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• 医学循证 •
雷芬那辛治疗慢性阻塞性肺疾病的有效性及安全性Meta分析
中国全科医学, 2021,24(11) : 1400-1405. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.414
摘要
背景

雷芬那辛是第一个仅需一天给药一次的用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者维持治疗的抗毒蕈碱类药物，国内尚未见其治疗COPD的系统评价。

目的

系统评价雷芬那辛治疗COPD的疗效与安全性，为COPD的药物治疗提供选择依据。

方法

计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献数据库、PubMed、EMBase、The Cochrane Library和ClinicalTrials.gov等数据库，收集雷芬那辛相关临床研究，检索时限从建库至2019年5月。根据制定的纳入标准、排除标准对收集的文献进行严格筛选，记录第一作者、发表时间、NCT编号、国家地区、干预措施、样本例数、性别、年龄、种族、疗程、疗效指标〔第1秒用力呼气量谷值（trough FEV1）、第1秒用力呼气量峰值（peak FEV1）、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）应答率〕及安全性指标（严重不良反应、常见不良反应）。采用Cochrane协作网偏倚风险评估工具对纳入的研究进行质量评价，使用RevMan 5.3软件对疗效和安全性指标进行Meta分析。

结果

本研究共纳入6项符合纳入标准的随机对照研究，合计样本量2 175例，文献质量总体较高。Meta分析结果显示：雷芬那辛组改善trough FEV1效果优于安慰剂组〔MD=146.78，95%CI（133.52，160.05），P<0.000 01〕，peak FEV1〔MD=129.50，95%CI（115.69，143.31），P<0.000 01〕、SGRQ应答率低于安慰剂组〔OR=1.60，95%CI（1.29，1.98），P<0.000 1〕。雷芬那辛组严重不良反应〔OR=0.93，95%CI（0.44，1.94），P=0.84〕、上呼吸道感染〔OR=1.42，95%CI（0.72，2.82），P=0.31〕、头痛〔OR=0.88，95%CI（0.49，1.58），P=0.66〕、咳嗽〔OR=1.06，95%CI（0.62，1.82），P=0.82〕发生率与安慰剂组比较，差异均无统计学意义。雷芬那辛组呼吸困难发生率高于安慰剂组〔OR=0.54，95%CI（0.33，0.87），P=0.01〕。

结论

雷芬那辛治疗COPD疗效确切，安全性较好。

引用本文: 李玲, 杨明, 李雪峰, 等.  雷芬那辛治疗慢性阻塞性肺疾病的有效性及安全性Meta分析 [J] . 中国全科医学, 2021, 24(11) : 1400-1405. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.414.
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慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的进展性慢性炎性肺疾病，其特点是进行性和持续性气流受限，表现为呼吸困难、慢性咳嗽和痰产生增多[1]。吸烟是COPD最常见的病因，其他因素如空气污染、儿童慢性咳嗽和父母有呼吸道疾病史，也可能加速COPD的进展[2]。COPD目前是世界范围内致残率和死亡率增加的主要原因之一，造成了严重的经济和社会负担。据保守估计，到2030年，COPD将成为全球第三大死亡原因，直接导致7.8%的死亡[3]。

COPD药物治疗的目的是缓解症状，降低恶化的频率和严重性，以及改善健康状况和运动耐力。吸入支气管扩张剂是治疗稳定期COPD的核心，目前由Global制定的慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）的建议是使用β2-受体激动剂和毒蕈碱类拮抗剂，而长效支气管扩张剂较短效支气管扩张剂能更方便有效地缓解症状[4,5]。支气管扩张剂一般使用干粉或加压计量吸入器，但这些装置可能不适用于所有患者[6]。由于认知功能或疾病严重程度的限制，一些患者难以使用手持设备，这可能导致剂量不准确、依从性差和存在潜在的不良临床结果，临床医生规定在急性发作和病情恶化时使用喷雾剂，因为雾化给药是一种实用的药物输送方法，因此一些患者需要或更喜欢使用雾化器[7,8,9]。雷芬那辛（Revefenacin）是第一个通过标准喷射式雾化器1次/d的抗毒蕈碱类药物，其作用机制是产生长效支气管扩张，并具有高度的肺选择性[10,11]。美国食品药品监督管理局于2018-11-09批准治疗先锋（Theravance）公司的Revefenacin（商品名：Yupelri）吸入溶液上市，用于COPD患者的维持治疗[12]。

目前，国内外尚未对雷芬那辛治疗COPD进行循证医学研究，且单个研究样本量较少，结论可靠性低，而利用Meta分析可以合并多个研究，扩大样本量，增加结果可靠度，故本研究收集雷芬那辛治疗COPD的相关随机对照试验（RCT）方面的文献，并通过对所纳入文献进行全面的系统评价，为临床合理用药提供循证参考。

1　资料与方法
1.1　纳入与排除标准
1.1.1　纳入标准

（1）研究类型：国内外雷芬那辛治疗COPD的RCT；（2）研究对象：①采用美国胸科协会/欧洲呼吸学会标准[13]确诊为COPD的患者；②吸入支气管扩张剂后第1秒用力呼气末容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%；③改良版英国医学研究委员会问卷量表（mMRC）≥2分或自我评估测试（CAT）≥10分；④年龄≥40岁，其种族、国籍和性别不限。（3）干预措施：雷芬那辛组采用雷芬那辛治疗，可划分不同剂量组；安慰剂组采用安慰剂或其他阳性药物治疗。（4）结局指标：主要疗效指标，第1秒用力呼气末容积谷值（trough FEV1）；次要疗效指标：第1秒用力呼气末容积峰值（peak FEV1）、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）应答率（SGRQ分值至少降低4分）；安全性指标：严重不良反应、常见不良反应。

1.1.2　排除标准

（1）试验研究设计不规范；（2）重复发表、数据相同的文献；（3）无法提取结局指标的文献；（4）研究对象患有支气管扩张、哮喘及其他相关的呼吸系统疾病，充血性心力衰竭、肺结核以及伴有严重并发症者。

1.2　检索策略

计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献数据库、PubMed、EMBase和The Cochrane Library数据库，同时手工检索临床试验注册网（ClinicalTrials.gov），收集关于雷芬那辛治疗COPD患者疗效及安全性的RCT，检索时限从建库至2019年5月。追溯纳入文献的参考文献，提高纳入文献的查全率。中文检索词包括"雷芬那辛""慢性阻塞性肺疾病""随机试验""对照试验"等；英文检索词包括"revefenacin""TD-4208""Yupelri""chronic obstructive pulmonary disease""COPD""obstructive lung diseases""randomized controlled trial""randomized""controlled""trial""groups""drug therapy"，采用主题词和自由词结合组成检索策略。以PubMed数据库为例，具体检索策略见图1。

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图1
检索策略图
Figure 1
Retrieval strategy diagram
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图1
检索策略图
Figure 1
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1.3　文献筛选及资料提取

数据由两位研究员独立完成，根据纳入与排除标准通过EndNote X7去重、阅读文章标题及摘要，纳入符合标准的RCT。收集的数据资料包括：第一作者、发表时间、NCT编号、国家地区、干预措施、样本例数、性别、年龄、种族、疗程和结局指标。原始文献无法提取数据，将联系作者以获取数据信息，仍无法获取将会排除。如遇分歧，交由第三名研究员协助判断。

1.4　纳入研究的偏倚风险评价

由两位研究员独立按照Cochrane协作网推荐的手册[14]，针对RCT偏倚风险评估工具的具体内容评价纳入研究的偏倚风险程度，并交叉核对结果。

1.5　统计学方法

采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用Q检验和I2检验进行异质性检验，连续性变量的效应值指标采用均数差（MD）和95%CI，二分类变量的效应值指标采用比值比（OR）及其95%CI计算。若研究结果P>0.10或I2≤50%，表示研究间异质性较小，选择固定效应模型分析；若P≤0.10或I2>50%，则需进一步探讨异质性的来源，在排除明显的临床异质性来源后，选择随机效应模型分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　文献检索结果

根据检索策略，初步检索共获得84篇相关文献，通过EndNote去重后共获得19篇。阅读标题及摘要后，排除动物试验、综述、会议报道、重复发表的文献等，对剩下的9篇文献进行全文阅读，排除3篇不符合纳入及排除标准的文献，最终纳入6篇RCT[15,16,17,18,19,20]。检索流程见图2。

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图2
文献检索流程图
Figure 2
Literature retrieval flow chart
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图2
文献检索流程图
Figure 2
Literature retrieval flow chart
2.2　文献基本特征

本研究共筛选出6篇文献[15,16,17,18,19,20]进行定量分析，包含2 175例患者。其中1篇文献[16]患者来自多个国家，其余均来自美国，干预措施雷芬那辛剂量包括44 μg、88 μg、175 μg、350 μg，疗程结局指标基本相同（见表1）。

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表1

文献基本特征

Table 1

Basic features of included studies

表1

文献基本特征

Table 1

Basic features of included studies

第一作者发表时间（年）NCT编号国家地区干预措施例数性别（女/男）年龄（岁）种族疗程（d）结局指标
PUDI[15]2017NCT02040792美国南卡罗莱纳州雷芬那辛44 μg6836/3260.9±8.9白人，黑人，其他28①④⑤
    雷芬那辛88 μg7139/3260.4±8.0   
    雷芬那辛175 μg7134/3764.5±7.7   
    雷芬那辛350 μg7434/4061.4±9.0   
    安慰剂6833/3562.2±9.2   
QUINN[16]2018NCT01704404英国，北爱尔兰，新西兰雷芬那辛44 μg3918/2162.9±8.7白人，其他7①④⑤
    雷芬那辛88 μg3919/2063.4±7.0   
    雷芬那辛175 μg3919/2064.2±7.6   
    雷芬那辛350 μg3918/2163.6±8.8   
    安慰剂4019/2164.2±6.8   
-[17]2018NCT02512510美国南卡罗莱纳州雷芬那辛88 μg205102/10363.1±8.8印第安人，亚洲人，白人，黑人，其他85①②③④⑤
    雷芬那辛175 μg19795/10263.6±9.2   
    安慰剂208111/9763.5±8.9   
-[18]2018NCT02109172美国北卡罗莱纳州雷芬那辛88 μg6427/3763.6±8.7白人，黑人，其他7①④⑤
    雷芬那辛175 μg6428/3663.7±8.8   
    安慰剂6427/3763.5±8.7   
-[19]2018NCT02459080美国俄勒冈州雷芬那辛88 μg21297/11563.7±8.9亚洲人，白人，黑人，其他7①②③④⑤
    雷芬那辛175 μg198105/9364.2±8.6   
    安慰剂209100/10964.3±9.1   
-[20]2018NCT03095456美国南卡罗莱纳州雷芬那辛175 μg10242/6065.1±7.9白人，黑人29①②④⑤
    噻托溴铵10 μg10440/6465.1±8.4   

注：①为trough FEV1，②为peak FEV1，③为SGRQ应答率，④为严重不良反应，⑤为常见不良反应；-表示无此项内容

2.3　纳入文献偏倚风险评价结果

对文献进行系统的质量评价，可见随机方法均由计算机生成[15,16,17,18,19,20]，然后通过中心分配进行分配隐藏，6篇文献[15,16,17,18,19,20]均对患者、试验人员、结局评估者施盲，均对意向性治疗人群进行意向性分析，数据完整性、选择性报告均为低风险，总体研究质量较高，可靠性强（见图3,图4）。本研究纳入的雷芬那辛与阳性药物（噻托溴铵）的文献仅有1篇，故未对其进行Meta分析，尚待更多高质量的雷芬那辛与噻托溴铵比较研究[20]。

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图3
风险偏倚条形图
Figure 3
Risk of bias graph
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图3
风险偏倚条形图
Figure 3
Risk of bias graph
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图4
风险偏倚总图
Figure 4
Risk of bias summary
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图4
风险偏倚总图
Figure 4
Risk of bias summary
2.4　Meta分析结果
2.4.1　trough FEV1

5篇文献[15,16,17,18,19]报道了trough FEV1情况。经异质性检验，P=0.71，I2=0，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，雷芬那辛组改善trough FEV1效果优于安慰剂组，差异有统计学意义〔MD=146.78，95%CI（133.52，160.05），P<0.000 01，见图5〕。

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图5
trough FEV1的Meta分析的森林图
Figure 5
Forest plot based on meta-analysis of trough FEV1 in revefenacin group compared with placebo group
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图5
trough FEV1的Meta分析的森林图
Figure 5
Forest plot based on meta-analysis of trough FEV1 in revefenacin group compared with placebo group
2.4.2　peak FEV1

2篇文献[17,19]报道了peak FEV1情况。对雷芬那辛不同剂量（88 μg、175 μg）进行亚组分析，经异质性检验，I2=0，P=0.99，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，雷芬那辛组peak FEV1低于安慰剂组，差异有统计学意义〔MD=129.50，95%CI（115.69，143.31），P<0.000 01，见图6〕。

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图6
peak FEV1的Meta分析的森林图
Figure 6
Forest plot based on meta-analysis of peak FEV1 in revefenacin group compared with placebo group
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图6
peak FEV1的Meta分析的森林图
Figure 6
Forest plot based on meta-analysis of peak FEV1 in revefenacin group compared with placebo group
2.4.3　SGRQ应答率

2篇文献[17,19]报道了SGRQ应答率情况。对雷芬那辛不同剂量（88 μg、175 μg）进行亚组分析，经异质性检验，I2=0，P=0.76，采用固定效应模型进行Meta分析，雷芬那辛组SGRQ应答率低于安慰剂组，差异有统计学意义〔OR=1.60，95%CI（1.29，1.98），P<0.000 1，见图7〕。

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图7
SGRQ应答率Meta分析的森林图
Figure 7
Forest plot based on meta-analysis of SGRQ response rate in revefenacin group compared with placebo group
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图7
SGRQ应答率Meta分析的森林图
Figure 7
Forest plot based on meta-analysis of SGRQ response rate in revefenacin group compared with placebo group
2.4.4　安全性
2.4.4.1　严重不良反应

5篇文献[15,16,17,18,19]均报道了严重不良反应情况，包括冠状动脉供血不足、心绞痛、高血压、支气管炎、胸痛、急性呼吸衰竭、急性心肌梗死等。经异质性检验，I2=0，P=0.68，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：雷芬那辛组严重不良反应发生率与安慰剂组比较，差异无统计学意义〔OR=0.93，95%CI（0.44，1.94），P=0.84，见图8〕。

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图8
严重不良反应Meta分析的森林图
Figure 8
Forest plot based on meta-analysis of severe adverse reactions in revefenacin group compared with placebo group
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图8
严重不良反应Meta分析的森林图
Figure 8
Forest plot based on meta-analysis of severe adverse reactions in revefenacin group compared with placebo group
2.4.4.2　常见不良反应

5篇文献[15,16,17,18,19]均报道了常见不良反应，雷芬纳辛组上呼吸道感染、头痛、咳嗽发生率与安慰剂组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。雷芬那辛组呼吸困难发生率高于安慰剂组，差异有统计学意义（P<0.05，见表2）。

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表2

安全性指标的Meta分析

Table 2

Meta-analysis of safety indices

表2

安全性指标的Meta分析

Table 2

Meta-analysis of safety indices

结局指标篇数例数模型效应估计值
OR95%CIP值
上呼吸道感染发生率[17,18,19]3940固定1.42（0.72，2.82）0.31
头痛发生率[15,16,18,19]4753固定0.88（0.49，1.58）0.66
咳嗽发生率[15,16,17,18,19]51 019固定1.06（0.62，1.82）0.82
呼吸困难发生率[15,16,17,18,19]51 019固定0.54（0.33，0.87）0.01
2.4.5　异质性和敏感性分析

对各项疗效指标进行异质性分析，结果发现雷芬那辛不同剂量组与安慰剂组异质性均较小，提示Meta分析结果稳健可靠。通过切换固定效应模型变为随机效应模型和去除权重比例较大或较小的研究，以评估数据和使用方法的不确定性，对于合并结果稳健的影响进行敏感性分析，结果显示处理前后的结果未发生较大的变化，提示敏感性低，结果的稳定性高（见表3）。

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表3

各项疗效指标的敏感性分析

Table 3

Sensitivity analysis of various efficacy indices

表3

各项疗效指标的敏感性分析

Table 3

Sensitivity analysis of various efficacy indices

指标随机效应模型剔除权重较大研究剔除权重较小研究
MD（OR）95%CIP值MD（OR）95%CIP值MD（OR）95%CIP值
trough FEV1146.78（133.52，161.05）<0.000 01146.86（132.68，161.04）<0.000 01146.06（132.55，159.56）<0.000 01
peak FEV1129.50（115.69，143.31）<0.000 01130.62（114.55，146.68）<0.000 01129.78（113.94，145.63）<0.000 01
SGRQ应答率1.60a（1.29，1.98）<0.000 11.68a（1.31，2.16）<0.000 11.55a（1.15，2.10）0.005

注：a为OR值

2.4.6　发表偏倚分析结果

以结局指标trough FEV1为例，效应量估计值的精度随着样本量的增加而增加，宽度随精度的增加而逐渐变窄。可见研究散点呈倒漏斗分布，在中心线两侧基本对称，提示纳入的研究没有发表偏倚或者发表偏倚较小（见图9）。

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图9
雷芬那辛对照安慰剂trough FEV1变化情况漏斗图
Figure 9
Funnel chart of trough FEV1 changes in revefenacin group compared with placebo group
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图9
雷芬那辛对照安慰剂trough FEV1变化情况漏斗图
Figure 9
Funnel chart of trough FEV1 changes in revefenacin group compared with placebo group
3　讨论

COPD是一种非单一病因、不可逆转的持续性气道阻塞性肺部疾病，也是慢性支气管炎和肺气肿的总称[1]。乙酰胆碱是气道中主要的副交感神经递质，在COPD的病理生理过程中起着关键作用。M受体存在于平滑肌细胞和黏膜下腺，与M受体的结合可引起支气管收缩。M受体拮抗剂阻止乙酰胆碱与其受体结合并产生支气管扩张。目前，COPD患者每天雾化两次长效β2-受体激动剂（酒石酸阿莫特罗和富马酸福莫特罗）或短效雾化制剂，每天需要4次。而雷芬那辛是第一个被批准的1次/d雾化治疗的长效抗胆奄奄一息能挂号抗剂（LAMA），通过吸入溶液喷雾给药，改善肺功能，减少COPD的临床症状，并预防疾病的进一步恶化，用于COPD患者的维持治疗[10]。已有研究表明，雷芬那辛是一种对人重组mAChR具有高亲和力的竞争性拮抗剂，在大鼠、豚鼠和人气道组织中表达天然mAChR，对M3具有动力学功能选择性，对M2 mAChR具有明显的选择性，是一种强效的、缓慢可逆的拮抗剂[21]。

本研究对雷芬那辛治疗COPD进行系统评价，探讨其改善病情的疗效和安全性。在系统全面的检索后共纳入6篇文献进行定量Meta分析，质量评价较高，国家地区涉及较少，种族较全，有2篇文献[17,19]包含了亚洲人群。6篇文献均记录了详细的随机方法，通过中心分配进行分配隐藏，均对患者、试验人员、结局评估者施盲，数据完整性、选择性报告均为低风险。敏感性分析表明研究结果稳定，漏斗图并未发现明显的发表偏倚。Meta分析结果显示：雷芬那辛对COPD患者治疗后trough FEV1、peak FEV1和SGRQ应答率均优于安慰剂组，表明雷芬那辛可以更好地改善肺功能、缓解症状和减少COPD的急性加重。安全性方面，雷芬那辛治疗时严重不良反应发生率与安慰剂相当，包括冠状动脉供血不足、心绞痛、高血压、支气管炎、胸痛、急性呼吸衰竭、急性心肌梗死等，虽差异无统计学意义，但在治疗时应密切注意这些情况。常见不良反应包括呼吸道感染、头痛、咳嗽和呼吸困难等，仅呼吸困难的发生率雷芬那辛组高于安慰剂组，表明雷芬那辛治疗COPD安全性良好。

本系统评价存在一定的局限性：（1）本次研究一共纳入6篇英文文献，文献质量较好，但数量较少；（2）纳入研究仅2篇种族包含亚洲人，可能存在一定的发表偏倚；（3）COPD发病急，反复发作，纳入的研究疗程不一，最短的为1周，最长的为12周，可能存在偏倚；（4）疗效评估方面，本次研究仅使用trough FEV1、peak FEV1和SGRQ应答率来评估总体疗效，在改善COPD病情其他方面无法判断。

综上所述，雷芬那辛作为世界上第一个1次/d的吸入性肺选择性LAMA，能明显提高FEV1，改善COPD症状，疗效较好。且雷芬那辛的不良反应一般轻微，总体耐受性良好。受纳入研究数量和质量限制，上述结论有待更多高质量的研究加以证实。

利益冲突
利益冲突

本文无利益冲突。

参考文献
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