述评
未被指南涵盖的心肌梗死后猝死高风险人群的预测及管理
中国全科医学, 2022,25(5) : 515-521,F01. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.317
摘要

目前关于心肌梗死后心脏性猝死的预防主要依赖于左心室射血分数,但是这一单一指标在区分真正的猝死高风险人群中存在不足。本文结合近年来出现的新的临床证据,讨论利用左心室射血分数对猝死风险进行分层存在的缺陷、心肌梗死后早期对猝死高风险人群进行干预、对射血分数降低的患者重新进行猝死危险分层、识别射血分数保留或轻度降低患者中的猝死高风险人群等问题,以及新型临床评分系统、心脏磁共振、无创心电学及侵入性电生理检查在猝死预测及管理中的作用,以期为心肌梗死患者的长期精准管理和风险预警提供参考。

引用本文: 黄宝涛. 未被指南涵盖的心肌梗死后猝死高风险人群的预测及管理 [J] . 中国全科医学, 2022, 25(5) : 515-521,F01. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.317.
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【编者按】

我国每年约有54.4万例心脏性猝死事件发生。在全球范围内,冠心病均是成年人发生心脏性猝死的主要病因。相关研究显示,心肌梗死后患者发生心脏性猝死的风险增高4~10倍。尽管近年来胸痛中心和区域救治体系的建立以及新型改善心血管疾病患者预后药物的成功研发为降低心肌梗死急性期死亡率、长期心血管不良事件发生率作出了卓越贡献,但心肌梗死后心脏性猝死在一些具有危险特征的人群中风险仍高,给这些患者和家庭造成了极大痛苦,为社会带来了沉重负担。对心肌梗死后患者进行危险分层,准确识别出心脏性猝死的高风险人群,对于实现冠心病患者的全程管理和精准防治具有非常重要的意义;然而,现行指南关于心脏性猝死的预防没有覆盖到所有心肌梗死后的高风险患者。本文结合最新的证据,对这部分患者的管理建议进行讨论,为指导未来的临床实践、开展后续研究提供了方向。

心肌梗死是心脏性猝死的主要病因。近年来,急性胸痛救治体系的建立、急诊冠状动脉介入治疗技术的普及、二级预防药物的规范应用使急性心肌梗死患者急诊的救治成功率得到极大提高,同时,也为心肌梗死患者的管理带来新的课题:心肌梗死后心力衰竭及猝死的预防。相比较其他原因所致的死亡,心肌梗死合并心力衰竭的患者如果发生心脏性猝死,很少有非致命性的心血管事件作为征兆,提示医护人员或者患者即将发生猝死,进而促使医患采取有效措施进行早期干预[1];因此需要重视心肌梗死后猝死的危险分层。对于心肌梗死后心脏性猝死的一级预防,既往的研究及指南很大程度上依赖于心肌梗死后至少40 d或者血运重建后至少90 d对左心室射血分数(LVEF)的评估[2];但是,仅依赖LVEF降低未能充分涵盖所有具有潜在猝死风险的心肌梗死后患者,且LVEF降低的患者非心源性死亡的风险升高、未必均能从植入心脏除颤器(ICD)中获益;此外,在心肌梗死后40~90 d再对患者进行猝死风险评估没有为患者心肌梗死后猝死风险的全程预防提供指导。为此,本文综述心肌梗死后猝死相关研究,试图为未被指南涵盖的心肌梗死后猝死高风险人群的预测及管理提供证据。

1 目前对心肌梗死后猝死高风险人群定义存在的问题有哪些?

心肌梗死后室性心律失常的发生与射血分数降低、间断发作的心力衰竭以及复发的缺血事件相关[3]。既往研究显示,心肌梗死后早期死亡风险主要来自心脏破裂等机械并发症,而晚期猝死风险主要与恶性心律失常相关[4]。因此,现行指南对心肌梗死后心脏性猝死患者的管理意见中指出,对于心肌梗死后至少40 d或血运重建后至少90 d的缺血性心脏病患者,如果LVEF≤35%、药物优化治疗的前提下美国纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅱ~Ⅲ级,或者LVEF≤30%、NYHA分级Ⅰ级,预期寿命超过1年,推荐ICD植入;对于LVEF≤40%,且合并心肌梗死相关的非持续性室性心动过速患者,如果电生理检查诱发出持续性室性心动过速或者心室颤动,也推荐ICD的植入[2];然而,对于心肌梗死后出院到血运重建后90 d,LVEF明显降低的患者该如何监测及管理不太清楚。VEST研究[5]未观察到可穿戴式心脏复律除颤器(WCD)在减少心肌梗死后LVEF≤35%的患者心律失常相关死亡方面的益处。在心肌梗死发病至梗死后40~90 d,患者的心功能可能发生不同趋势的转归,其中部分患者可能在90 d内发生猝死。是否所有患者需要等到血运重建后90 d再进行ICD指征的评估,是否有些患者预期心功能恢复差,需要早期进行猝死预防的干预,这些问题均需探讨。此外,40~90 d这个时间节点在当今改善心力衰竭预后新药不断涌现、心力衰竭治疗理念不断变化的时代是否需要更新值得思考。因为随着药物剂量的增加,部分患者可能在更晚的时期出现心功能改善。LVEF作为心肌梗死后猝死预防的主要判断依据的证据主要来自再灌注治疗广泛开展以前的时代,目前心肌梗死患者猝死发生率较既往降低,冠状动脉介入后患者长期的死亡原因从主要为心源性向转向非心源性,是否LVEF降低的患者均能从ICD植入中获益需要重新评估[6]。部分心肌梗死后猝死的患者,其LVEF轻度降低,并无明显的受损,按照现行指南的规定,这些患者未达到ICD的植入指征,如何对这些患者的猝死风险进行预测尚不清楚。

2 心肌梗死后患者心功能存在不同转归,评价的时间点应该是多久?

心肌梗死患者接受血运重建后90 d内,LVEF可能发生不同趋势的变化,部分患者可能在随访中恢复至35%以上,而部分患者心功能改善非但不明显,甚至可能恶化。SERRAO等[7]的研究显示,在对656例接受了急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者进行中位时间为13个月的随访中,379例患者的LVEF增加或无明显变化〔57.8%,中位变化值+9.8% (4.3%,16.4%)〕,而277例患者〔42.2%,中位变化值-7.0%(-11.8%,-3.6%)〕出现LVEF降低。心肌梗死后早期检测的LVEF不能预测后续射血分数(EF)的变化。心肌梗死后LVEF的恢复程度与猝死风险呈负相关,甚至预测心源性死亡方面优于初始LVEF的绝对值[8]。由于VEST研究[5]未观察到WCD在减少心律失常相关死亡方面的优势,而且WCD在我国没有普及,因此心肌梗死后90 d内需要对猝死高危患者进行风险分层及梳理,识别哪些患者具备潜在的猝死危险信号。心脏增强磁共振(MRI)可以辨别心脏功能的降低是由心脏顿抑引起还是坏死心肌引起,其或许可以用来预测心肌梗死后心功能的转归。LUPÓN等[9]观察了真实世界中心力衰竭患者LVEF的变化轨迹,发现心力衰竭患者在随访的第1年心功能会有显著的改善,维持约10年然后出现缓慢的降低;与非缺血性心脏病相比,缺血性心脏病患者在1年内的心功能改善程度较低,随后出现相对的平台期(而且后续随访的LVEF较非缺血性心脏病患者低7%~10%)。这项研究提示,对于心肌梗死后猝死的预防,要抓住心肌梗死后1年的时机,优化神经激素调节药物的使用,促进心功能的改善及优化;同时该项研究也提出新的问题:血运重建后90 d是否是心肌梗死后心力衰竭患者评估ICD植入指征最佳时间点,在新型抗血小板药、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂等药物涌现的大背景下,给药物优化治疗滴定剂量留足时间,延后评估心脏功能恢复情况、评价ICD植入指征对患者是否更加合适?SCHIFFER等[10]对932例有再次LVEF评估结果的缺血性心肌病合并心力衰竭患者研究发现,在研究随机化后4个月时及2年时,只有少数患者LVEF恢复至正常,LVEF延迟正常化与死亡风险降低相关,而早期正常化与死亡风险降低无关。因此,对于早期心功能正常化的缺血性心肌病患者,要认真评估其是出现了血流动力学参数的改善,还是出现了心脏结构及组织上的逆向重构。

3 对部分心肌梗死后LVEF降低的患者需要早期进行ICD干预

由于LVEF仍是目前证据最充分的心肌梗死后猝死风险分层因素,一些研究观察了哪些指标与心肌梗死后LVEF恢复相关,对以上指标的识别有利于强化对合并以上危险因素患者的干预与管理,特别是对其中可变因素的干预,从而促进心功能恢复;如果这些因素不可纠正,可能需要考虑更早地对患者进行ICD的干预。WU等[11]对50岁以下心肌梗死患者基线与心肌梗死后6个月的LVEF进行对比,结果显示,LVEF没有恢复的患者中有饮酒史的比例更高、造影结果显示的病变更为复杂、合并疾病更多。PREDICTS研究[12]结果显示,女性、较高的基线EF、住院时间短于4 d、既往无心肌梗死史、入院时无侧壁节段性运动异常、入院时血糖<100 mg/dl、峰值肌钙蛋白较低、入院时发生心室颤动或者心搏骤停等能够预测心肌梗死患者EF恢复至35%或者50%以上。来自我国的一项单中心研究纳入了1 018例心肌梗死后至少40 d、LVEF≤35%但是没有进行ICD植入的患者,经过2.8年的随访,心脏性猝死风险为5%,其年发生率为1.8%;多因素结果显示,年龄、EF≤25%以及未行血运重建是猝死的独立预测因素[13]。以上研究结果提示,尽早对心肌梗死患者进行血运重建、控制饮酒及高血糖等危险因素、积极治疗合并疾病、及时启动及优化二级预防药物治疗,可以促进心肌梗死后患者心脏功能的恢复。而对于那些再发心肌梗死、心肌梗死前即合并心功能不全的、因病变特点或者并存疾病无法行完全性血运重建的患者,可能需要更早启动ICD植入评估,进行猝死的一级预防。

4 借助多维度评价手段优化心肌梗死后LVEF降低患者的猝死危险分层

对于心肌梗死后猝死的一级预防人群的选择主要依赖于LVEF。在再灌注时代,入院时LVEF降低仍是心肌梗死后恶性室性心律失常的独立预测因素,但是LVEF本身可能对猝死人群错误分类[14]。如前所述,在血运重建及优化药物治疗的前提下,LVEF降低的患者心功能可能得到恢复,而LVEF>35%的患者仍可能存在较高的猝死风险。

使用SWEDEHEART数据库,FAXÉN等[15]建立了再灌注时代心肌梗死后90 d院外心脏骤停预测模型,研究发现,男性、糖尿病、估算肾小球滤过率(eGFR)<30 ml·min·(1.73m2-1、Killip心功能≥Ⅱ级、新发心房颤动/心房扑动、LVEF<50%这6个变量是院外心脏骤停的独立预测因素;对这6个变量HR值进行赋分建立模型,并根据总分对心肌梗死后患者进行危险分层,院外心脏骤停的发生率分别为0.12%、0.55%、2.00%,而按照LVEF为40%对患者进行分层,院外心脏骤停的发生率为0.20%和0.76%。这表明包含5个临床参数在内的评分对猝死患者的区分度优于仅依赖LVEF的分层。

DOCHERTY等[16]使用CAPRICORN和VALIANT两个高危急性心肌梗死患者数据库进行后续分析,识别出11个常规收集的临床变量用于预测心脏性猝死的发生,经过2年的随访,此研究人群的猝死发生率为3.3/100人·年〔95%CI(3.0,3.5)/100人·年〕。研究显示,以下指标独立预测猝死的发生:年龄>70岁、心率>70次/min、吸烟、Killip心功能Ⅲ级或Ⅳ级、LVEF≤30%、心房颤动、既往有心肌梗死或心力衰竭或糖尿病、eGFR<60 ml·min·(1.73m2-1、急性心肌梗死时未行再灌注治疗或者血运重建。基于以上变量建立的风险预测模型具有良好的区分度(C统计值为0.72),按照模型得分对患者进行分层,2年猝死事件发生率最低的一层为1.9%,最高的一层为13.4%;将该模型与LVEF≤35%相比,前者显示出更优的区分度,并可以在LVEF基础上改善对心肌梗死患者的猝死风险分层;按照该预测模型评分为最高两个5分位的患者中有40%的患者LVEF>30%。更为重要的是,对于急性心肌梗死后40 ~90 d的患者,这个模型同样显示出良好的区分度,考虑到越是心肌梗死后短期猝死发生率更高的现状,这个模型可以考虑用于早期识别能够从ICD中取得最大获益的人群。

不同的生物标志物可以反映不同的病理生理过程,LINDHOLM等[17]使用PLATO生物标志物研究数据分析了与急性冠脉综合征患者心脏性猝死相关的生物标志物,发现对于猝死或心律失常相关的死亡这个终点,最高四份位的N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)(反映心功能)及生长分化因子(GDF-15,反映氧化应激、老龄化、炎症、血栓形成与抗血小板的稳态)与最低四分位的相应指标相比,分别与4倍和双倍增加的风险相关,而肌钙蛋白T、胱抑素C以及C反应蛋白(CRP)与猝死无关。

心脏MRI中发现的心肌纤维化灰区可能是发生室性心律失常的基质。ZEGARD等[18]观察了是否存在心肌纤维化和定量分析灰区质量与冠心病患者心源性猝死及猝死和室性心律失常联合终点的关系发现,经过5.8年的随访,979例冠心病患者中2.96%发生了猝死、8.17%的患者发生了心律失常终点事件;心肌纤维化与心源性猝死〔HR=10.1,95%CI(1.4,1 278.9)〕及心律失常〔HR=28.0,95%CI(4.1,3 525.4)〕终点事件具有显著相关性;在合并心肌纤维化的人群中进一步定量分析灰区质量,考虑到竞争风险的影响后,灰区质量>5 g与猝死〔HR= 10.8,95%CI(3.7,30.9)〕及心律失常终点事件〔HR=7.4,95%CI(4.3,12.8)〕的相关性具有显著意义。与之形成对应的是,LVEF<35%与以上临床终点的关系相对较弱,提示在对缺血性心肌病猝死风险的评估及ICD受益者选择上,心肌纤维化相关指标可能优于传统的LVEF。PAIMAN等[19]观察发现,对于拟行ICD植入的缺血性心肌病患者,心脏MRI显示心肌应变中度受损的程度(反应左心室局部收缩功能)及舒张晚期应变率(反应左心室舒张功能)与恰当的ICD治疗相关,这种关系独立于LVEF、瘢痕边缘面积以及急性再灌注治疗。

STEMI-MR研究[20]是一项正在进行的注册研究,试图了解早期的心脏MRI检查能否识别出哪些患者LVEF难以恢复,需要早期进行ICD植入;研究计划纳入STEMI且合并LVEF<35%的患者,排除需要冠状动脉旁路移植术及发生过心脏骤停或严重室性心律失常的患者;患者在住院的第1天接受特殊序列的增强心脏MRI扫描,识别出可能无法恢复的心肌区域;主要观察终点包括40 d时心肌透壁延迟强化和无复流的区域、EF节段性室壁运动和厚度,以及细胞外容积。

心电图仍然是评估心肌缺血最为方便的诊断手段。LEE等[21]分析了异常的心电图表现是否可以定量分析心肌梗死患者的梗死心肌面积,使用心脏MRI作为对照,发现12导联心电图的Q波、碎裂QRS波以及T波倒置能够独立预测心肌梗死面积,由这3个指标异常导联数目构成的评分可以估测梗死面积,其准确性与MRI测得的LVEF相当,而且可以增加LVEF对梗死面积的估计效能。基于此,使用心电图评分就可以帮助识别可能从侵入性诊断及治疗中获益的人群[21]。周期性复极动力学(Periodic Repolarization Dynamics,PRD)是近些年提出的一种心电学现象,反映了心肌细胞的交感活性。RIZAS等[22]发现,对于心肌梗死后LVEF≤30%的患者,PRD增加预测猝死的发生(包括药物保守治疗组中猝死的发生及ICD治疗组中出现恰当的ICD治疗)。

心肌梗死后坏死心肌形成瘢痕,电生理检查的程序性心室刺激可以描绘出心律失常相应的折返通路,为心肌梗死后心律失常危险分层提供信息。一项系统评价纳入了9项研究、共3 959例心肌梗死后EF<40%的患者,观察到647例心律失常事件(心源性猝死、猝死幸存、室性心动过速、心室颤动、恰当的ICD干预),荟萃分析结果显示,电生理检查阳性与心律失常事件终点相关,相比较将室性心动过速或心室颤动联合作为电生理检查阳性的标准,单纯将持续性单形性室性心动过速作为电生理检查阳性标准与临床事件的关系更强,可能后者更能真实地反映折返通路的存在[23]

5 对心肌梗死后LVEF保留或轻度降低患者猝死风险的评估

为了解心肌梗死后EF>35%患者心脏性猝死的危险因素,ADABAG等[24]纳入31 286例平均年龄64岁且EF>35%心肌梗死患者,其中39%为女性;在心肌梗死1年后,499例患者发生了猝死;心肌梗死时未行血运重建、EF<50%、黑种人、肾衰竭、慢性阻塞性肺疾病、使用抗心律失常治疗以及缺乏β-受体阻滞剂的治疗可独立预测猝死的发生;将以上指标纳入多因素模型中,C统计值为0.73,利用该模型对患者进行猝死分层,最高四分位患者每年发生猝死的可能性为4.4%〔95%CI(3.9%,4.9%)〕,而最低四份位发生率为0.6%〔95%CI(0.4%,0.8%)〕。

除了临床危险因素及LVEF,反映氧化应激及炎性状态、动脉粥样硬化相关的生物标志物以及反映神经激素、血流动力学调节、心肌应力改变和心肌组织损伤相关的生物标志物也可用于冠心病患者猝死的危险分层[25]。LEPOJÄRVI等[26]观察了生物标志物在预测冠心病合并EF保留患者猝死风险中的价值,发现增高的可溶性生长刺激表达基因2蛋白(s-ST2)、超敏肌钙蛋白T(hs-TNT)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)以及B型利钠肽(BNP)对猝死有独立的预测价值,而且,联合s-ST2和hs-TNT可以提高单个指标的预测价值。这些指标的异常可能反映了进行性的心肌细胞凋亡及纤维化导致心肌对恶性心律失常的易感性增加。

PRESERVE EF研究[27]尝试使用无创及侵入性危险分层手段建立心肌梗死后LVEF≥40%患者的管理流程,该流程简述如下:具备以下至少1种心电图危险特征(频发室性期前收缩、非持续性室性心动过速、晚电位、QTc延长、T波电交替增加、心率变异性降低、心率减速力降低伴异常心率震荡)的患者接受程序性心室电刺激,可以诱发出持续性单形性室性心动过速、心室扑动或者多形性室性心动过速等心律失常的患者将被建议进一步接受ICD治疗;结果发现,575例患者(平均LVEF为50.8%)中204例(35.5%)有至少1种无创心电图高危特征,152例接受程序电刺激的患者中41例患者可以诱发出心律失常、37例患者在后续的治疗中植入了ICD;随访32个月,没有猝死发生,9例植入ICD的患者出现了恰当的ICD治疗。那些未合并心电图高危因素的患者或者有高危因素但是程序电刺激结果阴性的患者中未发生持续性室性心动过速/心室颤动、恰当的ICD治疗或猝死的复合终点事件。该流程显示出高度的灵敏度(100.0%)及特异度(93.5%)。同时,XENOGIANNIS等[28]研究发现,对于心肌梗死后EF保留的患者而言,无创的心电图危险特征并非一成不变的,其会随心肌梗死后随访时间的长短而出现变化,一些患者在心肌梗死后至少40 d的第1次评估中无心电图高危特征,但是在1年后的随访中出现了新的危险特征,而另一些患者则出现相反的情况,以上现象强调了对于心肌梗死患者需持续动态评估其猝死的危险因素。

6 对心肌梗死后猝死高风险人群早期植入ICD进行猝死预防的探索

由于心肌梗死患者PCI后6个月内猝死风险最高,一些学者探索心肌梗死后早期(30~60 d)植入ICD对预防心脏性猝死的意义[29]。DAPA研究[30]观察了心肌梗死后存活超过1个月但是猝死风险仍高的患者早期接受ICD植入对生存获益的影响,这些STEMI患者均接受了急诊PCI治疗,同时合并以下至少一项危险因素:在入院后4 d内LVEF<30%、PCI术后TIMI血流<3级、24 h内出现心室颤动(PCI术中除外)、入院时有心力衰竭征象(Killip分级≥Ⅱ级);患者心肌梗死后30~60 d内被随机分入ICD植入组或者对照组,主要观察终点为3年全因死亡,次要观察终点包括心脏性猝死、因持续性室性心律失常再入院或者恰当的ICD治疗,患者均接受了包括阿司匹林、他汀类、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)在内的优化药物治疗;由于研究入组速度过慢,试验被提前终止,研究共纳入266例患者,中位年龄60.8岁,78.2%为男性,其中有131例被随机分入ICD组、135例被分入对照组,LVEF<30%以及PCI术后TIMI血流<3级是主要的纳入标准;患者从急诊PCI到ICD植入的中位时间是50(41,60)d;在随访到第3年时,ICD组和对照组的全因死亡率分别为5%和13%〔HR=0.37,95%CI(0.15,0.95)〕,猝死发生率分别为0.8%和3.7%〔HR=0.2,95%CI(0.02,1.73)〕;ICD组中有6.9%(9/131)的患者因室性心动过速/心室颤动接受了恰当的ICD治疗,且主要发生于植入后8个月内;随访到第9年时,ICD组的全因死亡率仍低于对照组〔ICD组19% vs对照组38%;HR=0.58,95%CI(0.37,0.91)〕。这项研究提示,心肌梗死后猝死的预防未必等到患者接受再灌注治疗90 d以后,对具备某些特点的患者的ICD植入适应证评估应该考虑战线前移;此外,需要提出针对心肌梗死患者新的猝死危险分层方法,除了LVEF外,应该有新的指标及参数联合用于猝死高风险人群的筛选。

7 其他正在进行的关于心肌梗死后猝死危险分层的研究

两项研究使用个体化的危险评分对心肌梗死后LVEF不同的患者进行再分类。一项研究评价心肌梗死后LVEF>35%但是根据个体化的危险评分被归类为高猝死风险的患者接受ICD治疗与单纯优化药物相比是否有生存获益[31];另一项研究则试图观察对于心肌梗死后LVEF≤35%但个体化评分猝死风险低的患者而言,在降低全因死亡风险方面,单纯药物优化治疗是否并不劣于药物联合ICD治疗[32]。PROTECT-ICD研究[33]旨在评估电生理检查(诱发出室性心动过速,不论LVEF如何)指导心肌梗死患者早期(心肌梗死后40 d内)ICD植入在预防心脏性猝死及非致命性心律失常方面的价值,以及心脏MRI在分析心脏功能和心肌存活性方面的作用及心肌梗死后早期预测可诱发的或者自发的快速性室性心律失常方面的价值。TeVeO研究[34]对心肌梗死后LVEF≤40%的患者进行植入式心电记录仪的监测,了解患者心肌梗死后6个月内的非持续性室性心动过速负荷与心源性死亡、心力衰竭再入院等事件的关系,以及非持续室性心动过速与心脏MRI显示的心律失常基质进展的关系。

8 展望

对于心肌梗死患者,持续动态评估患者的临床危险因素、心电学指标、生物标志物的变化可能有助于筛选出真正能从ICD植入中获益的人群,可能为LVEF用于猝死人群筛选增添区分度。而早期心脏MRI和电生理检查能够帮助预测患者心脏功能改善可能性大小、识别出潜在的折返机制,避免部分患者在等待晚期的心功能评估中发生猝死。对于心肌梗死后EF保留的患者,临床医生需要注意这仍是一个异质性的人群,需重视其猝死风险评估,识别猝死的预警信号,并对部分患者采取早期干预措施。

利益冲突
利益冲突

本文无利益冲突。

匠人学术
黄宝涛

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