随着我国进入老龄化社会，老年轻度认知障碍（MCI）越来越常见，β2微球蛋白（β2M）作为一种新的生物标志物逐渐进入大众视野，而β2M在衰老和认知调节中的作用尚存在很大争议。
探究血浆β2M水平与老年MCI的关系。
选取2018年6月至2019年6月在北京大学人民医院老年科住院的233例患者为研究对象。依据蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分将所有患者分为MCI组108例，认知正常（NC）组125例。收集两组患者人口学特征及入院时实验室检查指标。比较两组患者人口学特征、实验室检查指标、MoCA评分，分析MoCA评分与年龄、受教育年限、血浆β2M水平的相关性。采用二元Logistic回归分析探究老年患者发生MCI影响因素。
MCI组患者年龄、血浆β2M水平高于NC组，受教育年限少于NC组，MoCA评分低于NC组（P<0.05）。Spearman秩相关分析结果显示，年龄（rs=-0.361，P<0.001）、血浆β2M水平（rs=-0.283，P<0.001）与MoCA评分呈负相关，受教育年限与MoCA评分呈正相关（rs=0.305，P<0.001）。控制年龄为协变量，二元Logistic回归分析结果显示，血浆β2M水平〔OR=1.955，95%CI（1.060，3.606）〕是老年患者发生MCI的危险因素，受教育年限〔OR=0.860，95%CI（0.777，0.951）〕是老年患者发生MCI的保护因素（P<0.05）。
血浆β2M水平是老年患者发生MCI的独立危险因素，对血浆β2M水平较高的老年人进行筛查有助于早期识别MCI及预防MCI的发生发展。
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轻度认知障碍（MCI）是指至少在一个领域有可测量的认知缺陷，但个人在日常生活活动中无功能障碍，且未达到痴呆症诊断标准[1]。尽管MCI亚型的相对患病率在不同的研究中有所不同，但遗忘型MCI（aMCI）是最常见的亚型，与非遗忘型MCI（NaMCI）的比例为2∶1[2，3]，而aMCI通常被认为是阿尔茨海默病的先兆[4]。不同的记忆测试可能有不同的灵敏度和特异度，且没有哪一个标准可以适用于所有人群，这种局限性证明了临床判断的必要性[5]。
β2微球蛋白（β2M）是一种分子量为11.8 kDa的非糖基化多肽，其基因位于染色体15q21.1上，编码的功能性蛋白在所有有核细胞表面形成人类白细胞抗原（HLA）-Ⅰ类分子的β链，与主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅰ类抗原的重α链非共价结合[6]。在大脑中，β2M和MHC-Ⅰ分子可以调节正常的大脑发育、突触可塑性和行为[7]。大量研究证实，β2M与衰老、虚弱、某些类型的认知障碍有关[8，9，10]。然而，关于β2M在衰老和认知调节中的作用还存在很大争议。目前国内关于血浆β2M水平与老年MCI关系的研究较少，为了给临床提供早期识别MCI的可靠指标，提高MCI的诊断准确性，本研究将进一步探究二者之间的关系。
选取2018年6月至2019年6月在北京大学人民医院老年科住院的患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥60岁；（2）能配合完成蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。排除标准：（1）既往有严重的血管性脑损伤、先天性认知障碍；（2）既往明确有帕金森病、癫痫、精神疾病、痴呆；（3）近1个月内有血液制品输注史；（4）血清C反应蛋白水平升高（>1 mg/dl）、发热（>37.5 ℃）、肝肾功能损伤或在过去2周内接受过手术。符合纳入标准的患者共233例，其中男136例，女97例；年龄60~95岁，平均年龄（77.5±8.3）岁。本研究经北京大学人民医院伦理委员会审核批准（批件号：2017PHB002-01）。
依据MoCA评分将所有患者分为MCI组108例，认知正常（NC）组125例。MCI的诊断符合美国精神病学协会发布的《第五版精神疾病诊断和统计手册（DSM-5） 》[11]中的相关标准。
收集两组患者人口学特征及入院时实验室检查指标。采用化学发光法、英国西门子IMMULITE试剂盒检测β2M；批内：变异系数（CV）<8%，批间：CV<11%。三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）采用酶法测定；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）采用均相酶比色法测定；丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）采用速率法测定；总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）采用终点法测定。空腹血糖（FPG）采用葡萄糖氧化酶法测定。
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（
±s）表示，两组间比较采用成组t检验；符合非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数Mann-Whintney U检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验；采用Spearman秩相关分析探究两组患者基线资料比较中有意义的指标与MoCA评分的关系；以Spearman秩相关分析中有意义的指标为自变量，以MCI为因变量，控制年龄为协变量，进行二元Logistic回归分析。双侧检验水准α=0.05。
MCI组患者年龄、血浆β2M水平高于NC组，受教育年限少于NC组，MoCA评分低于NC组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者性别、高血压所占比例、糖尿病所占比例、TG、HDL-C、TC、LDL-C、FPG、ALT、AST、TP、Alb、Cr、UA比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
两组人口学特征、实验室检查指标、MoCA评分比较
Comparison of demographic characteristics，laboratory indicators，and MoCA score between older patients with mild cognitive impairment and those with normal cognitive function
两组人口学特征、实验室检查指标、MoCA评分比较
Comparison of demographic characteristics，laboratory indicators，and MoCA score between older patients with mild cognitive impairment and those with normal cognitive function
| 项目 | NC组（n=125） | MCI组（n=108） | 检验统计量值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
年龄（ ±s，岁） | 75.0±8.5 | 80.4±7.2 | -5.136 | <0.001 |
| 男性〔n（%）〕 | 78（57.4） | 58（42.6） | 1.803a | 0.179 |
| 高血压〔n（%）〕 | 86（68.8） | 82（75.9） | 1.463a | 0.227 |
| 糖尿病〔n（%）〕 | 55（45.5） | 43（43.4） | 0.090a | 0.764 |
| 受教育年限〔M（P25，P75），年〕 | 16（13，16） | 15（12，16） | 3.906b | <0.001 |
TG（ ±s，mmol/L） | 1.4±0.7 | 1.2±0.5 | 1.821 | 0.070 |
HDL-C（ ±s，mmol/L） | 1.2±0.3 | 1.2±0.3 | -1.515 | 0.131 |
TC（ ±s，mmol/L） | 4.3±1.4 | 4.4±1.1 | -0.199 | 0.843 |
LDL-C（ ±s，mmol/L） | 2.6±0.8 | 2.6±0.8 | -0.650 | 0.516 |
FPG（ ±s，mmol/L） | 5.7±1.6 | 5.7±2.2 | -0.05 | 0.960 |
ALT（ ±s，U/L） | 20.6±13.9 | 18.7±15.4 | 0.969 | 0.334 |
AST（ ±s，U/L） | 22.4±10.7 | 22.9±10.2 | -0.330 | 0.742 |
TP（ ±s，g/L） | 66.8±5.5 | 66.5±6.0 | 0.446 | 0.656 |
Alb（ ±s，g/L） | 39.4±4.0 | 38.8±3.6 | 1.295 | 0.197 |
Cr（ ±s，μmol/L） | 78.5±19.6 | 81.8±19.1 | -1.277 | 0.203 |
UA（ ±s，μmol/L） | 339.3±83.4 | 337.2±77.1 | 0.196 | 0.844 |
| β2M〔M（P25，P75），mg/L〕 | 1.6（1.3，1.9） | 1.7（1.5，2.2） | -4.085b | <0.001 |
| MoCA评分〔M（P25，P75），分〕 | 28（26，28） | 23（21，25） | 13.234b | <0.001 |
注：a表示χ2值，b表示Z值，余检验统计量值表示t值；TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，TC=总胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，FPG=空腹血糖，ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，TP=总蛋白，Alb=白蛋白，Cr=肌酐，UA=尿酸，MoCA=蒙特利尔认知评估量表，β2M=β2微球蛋白；MCI组=轻度认知障碍组，NC组=认知正常组
Spearman秩相关分析结果显示，年龄（rs=-0.361，P<0.001）、血浆β2M水平（rs=-0.283，P<0.001）与MoCA评分呈负相关，受教育年限与MoCA评分呈正相关（rs=0.305，P<0.001）。
以老年患者发生MCI为因变量（赋值：未发生=0，发生=1），以年龄（赋值：实测值）、受教育年限（赋值：实测值）、血浆β2M水平（赋值：实测值）为自变量进行二元Logistic回归分析，结果显示，年龄、血浆β2M水平是老年患者发生MCI的危险因素，受教育年限是老年患者发生MCI的保护因素（P<0.05），见表2。
老年患者发生MCI影响因素的二元Logistic回归分析
Binary Logistic regression analysis of influencing factors of mild cognitive impairment in elderly patients
老年患者发生MCI影响因素的二元Logistic回归分析
Binary Logistic regression analysis of influencing factors of mild cognitive impairment in elderly patients
| 变量 | β | SE | Wald χ2值 | P值 | OR（95%CI） |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 0.073 | 0.020 | 13.324 | <0.001 | 1.075（1.034，1.118） |
| 受教育年限 | -0.123 | 0.046 | 7.203 | 0.007 | 0.884（0.808，0.967） |
| 血浆β2M水平 | 0.045 | 0.018 | 15.238 | <0.001 | 1.063（1.022，1.109） |
以老年患者发生MCI为因变量，以受教育年限、血浆β2M水平（赋值同上）为自变量，将年龄作为协变量进行二元Logistic回归分析，结果显示，血浆β2M水平是老年患者发生MCI的危险因素，受教育年限是老年患者发生MCI的保护因素（P<0.05），见表3。
老年患者发生MCI影响因素的二元Logistic回归分析（控制年龄）
Binary Logistic regression analysis of influencing factors of mild cognitive impairment in elderly patients after controlling for age
老年患者发生MCI影响因素的二元Logistic回归分析（控制年龄）
Binary Logistic regression analysis of influencing factors of mild cognitive impairment in elderly patients after controlling for age
| 变量 | β | SE | Wald χ2值 | P值 | OR（95%CI） |
|---|---|---|---|---|---|
| 受教育年限 | -0.151 | 0.052 | 8.623 | 0.003 | 0.860（0.777，0.951） |
| 血浆β2M水平 | 0.670 | 0.312 | 4.608 | 0.032 | 1.955（1.060，3.606） |
衰老不仅会导致成年人大脑的认知和再生功能损伤，还会增加健康人对神经退行性疾病的易感性[12，13，14]。本研究结果显示，年龄是老年患者发生MCI的危险因素（OR=1.075），与既往研究结果一致[15]；受教育年限是老年患者发生MCI的保护因素（OR=0.884），表明受教育程度越高则MCI的发生风险越低。意大利的一项研究评估了374例MCI患者在记忆诊所环境中恢复正常认知的情况，结果发现与进展为痴呆症的患者相比，认知恢复正常的受试者受教育程度更高[16]，本研究结果与之一致。但是值得注意的是，即使病前智力较高的个体在神经心理测试中的得分在参考范围内，但如果临床医生确定与基线认知相比有改变，那么这些患者仍有患MCI的可能。
本研究结果显示，MCI组患者血浆β2M水平高于NC组。目前临床用于辅助识别MCI的指标/检查包括脑脊液或血浆总Tau蛋白、磷酸化Tau-181蛋白及β-淀粉样蛋白、血浆载脂蛋白E、磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层扫描（PET）等，但上述指标的获取和检查价格昂贵且创伤性较大，因此寻找价格低廉、易获取、创伤性小的新的生物标志物至关重要。获取血液样本相对无痛且价格低廉，因此基于血液的生物标志物比基于脑脊液的标志物更有优势。一项前瞻性研究将92例老年人分为健康高龄组、血管性轻度认知障碍（Va-MCI）组、血管性痴呆（VaD）组、阿尔茨海默病认知障碍（Ad-MCI）组和阿尔茨海默病痴呆（AdD）组，结果发现血浆β2M水平在这5组间无统计学差异；重新将所有认知障碍患者分为健康高龄组、MCI组与痴呆组，结果发现血浆β2M水平在健康高龄组和痴呆组间差异有统计学意义，但健康组和MCI组间血浆β2M水平未观察到显著差异[17]。本研究结果显示，血浆β2M水平是老年患者发生MCI的独立危险因素，而本研究中MCI组年龄高于NC组，且既往有研究证实年龄是影响血浆β2M水平的主要因素[17，18]，因此本研究又将年龄作为协变量再次进行二元Logistic回归分析，结果发现，血浆β2M水平仍是老年患者发生MCI的独立危险因素。对于血浆β2M水平促进老年MCI发生发展的机制，目前尚不十分明确。有研究发现，β2M是MHC-Ⅰ分子的一种成分，也是一种循环因子，以一种年龄依赖的方式负面调节成年人海马的认知和再生功能[19]。目前，β2M已被确认为一种潜在的促衰老因子[19]。人类全基因组研究已经将染色体6p21上的MHC位点与退行性衰老疾病联系起来，进一步表明这些分子在年龄依赖性损伤中起着积极的作用[20]。有研究显示，注射β2M的幼鼠与未注射幼鼠相比，其海马神经发生减少[21]。对经β2M处理分离的海马神经前体细胞（NPC）的研究结果表明，β2M引起的认知障碍部分来自β2M对NPC的直接作用[17]。血浆β2M水平的升高可能会导致微炎症等的发生，从而进一步加快衰老进程和与年龄相关的认知障碍[17]。加利福尼亚州的一项临床试验结果显示，年轻人血液对老年阿尔茨海默病患者有益处[22]。本研究结果表明血浆β2M水平与老年MCI的发生具有相关性，临床医生有望通过检测血浆β2M水平而实现对老年MCI的早期发现，并且血浆β2M水平有望成为老年MCI治疗的靶点。
综上，血浆β2M水平与老年MCI的发生独立相关，对老年人进行血浆β2M水平检测有可能实现对老年MCI的早期发现。本研究尚存在一定的局限性：仅提示血浆β2M水平与老年MCI相关，但此生物标志物在疾病的发展中如何变化尚未进行观察，还需通过对研究对象进行进一步的随访来完善。
本文无利益冲突
