患者女，47岁，因"发现肝硬化，脾切除术后12年，间断呕血、黑便3 d，加重18 h"入院。既往史：4个月前于当地医院诊断乳腺癌，行左乳乳腺癌根治术，术后病理乳腺浸润性导管癌伴黏液腺癌，术后口服来曲唑2个月后因肝功能异常停药。入院查体：贫血貌，蛙状腹，移动性浊音阳性。入院后辅助检查：①肝功能：天冬氨酸转氨酶59.8 U/L，γ-谷氨酰转移酶92.2 U/L，总胆红素141.1 μmol/L，直接胆红素77.4 μmol/L，总胆汁酸254.9 μmol/L；凝血常规：凝血酶原时间16.7 s，凝血酶原活动度49%，国际标准化比值1.53；肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段6.33 μg/L，CA125 79.89 μg/L，鳞状细胞癌抗原1.72；血红蛋白68 g/L；超敏C反应蛋白15.43 mg/L；IgA 8.60 g/L；余肝炎病原学、IgM、IgG、IgG4、补体C3、补体C4及自身免疫性肝病9项等均阴性。②肝脏血管超声检查：非典型肝炎后肝硬化背景，肝体积增大，右肝斜径160 mm，各叶比例尚协调，肝实质回声不均，沿肝内网络分隔呈片状，未见占位(图1，2)；肝内网络系统回声增强增宽，沿网格系统观察未见扩张胆管，伴行之细小门静脉分支未显示，肝动脉系统显著弥漫增宽(图3~5)；门静脉系统仅见门静脉主干及左右支，主干内径11.9 mm，左支矢状部内径8.4 mm，右支内径4.8 mm。彩色多普勒血流显像(color Doppler flow imaging，CDFI)：管腔内血流通畅，呈向肝血流(图4)，主干峰值流速为20 cm/s。频谱多普勒(pulsed wave Doppler，PW)：主干频谱呈动脉样波动；门静脉左支矢状部旁肝动脉内径增宽，宽约3.4 mm，峰值流速277 cm/s；脾脏切除病史；胃底食管静脉迂曲、扩张，血流通畅。三条肝静脉走行规则，形态欠规整，CDFI显示肝静脉血流通畅。超声提示：①门静脉高压，建议除外门静脉系统发育不良可能；②门静脉-肝动脉瘘可能。下腔静脉超声检查：下腔静脉走行正常，肝后段管腔变细，前后径3.69 mm，流速229 cm/s，腹腔段未见增宽，前后径14.8 mm，流速25.9 cm/s，CDFI示全程血流通畅，PW示随呼吸静脉频谱期相性存在。提示：下腔静脉肝后段管径变细，考虑增大的肝脏压迫所致。全腹增强CT：①肝硬化、腹水、门静脉高压伴侧支循环开放；②肝组织密度及强化改变(图6)，请结合病史，建议进一步检查；③肝左叶钙化灶；④肝内动静脉瘘？⑤脾切除术后。增强CT三维重建：肝总动脉及其分支走行如常；门静脉主干及左右支可见，左右支远端呈残根状，未见远端门静脉分支；胃周见增多迂曲静脉汇集一支粗大血管(胃左静脉)汇入门静脉主干。数字减影血管造影(DSA)检查：门静脉主干及左右支显示良好，二级以上属支随着时间延迟逐渐迂曲紊乱(图7)；胃左静脉主干明显增粗，可见迂曲的血管影和曲张的食管静脉。经颈静脉肝组织穿刺活检，病理回报：考虑肝血管病变。标本切片送外院会诊，诊断肝脏上皮样血管内皮瘤：切片见肿瘤组织，其间散在残留的汇管区成分与肝细胞片团，瘤细胞大部分呈梭形、散在分布，部分形成不规则腔隙；另见肿瘤组织沿肝窦浸润并破坏邻近肝实质。免疫组化示CD31、CD34、Ki-67、ERG均阳性。为明确肝外有无转移，行PET-CT检查：肝脏弥漫高代谢灶，延迟显像代谢进一步增高，考虑恶性病变；余脏器未见明显高代谢灶。综上所述，临床诊断为肝脏上皮样血管内皮瘤。患者在等待肝移植治疗期间死于严重感染和多器官功能障碍。本研究经医院伦理委员会审批同意(批号：AF-IRB-032-06)。
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患者女，47岁，因"发现肝硬化，脾切除术后12年，间断呕血、黑便3 d，加重18 h"入院。既往史：4个月前于当地医院诊断乳腺癌，行左乳乳腺癌根治术，术后病理乳腺浸润性导管癌伴黏液腺癌，术后口服来曲唑2个月后因肝功能异常停药。入院查体：贫血貌，蛙状腹，移动性浊音阳性。入院后辅助检查：①肝功能：天冬氨酸转氨酶59.8 U/L，γ-谷氨酰转移酶92.2 U/L，总胆红素141.1 μmol/L，直接胆红素77.4 μmol/L，总胆汁酸254.9 μmol/L；凝血常规：凝血酶原时间16.7 s，凝血酶原活动度49%，国际标准化比值1.53；肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段6.33 μg/L，CA125 79.89 μg/L，鳞状细胞癌抗原1.72；血红蛋白68 g/L；超敏C反应蛋白15.43 mg/L；IgA 8.60 g/L；余肝炎病原学、IgM、IgG、IgG4、补体C3、补体C4及自身免疫性肝病9项等均阴性。②肝脏血管超声检查：非典型肝炎后肝硬化背景，肝体积增大，右肝斜径160 mm，各叶比例尚协调，肝实质回声不均，沿肝内网络分隔呈片状，未见占位(图1，图2)；肝内网络系统回声增强增宽，沿网格系统观察未见扩张胆管，伴行之细小门静脉分支未显示，肝动脉系统显著弥漫增宽(图3,图4,图5)；门静脉系统仅见门静脉主干及左右支，主干内径11.9 mm，左支矢状部内径8.4 mm，右支内径4.8 mm。彩色多普勒血流显像(color Doppler flow imaging，CDFI)：管腔内血流通畅，呈向肝血流(图4)，主干峰值流速为20 cm/s。频谱多普勒(pulsed wave Doppler，PW)：主干频谱呈动脉样波动；门静脉左支矢状部旁肝动脉内径增宽，宽约3.4 mm，峰值流速277 cm/s；脾脏切除病史；胃底食管静脉迂曲、扩张，血流通畅。三条肝静脉走行规则，形态欠规整，CDFI显示肝静脉血流通畅。超声提示：①门静脉高压，建议除外门静脉系统发育不良可能；②门静脉-肝动脉瘘可能。下腔静脉超声检查：下腔静脉走行正常，肝后段管腔变细，前后径3.69 mm，流速229 cm/s，腹腔段未见增宽，前后径14.8 mm，流速25.9 cm/s，CDFI示全程血流通畅，PW示随呼吸静脉频谱期相性存在。提示：下腔静脉肝后段管径变细，考虑增大的肝脏压迫所致。全腹增强CT：①肝硬化、腹水、门静脉高压伴侧支循环开放；②肝组织密度及强化改变(图6)，请结合病史，建议进一步检查；③肝左叶钙化灶；④肝内动静脉瘘？⑤脾切除术后。增强CT三维重建：肝总动脉及其分支走行如常；门静脉主干及左右支可见，左右支远端呈残根状，未见远端门静脉分支；胃周见增多迂曲静脉汇集一支粗大血管(胃左静脉)汇入门静脉主干。数字减影血管造影(DSA)检查：门静脉主干及左右支显示良好，二级以上属支随着时间延迟逐渐迂曲紊乱(图7)；胃左静脉主干明显增粗，可见迂曲的血管影和曲张的食管静脉。经颈静脉肝组织穿刺活检，病理回报：考虑肝血管病变。标本切片送外院会诊，诊断肝脏上皮样血管内皮瘤：切片见肿瘤组织，其间散在残留的汇管区成分与肝细胞片团，瘤细胞大部分呈梭形、散在分布，部分形成不规则腔隙；另见肿瘤组织沿肝窦浸润并破坏邻近肝实质。免疫组化示CD31、CD34、Ki-67、ERG均阳性。为明确肝外有无转移，行PET-CT检查：肝脏弥漫高代谢灶，延迟显像代谢进一步增高，考虑恶性病变；余脏器未见明显高代谢灶。综上所述，临床诊断为肝脏上皮样血管内皮瘤。患者在等待肝移植治疗期间死于严重感染和多器官功能障碍。本研究经医院伦理委员会审批同意(批号：AF-IRB-032-06)。
肝脏上皮样血管内皮瘤(hepatic epithelioid hemangioendothelioma，HEHE)于1984年由Ishak等[1]首次报道，是一种少见的、起源于血管内皮细胞和梭形细胞，恶性程度介于血管瘤和血管肉瘤之间的血管源性肿瘤，可转移至肺、骨、腹膜等部位[2,3] 。HEHE发病率约1/100万，多见于成年女性，病因不明，可能与酒精、孕激素、口服避孕药、二氧化硅、乙肝病毒感染等相关，目前认为与WWTR1(TAZ)-CAMTA1和YAP1-TFE3两个融合基因突变相关[4,5]。临床表现不典型，可表现右上腹疼痛、黄疸、门静脉高压等。实验室检查结果不特异，亦缺乏特异性肿瘤标志物予以提示和鉴别。病理检查为该病诊断的金标准，免疫组化证明其为血管源性且由内皮细胞分化亦必不可少。治疗上尚无相关指南指导，预后差别较大[6]。
回顾既往研究，有关HEHE的报道均是以影像学检查中观察到明确的肝占位性病变为前提，超声检查下可表现为沿肝被膜分布，肝内多发的、形态规则或不规则实质占位性病变，病变以低回声多见，内部回声多不均匀，可发生钙化等，边界随时间进展可由清晰逐渐演变为不清晰，并于疾病晚期融合成片；彩色及频谱多普勒检查无特征性改变；超声造影检查下病变增强方式差别较大，可表现同进快出和低或等增强，也可表现为快进快出和高增强，且增强方式可表现为整体均匀、枯枝状或环状增强[6,7,8,9,10,11]。总结本病例，其特殊之处在于常规影像学检查中未观察到HEHE占位性病变，超声观察到了显著的肝脏血管结构异常及血流动力学改变，后经病理、免疫组化以及PET-CT检查多重结合才得以诊断。总结本病例超声特点：①肝实质回声不均，未见明确占位性病变；②肝内显著纤维化声像，且沿网格系统分割肝实质呈片状；③肝内门静脉二级以上细小分支未显示；④门静脉高压伴侧枝循环开放，肝动脉增宽、流速增快；⑤伴发肝动脉-门静脉瘘。需注意的是，此病例超声特点是否具有普遍规律，尚有待大样本证实。
病理检查作为HEHE诊断的金标准，低倍镜下可观察到肿瘤细胞呈"外周多中央少"的分布特征，病变中央伴发纤维硬化区，易发生出血坏死、玻璃样变、黏液样变、囊性变以及钙化等。高倍镜下可观察到肿瘤细胞形态及排列方式多样，且分布不均，其中密集区可排列为条索状、簇状、腺管样等。肿瘤细胞胞质嗜酸性，当表现为类印戒样细胞时，可观察到胞质内空泡形成，核偏位，其内可含原始血管腔及少量红细胞，此乃HEHE特征性改变[6,12,13]。病理学上HEHE分为单发和多发结节，疾病晚期多发结节可相互融合并呈弥漫性病变[10]，本病例占位效应不明确考虑与该因素相关。由于HEHE富含纤维基质，且具有沿着肝窦生长的习性[12,13]，故肝内纤维化可呈现沿网格系统分布的规律，声像图呈现分割肝实质呈片状的特征，其特点既不同于先天性肝纤维化中沿门静脉周围分布的纤维化[14]，亦不同于肝炎后肝硬化呈结节状分布的纤维化。而且，瘤体内富含的纤维基质成分在病灶周围肝实质中产生的纤维收缩性反应可使肝被膜回缩呈塌陷状[10]，该特征也不同于肝炎后肝硬化被膜呈现"锯齿状"或"波浪状"的声像图表现。HEHE作为一种血管源性肿瘤，自汇管区开始以乳头状、簇状及花朵样的方式侵蚀周围正常肝组织小血管壁，并沿着血管腔蔓延[12]，即沿肝窦生长的同时可侵及门静脉及肝静脉细小属支，且以门静脉受累更为常见[10]。当静脉受累发生狭窄或闭塞时，入肝血流循环障碍，可继发门静脉高压[2]。入肝血流减少，肝动脉则代偿增宽、流速增加[15]。Makhlouf等[16]研究表明HEHE在不治疗的前提下，其病史可长达二十余年，本病例不除外12年前肝脏已经发生HEHE病变。肝动脉-门静脉瘘的形成则可能与瘤体长期侵犯并损坏肝内血管形成器质性动静脉分流相关[11]，这亦是肝动脉增宽、流速增加的另一原因。此外，通常门静脉-肝动脉瘘的发生可引起门静脉内血流量增加，细小分支应更易显示，而本病例却观察不到，进一步说明本病例门静脉系统血管床已广泛受累。
有关上皮样血管内皮瘤合并乳腺癌极为罕见[17,18,19]。本病例在诊断HEHE的4个月前诊断并行乳腺癌相关治疗，追溯病史，难以明确乳腺癌与HEHE发生的先后顺序，二者之间是否相关，乳腺癌术后口服药物是否会加剧HEHE的快速进展，具体发生机制又如何，仍有待进一步证实和探究。
综上所述，提示：①临床工作中坚持循证医学，多模态检查综合分析在疾病诊断中的作用不可忽视；②行血管超声检查时，需注意灰阶超声、彩色及频谱多普勒超声相结合的规范化检查，以减少漏诊、误诊，并为临床诊断提供有利的线索及佐证；③疑似肝硬化而肝体积增大者，当存在巨块型[20]或弥漫型肿瘤时，往往占位效应不明确，不可忽视排除肿瘤的相关检查。
所有作者均声明不存在利益冲突
