目前，关于青年甲状腺功能亢进症患者并发脑梗死的研究报道较少见，相关发病机制亦未明确。本文报道了1例4年内3次出现脑梗死及进行性颅内动脉狭窄、闭塞的青年女性甲状腺功能亢进症患者的诊疗经过，并复习了相关文献，以总结其临床特征及发病机制等。鉴于积极控制甲状腺功能亢进症可有效改善脑梗死患者神经功能缺损症状并预防脑梗死复发，因此建议青年脑梗死患者积极筛查甲状腺功能亢进症，并在发现甲状腺功能亢进症时进一步行颅脑磁共振成像或脑血管影像学检查，尽量做到早发现、早治疗。
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脑梗死又称缺血性脑卒中，是指多种原因导致脑部供血不足、局部脑组织缺氧/缺血性坏死而引起的以神经功能缺损症状为主的临床综合征。青年脑梗死通常指18~45岁患者出现的脑梗死，有调查发现，45岁以下青年脑梗死占全部脑卒中的10%~20%[1,2]，因此青年脑梗死已引起越来越多学者关注。青年脑梗死的发生涉及多种病理生理机制，而查找危险因素、明确病因对其预防及治疗具有非常重要的意义。
甲状腺功能亢进症是一种甲状腺毒症，指甲状腺分泌过多甲状腺激素或其他原因导致游离甲状腺素增多而造成的神经、消化、循环等系统兴奋性增强和代谢率增高。目前，关于青年甲状腺功能亢进症患者并发脑梗死的研究报道较少见，相关发病机制亦未明确。本文报道了1例青年甲状腺功能亢进症并发反复脑梗死患者，并进行了文献复习，以总结其临床特征及发病机制等，现报道如下。
甲状腺功能亢进症是甲状腺合成或分泌过多甲状腺激素而引起的以神经、消化、循环等系统兴奋性增强和代谢率增高为主要表现的一组疾病的总称。临床上甲状腺功能亢进症以甲状腺肿大、高代谢症候群、突眼症、神经系统功能紊乱为主要特征，但其引起的脑梗死特别是反复青年脑梗死较为罕见。了解甲状腺功能亢进症并发脑梗死的机制及危险因素对指导临床治疗和预防具有重要意义。
患者，女，29岁，因"左上肢麻木无力4 d，加重1 d"于2015-02-09首次入住滨州医学院附属医院。患者入院前4 d无明显诱因出现左上肢麻木无力，尚能持物，1 d前左上肢麻木较前加重，为求系统诊疗而就诊于滨州医学院附属医院，门诊以"肢体麻木无力、原因待查"收入院。查体：血压为165/84 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率为116次/min，意识清，言语流利，左侧鼻唇沟浅，左侧口角略低，伸舌左偏，左侧肢体肌力为4级，左上肢针刺痛觉减退，左侧共济运动欠稳准，左侧Babinski征（+），左侧Pessep征（+），美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为3分。颅脑磁共振成像（MRI）检查结果：右侧基底核、右侧放射冠、右侧半卵圆中心及右额叶区急性脑梗死灶。头颈部磁共振血管成像（MRA）检查结果：右侧颈内动脉颅内段、右侧大脑前动脉A1段、右侧大脑中动脉异常，考虑狭窄、闭塞；左侧颈内动脉终段管腔局限性明显狭窄（见图1）。经颅多普勒超声（TCD）检查结果：右侧大脑中动脉、大脑前动脉及颈内动脉严重狭窄或闭塞，左侧大脑中动脉近端、大脑前动脉或颈内动脉末端狭窄。甲状腺超声检查结果：甲状腺弥漫性增大，实质回声不均，血流丰富，流速增高，符合甲状腺功能亢进症表现。甲状腺功能指标：游离三碘甲状腺原氨酸为46.16 pmol/L（参考范围：2.80~7.10 pmol/L），游离甲状腺素>100 pmol/L（参考范围：12~22 pmol/L），促甲状腺激素为0.006 mU/L（参考范围：0.270~4.200 mU/L），抗甲状腺球蛋白抗体为1 651.0 U/ml（参考范围：0~1.5 U/ml），甲状腺过氧化物酶抗体为170.0 U/ml（参考范围0~34.0 U/ml）。心电图检查结果：窦性心动过速；中度ST段压低。
注：A~D为颅脑磁共振平扫+弥散加权成像（DWI），依次示右侧基底核、右侧放射冠、右侧半卵圆中心及右额叶区急性脑梗死灶；E为头颈部磁共振血管成像（MRA），示右侧颈内动脉颅内段、右侧大脑前动脉、右侧大脑中动脉异常（考虑狭窄、闭塞），左侧颈内动脉终段管腔局限性狭窄
诊断：（1）脑梗死；（2）甲状腺功能亢进症；（3）颅内动脉狭窄。明确诊断后给予患者抗血小板聚集、改善循环治疗，同时使用甲巯咪唑10 mg/次、3次/d控制甲状腺功能亢进症，10 d后患者NIHSS评分为3分、症状好转出院，继续采用抗甲状腺药物治疗；3个月后随访患者症状完全消失，NIHSS评分为0分；1年后患者自行停用抗甲状腺药物。
2017-11-16，患者因"大小便失禁1 d"而再次入住滨州医学院附属医院（距离上次住院时间为2年9个月）。患者入院前1 d无明显诱因出现大小便失禁，无肢体活动障碍及言语不清，为求系统诊疗而就诊于滨州医学院附属医院，门诊以"大小便失禁"收入院。查体：血压为129/63 mm Hg，心率为83次/min，意识清，言语流利，甲状腺Ⅱ度肿大、质软、无结节感、无压痛，NIHSS评分为0分。颅脑MRI检查结果：右侧大脑半球软化灶形成，左侧额叶急性脑梗死灶。头颈部MRA检查结果：右侧颈内动脉、右侧大脑前动脉、右侧大脑中动脉未见明显显影，考虑狭窄、闭塞；左侧颈内动脉起始段粥样硬化斑块形成，远端管腔狭窄（见图2），建议行头颈部CT血管造影（CTA）或数字减影血管造影（DSA）。甲状腺超声检查结果：甲状腺弥漫性增大，血流较丰富，流速增高，符合甲状腺功能亢进症表现；甲状腺双叶低回声结节。甲状腺功能指标：游离三碘甲状腺原氨酸为46.43 pmol/L，游离甲状腺素>100 pmol/L，促甲状腺激素<0.005 mU/L，抗甲状腺球蛋白抗体为1 051.0 U/ml，甲状腺过氧化物酶抗体为180.7 U/ml。既往史：脑梗死、高血压病史2年，否认糖尿病病史。
注：A~D为颅脑DWI，示左侧额叶团片状高信号影（考虑为脑梗死）；E~F为颅脑磁共振成像（MRI），示右侧大脑半球软化灶形成；G~H为头颈部MRA，示右侧颈内动脉、右侧大脑前动脉、右侧大脑中动脉未见明显显影（考虑狭窄、闭塞），左侧颈内动脉远端管腔狭窄
诊断：（1）脑梗死；（2）甲状腺功能亢进症；（3）脑动脉狭窄；（4）高血压（2级，很高危）。明确诊断后给予患者抗血小板聚集、改善循环治疗，同时使用甲巯咪唑10 mg/次、3次/d控制甲状腺功能亢进症，6 d后患者大小便恢复正常，病情较稳定；为进一步控制甲状腺功能亢进症，请内分泌科医师会诊并转入内分泌科进行系统诊疗，排除服碘禁忌证后给予服碘治疗及甲巯咪唑等药物治疗；26 d后患者症状好转出院并继续采用抗甲状腺药物治疗；1个月后随访患者症状完全消失；3个月后患者自行停用抗甲状腺药物。
2019-01-02，患者因"右侧肢体无力2 d"而又一次入住滨州医学院附属医院（距离上次住院时间为1年2个月）。患者入院前2 d无明显诱因出现右侧肢体无力，上肢不能抬起及持物，下肢行走拖曳，为求系统诊疗而就诊于滨州医学院附属医院，门诊以"脑梗死"收入院。查体：血压为133/74 mm Hg，心率为127次/min，意识清，言语流利，伸舌偏右，右侧上肢肌力为0级、肌张力减低，右侧下肢肌力为3级、肌张力正常，双侧腱反射（+++），右侧指鼻试验及跟膝胫试验不合作，双侧Babinski征（+），双侧Chaddock征（+），下腹部可见一长约12 cm的剖宫产手术瘢痕、无渗血、渗液、切口愈合可，NIHSS评分为7分。颅脑MRI检查结果：左侧额叶、左侧顶叶急性脑梗死灶；双侧额叶、右侧放射冠软化灶；头颈部MRA检查结果：双侧颈内动脉及右侧大脑前动脉、右侧大脑中动脉未见显影（见图3），考虑闭塞、烟雾病？建议行头颈部CTA或DSA。颈动脉、椎动脉及双侧锁骨下动脉超声检查结果：右侧颈动脉内中膜不均匀增厚；左侧颈内动脉中远端闭塞或极重度狭窄；右侧颈内动脉起始段以远闭塞或极重度狭窄；双侧颈外动脉、双侧椎动脉、双侧锁骨下动脉均呈明显低阻力频谱。TCD检查结果：双侧颈内动脉严重狭窄或闭塞不除外（右侧为著，右侧眼动脉侧支循环开放）；左侧大脑中动脉近端或颈内动脉末端及大脑前动脉狭窄；左侧大脑后动脉狭窄或代偿性改变；右侧椎动脉狭窄不除外；可能符合烟雾病TCD改变。甲状腺彩超检查结果：甲状腺弥漫性病变，血流丰富，流速增高。脑DSA检查结果：左侧颈内动脉近端萎缩变细，远端止于眼动脉，显影延迟；右侧颈内动脉发出1 cm后闭塞；左侧后交通动脉开放，供血左侧颈内动脉末端及左侧大脑中动脉、大脑前动脉，显影略延迟；右侧大脑后动脉发出分支，供血右侧大脑中动脉区（见图4）。心电图检查结果：窦性心动过速。甲状腺功能指标：游离三碘甲状腺原氨酸为10.28 pmol/L，游离甲状腺素为28 pmol/L，促甲状腺激素<0.005 mU/L，抗甲状腺球蛋白抗体为146.4 U/ml，甲状腺过氧化物酶抗体为56.7 U/ml。
注：A~D为颅脑DWI，示左侧额叶、顶叶片状高信号影（考虑为脑梗死）；E~G为颅脑MRI，示双侧额叶、右侧放射冠软化灶；H~I为头颈部MRA，示双侧颈内动脉及右侧大脑前动脉、右侧大脑中动脉未见显影，左侧后交通动脉开放
注：A示右侧颈内动脉闭塞，B~C示左侧颈内动脉近端萎缩变细、远端止于眼动脉，D~E示右侧大脑后动脉发出分支并供血右侧大脑中动脉区
诊断：（1）脑梗死；（2）颅内动脉狭窄；（3）甲状腺功能亢进症；（4）高血压（3级，很高危）；（5）剖宫产术后。明确诊断后给予患者抗血小板聚集、改善循环治疗，同时使用甲巯咪唑10 mg/次、3次/d控制甲状腺功能亢进症，14 d后患者病情稳定、NIHSS评分为4分、症状好转出院并继续采用甲状腺药物治疗；20 d后患者因"一过性意识丧失"而入住滨州医学院附属医院，主要表现为突发意识丧失、口吐白沫、四肢抽搐，持续约10 min症状缓解，急诊以"癫痫"收入院。既往史：脑梗死、高血压病史4年，否认糖尿病病史。诊断：（1）癫痫；（2）脑梗死；（3）甲状腺功能亢进症；（4）颅内动脉狭窄；（5）高血压。明确诊断后给予患者抗血小板聚集、改善循环治疗，同时使用甲巯咪唑10 mg/次、3次/d控制甲状腺功能亢进症，使用丙戊酸钠片0.2 g/次、3次/d进行抗癫痫治疗，7 d后患者症状好转出院；6个月后复查甲状腺功能指标，结果示游离三碘甲状腺原氨酸为5.24 pmol/L，游离甲状腺素为17 pmol/L，促甲状腺激素为0.548 mU/L，甲状腺过氧化物酶抗体为54.8 U/ml，遂停用抗甲状腺药物；8个月后随访患者遗留右侧上肢无力，近端肌力为4级，远端肌力为3级，NIHSS评分为2分。
脑卒中是一种异质性疾病，涉及多种病理生理机制，据不完全统计，我国每年新发脑卒中患者数量为150万~200万，其中将近70%为缺血性脑卒中[3]，而在全球范围内，缺血性脑卒中患病率为299/10万[4]。甲状腺激素是由甲状腺分泌的，可从多方面调节人体新陈代谢和生长发育，而甲状腺功能亢进症主要由甲状腺分泌过多的甲状腺激素导致。近年大量研究表明，甲状腺功能亢进症可导致脑卒中发病率升高[5]。李灿锥等[6]进行的一项关于脑卒中与甲状腺功能亢进症关系的Meta分析结果显示，甲状腺功能亢进症患者缺血性脑卒中发生风险是甲状腺功能正常者的1.35倍。DEKKERS等[7]研究发现，缺血性脑卒中发生风险及患者病死率在确诊甲状腺功能亢进症后3个月内最高。甲状腺功能亢进症并发缺血性脑卒中的机制较复杂，笔者通过复习文献认为其主要与自身免疫性因素和代谢性因素有关。
免疫功能紊乱可导致自身抗体的产生及与甲状腺免疫刺激相关的T细胞功能障碍，进而引起细胞增殖、血管调节异常及血管壁炎性反应。有研究表明，T细胞介导的免疫炎性反应在Takayasu动脉炎的发生发展过程中具有重要作用，而由血管炎引起的血栓形成会导致Takayasu动脉炎并引发缺血性脑卒中[8]；甲状腺功能亢进症患者血浆血管性血友病因子水平升高提示其内皮细胞功能障碍与血小板聚集性增强、血栓栓塞风险升高有关[9,10]；甲状腺功能亢进症患者存在血液高凝性，而纤溶不足、内皮细胞功能障碍均可能导致血栓栓塞风险升高[11]；在缺血性脑卒中动物模型中，总三碘甲状腺原氨酸（T3）和总甲状腺激素（T4）可通过刺激星形胶质细胞脂肪酸氧化而抑制细胞凋亡，减轻与兴奋性相关的氨基酸毒性、炎性反应并增加ATP的产生[12,13]。此外，还有研究表明甲状腺抗体升高与颅内动脉狭窄相关[14]。MOODLEY等[15]研究证实大脑血管内存在甲状腺自身抗体的抗原靶点，提示甲状腺自身免疫可能会引发颅内血管炎症。本例患者3次入院行甲状腺功能指标检测均显示甲状腺过氧化物酶抗体超出参考范围，具有临床意义。鉴于已有研究表明升高的甲状腺自身抗体尤其是甲状腺过氧化物酶抗体除与甲状腺功能亢进症患者颅内狭窄的发生和发展有关外，还与急性缺血性脑卒中患者颈动脉粥样硬化斑块的发生和发展有关[16,17]，因此可以认为自身免疫性因素在青年甲状腺功能亢进症患者脑梗死的发生和发展过程中发挥着重要作用。
一方面，过多的甲状腺激素不仅会过度刺激新陈代谢、增加组织能量消耗及对氧气的需求量，还会增强交感神经活动并使儿茶酚胺反应性增强，进而引起脑血管痉挛或收缩[18]、脑供血不足、脑组织损伤等；另一方面，甲状腺激素可通过调节血脂代谢而促进动脉粥样硬化的发生和发展。已有研究表明，低密度脂蛋白（LDL）受体基因的启动子包含甲状腺激素反应元件，可促进游离三碘甲状腺原氨酸增加LDL受体的表达及LDL的清除率[19]；此外，血清游离三碘甲状腺原氨酸水平还与动脉粥样硬化呈负相关，易引起颈动脉及其他动脉狭窄或闭塞，进而加剧脑组织缺血、梗死[20]。RASTOGI等[21]通过甲状腺功能亢进症大鼠局灶性缺血模型发现，大鼠脑缺血再灌注后神经功能缺损程度增加，且脑梗死灶体积随甲状腺激素水平升高而逐渐增大。本例患者3次入院行甲状腺功能指标检测均显示游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素超出参考范围，具有临床意义，3次入院行颅脑MRI检查结果均显示大面积脑梗死，而颅脑及颈部MRA检查结果均提示脑动脉狭窄或闭塞。因此，青年甲状腺功能亢进症患者脑梗死的发生和发展可能也有代谢性因素的参与。
需要指出的是，TSAI等[22]研究证实甲状腺功能亢进症患者坚持服用抗甲状腺功能亢进症药物可降低脑卒中发生风险；SHAH等[23]研究表明，甲状腺功能亢进症可促进脑梗死进展，而积极治疗甲状腺功能亢进症可有效缓解脑梗死患者神经功能缺损症状并预防脑梗死复发。本例患者反复发生了3次脑梗死，其原因可能与自行停用抗甲状腺药物、甲状腺功能亢进症控制不良有关，而积极有效地控制甲状腺功能亢进症可能是此类患者防治脑梗死及改善预后的关键。
总之，甲状腺功能亢进症与脑梗死的发生、发展存在一定相关性，但目前关于甲状腺功能亢进症并发脑梗死的病例较少见、临床经验有限，相关发病机制尚未明确，而对于甲状腺功能亢进症并发脑梗死患者，进行长期随访以了解其自然病史非常必要，同时积极查找病因、明确发病机制并及早进行医学干预等问题亟待解决，需加以重视。
本文无利益冲突。
