胶质淋巴系统是一个由星形胶质细胞上水通道蛋白4（AQP4）介导的促进脑脊液（CSF）-组织液（ISF）交换流动的系统，起到维持CSF-ISF平衡及清除脑内代谢废物等作用。越来越多的证据显示胶质淋巴系统与脑卒中病理改变及转归密切相关。目前研究发现胶质淋巴系统对脑卒中后CSF循环及脑水肿的发生有一定影响，且对急性缺血性脑卒中、蛛网膜下腔出血、脑出血等不同类型的脑卒中的病理改变也有影响。本文就胶质淋巴系统的结构、功能及其对不同类型脑卒中病理变化影响的研究进展进行综述，为脑卒中的防治提供参考。
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淋巴系统是循环系统和免疫系统的重要组成部分，对维持体内稳态平衡及防御有着重要作用。目前对外周淋巴系统已有比较清晰的认识，但对脑淋巴系统的研究较有限。脑内细胞消耗占人体总能量的20%~25%[1]，会产生大量代谢产物，既往认为脑内缺乏淋巴系统，那这些产物是如何被清除的呢？传统观念认为代谢产物主要经蛛网膜颗粒渗透到硬脑膜窦（主要是上矢状窦）内，最终回流入血液循环。Maiken Nedergaard团队和Jonathan Kipnis团队分别在2012年和2016年发现脑内存在类淋巴结构，即胶质淋巴系统（glymphatic system），具有清除废物的功能[2，3]。该系统的发现打破了既往脑内无淋巴系统的认知，成为近年来神经科学领域的一个突破性发现以及研究热点。目前胶质淋巴系统在神经系统疾病中起关键作用得到了脑科学研究者的普遍认可[4]，近年来关于脑卒中的研究越来越多。已有研究显示胶质淋巴系统与脑卒中密切相关[4，5]。本文拟通过探讨胶质淋巴系统及其对脑卒中的影响，为脑卒中病理研究和临床治疗提供参考。
1914年，WEED[6]教授建立的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）重吸收模型大致解释了脑内代谢产物排除脑外的途径：CSF从蛛网膜下腔流入上矢状窦，通过蛛网膜颗粒，经过脑神经周围的间隙，到鼻黏膜和颈部的外周淋巴管，提出"脑内不存在淋巴系统"的观点[7，8]。不少的实验研究结果质疑这一观点，经典的CSF循环理论存在不少难以解释的问题：首先，通过传统CSF循环理论难以解释扩散系数较低的大分子物质是如何被高效清除的[9，10，11]。其次，脑内CSF-组织液（interstitial fluid，ISF）如何实现物质交换这一过程，在传统CSF循环理论中也不能得到答案。但迫于没有发现实质性淋巴管的存在，故一直存在争论[12]。直到2012年，美国罗切斯特大学医学中心ILIFF等[2]采用双光子成像技术首次发现了β-淀粉样蛋白（amyloid β，Aβ），这类大分子物质可以通过CSF与ISF交换的方式被清除脑外，并将CSF-ISF交换系统命名为胶质淋巴系统才得以解答。2016年LOUVEAU等[3]于小鼠硬脑膜窦中发现脑膜淋巴管的存在及2017年ABSINTA等[13]借助于核磁共振在人体内观察到了淋巴管，使得人们对胶质淋巴系统的认知进一步完善。
目前研究认为脑胶质淋巴系统是由星形胶质细胞上水通道蛋白4（AQP4）介导的促进CSF-ISF交换、流动的系统，该系统主要由动脉周围间隙、位于星形胶质细胞终足上的AQP4以及静脉周围间隙组成[2，14]。通过动脉搏动、呼吸和CSF压力梯度等生理因素，促进蛛网膜下腔的CSF沿动脉周围间隙进入脑的深部结构，再通过AQP4介导流入脑组织间隙，以整体流的形式推动ISF经静脉周围间隙回到蛛网膜下腔CSF中，最终CSF的代谢产物、毒性蛋白等经脑膜淋巴管流至颈部淋巴结及外周淋巴系统，起到维持CSF-ISF平衡及清除脑内代谢废物的作用[15，16]（具体模式见图1[17]）。
在这个循环与代谢的过程，最重要的两个结构为血管周围间隙（perivascular space，PVS）以及AQP4极性分布。PVS是围绕大脑动脉和静脉的微小组织间隙，内壁由血管壁，外壁由基底膜（细胞外基质成分）组成，受星形胶质细胞足突包裹，其内充满着CSF[18，19]。PVS疏松的纤维基质为CSF-ISF流动提供低阻通路，在脑内液体转运中起着重要作用。同时星形胶质细胞终足上的AQP4以正交序列形式存在也有利于其高效水转运，当AQP4在PVS外壁终足上呈极性分布时，有利于CSF与脑组织中的ISF快速交换，促进大脑代谢废物的清除[20]。无论是动物实验或是临床试验均有研究表明AQP4的极性分布与胶质淋巴系统功能的强弱具有同步性[21,22]。因此，PVS结构破坏及AQP4极性分布异常可能是导致CSF和ISF的交换障碍、代谢废物沉积，最终导致或加重神经系统疾病的重要原因。
脑卒中是临床上常见的一类严重危害人类健康的脑血管疾病，具有较高的发病率、病死率、致残率及复发率，主要分为缺血性脑卒中与出血性脑卒中两大类[23]。脑卒中后大量代谢废物（Aβ[24]、tau[25]、乳酸[26]、铁[27]等）堆积所引起的水肿、神经性炎症等病理反应是导致高致死、致残率的主要原因[28]。早在2014年GABEREL等[29]通过核磁共振成像研究发现，出血性脑卒中和缺血性脑卒中均会损害胶质淋巴系统功能。越来越多的研究显示胶质淋巴系统与脑卒中密切相关[4]，脑卒中后胶质淋巴系统的功能显著降低，主要表现在大脑代谢废物清除率降低、中枢神经系统稳态失衡等方面；同时胶质淋巴系统结构和功能异常也会加速不同类型脑卒中病理发展进程（其具体模式见图2）[30，31]。此外，胶质淋巴系统还具有运输脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）[32]、脂质[33，34]等功能，可通过胶质淋巴液内流将CSF中的营养物质和神经活性物质运输、分配到脑组织，发挥广泛的运输作用从而促进卒中后恢复。为此，改善胶质淋巴系统可能成为降低脑卒中发病率、死亡率的新途径之一。
注：A为急性缺血性脑卒中后动脉收缩引起血管周围间隙（PVS）增大，加速脑脊液（CSF）内流进入脑实质导致急性期脑水肿；且由于脑组织缺血坏死破坏CSF-组织液（ISF）循环，水通道蛋白4（AQP4）极性分布紊乱，引起Aβ/tau蛋白、炎性废物、神经毒性产物大量沉积，难以排出脑外，进一步加重神经细胞损伤；B为蛛网膜下腔出血引起纤维蛋白等血液成分堵塞于周围间隙增使得CSF流入减少，CSF-ISF循环减弱，对异常蛋白清除能力下降，继而加重神经功能损伤；C为脑出血破坏CSF-ISF循环，代谢产物及毒素异常堆积于脑内而损害神经元
AIS中是一种由多种原因引起的急性循环性脑病，占我国脑卒中的69.6%~70.8%，主要表现为一过性或永久性神经功能缺损[35]。缺血后神经细胞由于不能维持正常的跨膜离子梯度和动态平衡，使得代谢废物大量堆积，从而引发兴奋性毒性物质及炎性因子释放等病理过程，最终引起神经细胞凋亡、神经细胞死亡和血-脑脊液屏障损伤[36]。因此，在急性脑缺血疾病的治疗中，清除大脑异常代谢废物从而缓解兴奋性毒性、炎性反应十分重要。近年来，越来越多的研究关注到AIS后胶质淋巴系统结构功能障碍与代谢废物沉积之间的关系。有研究通过核磁共振研究和组织学检查揭示AIS后胶质淋巴系统的流入和清除功能呈下降趋势[37]，提示AIS后胶质淋巴系统功能受损，而清除功能下降常伴随代谢废物的大量堆积，表明AIS后代谢废物的清除尤为重要。同时也有研究表明胶质淋巴系统功能减退可用于解释缺血性脑卒中后脑内的异常蛋白沉积引起血管性痴呆（post-stroke dementia，PSD）。磷酸化tau蛋白大量沉积被认为是PSD的主要病理生理机制，研究发现在PSD动物模型CSF中注入的荧光示踪剂减弱且tau蛋白在梗死部位大量沉积[25]，表明胶质淋巴系统功能下降、tau蛋白清除受阻，提示改善脑代谢废物（即tau蛋白）清除率的治疗策略也可能是改善脑卒中后认知障碍、预防脑卒中后PSD的一种有前景的方法。而AQP4在胶质淋巴系统中发挥清除代谢废物的功能至关重要，为进一步探究AQP4对代谢废物的清除作用，有研究发现微梗死大鼠模型中AQP4表达降低，并伴有代谢废物沉积的现象[38]。基于上述研究推测，代谢废物沉积可能与AQP4相关，从而影响胶质淋巴系统运作，可能是加速AIS病理过程的重要原因。此外，从结构上来说，脑卒中后由于代谢废物进一步沉积可引起血管周围间隙间接性增大，有研究表明血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces，EPVS）是影响缺血性脑卒中神经功能恢复的重要危险因素，并证实EPVS与神经功能恢复和脑梗死复发密切相关[39，40]，从而推测改善胶质淋巴系统中EPVS可能为AIS治疗提供新方向。同时，有研究者从胶质淋巴系统EPVS的角度提出胶质淋巴系统中CSF的流入是引发脑卒中后脑水肿的一大诱因。MESTRE等[41]利用多种核磁共振成像技术辅以双光子成像技术证实缺血性扩散性去极化及缺血性血管收缩引起EPVS使得CSF大量涌入，是导致脑卒中后早期脑水肿的重要原因与主要来源。此观点的出现颠覆了既往对脑卒中后水肿的认识，表明脑卒中后脑水肿主要源于CSF涌入而非血管内液体渗出，提示以胶质淋巴系统为突破点减少CSF内流可能对改善脑卒中后水肿有治疗作用[42]。为此，提高胶质淋巴系统代谢废物清除功能、保持胶质淋巴系统结构完整的治疗策略可为预防缺血性脑卒中、脑卒中后痴呆及脑卒中后水肿的治疗提供新思路，其中AQP4可作为潜在的治疗靶点。
SAH是指脑底部或表面血管破裂，血液进入蛛网膜下腔，引起一系列临床症状的急性出血性病变，占所有脑卒中的5%~10%，常伴有永久性的神经功能损伤[43，44]。GABEREL等[29]在小鼠模型中使用对比增强核磁共振成像研究发现SAH模型中胶质淋巴系统的内流严重减少，而脑室内注射组织型纤溶酶原激活剂（tPA）清除PVS中堆积的血液成分后可改善胶质淋巴循环，提示SAH后PVS堵塞影响胶质淋巴系统的功能；另一项研究则进一步在非人灵长类动物模型中得到证实，实验结果显示食蟹猴脑内Gd-DOTA造影剂内流情况显著降低[45]，均提示SAH下胶质淋巴系统循环受到严重损害。而胶质淋巴系统循环受损常伴有代谢产物堆积、炎性反应等现象发生。PU等[46]研究发现SAH后脑淋巴循环受损，tau蛋白以及CD3+、CD4+和CD8+大分子和淋巴细胞在脑实质内异常积聚，引起神经胶质细胞活化、神经性炎症以及神经元凋亡等病理变化，表明SAH损伤后脑淋巴内流功能障碍与神经病理损伤密切相关。为进一步探究AQP4对SAH后胶质淋巴系统的影响，LIU等[47]比较了AQP4-/-敲除小鼠与野生型小鼠胶质淋巴系统的清除效率，结果表明AQP4的缺失会降低胶质淋巴系统在脑内的清除速率，提示AQP4是影响SAH下胶质淋巴循环的重要原因。此外，另一项研究在磁共振成像T1加权成像（T1W1）下使用Gd-DTPA造影剂发现SAH大鼠模型中AQP4-/-大鼠表现出更严重的脑水肿，加重神经功能缺损[48]。为此，保持AQP4的极性分布似乎是维持胶质淋巴系统功能以及减轻SAH后并发症的有效方法。综上，SAH后，其降解产物可通过胶质淋巴系统迅速扩散引发PVS堵塞、AQP4极性分布异常以及对异常蛋白清除能力下降，继而造成神经炎性反应、微循环功能障碍等神经功能损伤，而这可能是SAH病变的机制之一。
ICH是指非颅脑外伤引起的原发性脑实质出血，占全部脑卒中的15%[49]，抑制出血后伴随的炎性反应，减轻氧化应激和细胞毒性级联反应及缓解血肿周围组织水肿是其重要的治疗策略[50]。RAPOSO等[51]研究表明ICH患者半卵圆中心中的EPVS可能反映了PVS对Aβ的清除减弱，引起病理产物的堆积，继而增加了后期神经炎性反应、神经细胞功能损伤和死亡等不良反应的风险，证实EPVS、代谢废物增加所引起的炎性反应等并发症是ICH患者的潜在风险。另一项研究则进一步发现早产儿ICH后神经胶质增生和纤维化等炎性反应可能加剧胶质淋巴系统CSF-ISF循环功能的破坏，滞留的代谢废物最终引发脑积水等并发症[52]。为此，改善CSF-ISF循环、清除滞留的代谢废物从而缓解出血后炎症、水肿等并发症，可能是改善ICH后的一种新方法。但由于前者为临床试验，仅从影像学角度提示ICH患者半卵圆中心EPVS可能是引起代谢废物沉积的重要危险因素，并未从胶质淋巴系统角度验证其确切联系；后者也并未从在体实验角度验证早产儿ICH后胶质淋巴循环异常，其具体病理过程的分子机制也尚不完全清楚，有待进一步研究。目前从胶质淋巴系统角度探讨ICH后的研究较少，在未来实验中可以更多从胶质淋巴系统的角度探究ICH后变化，从而为ICH临床治疗提供更多思路。
综上，脑胶质淋巴系统可能是脑卒中病理探索的新途径，与脑卒中3种常见类型均相关，主要表现在其PVS扩大、AQP4极性分布紊乱等结构破坏，可引起CSF-ISF循环、代谢废物清除等功能异常，继而引发水肿、神经性炎症以及神经元凋亡等脑卒中后病理变化。脑胶质淋巴系统与脑卒中病理改变的关系是因果关系？还是只是一个事件的不同环节或途径？若是因果关系，谁是因谁是果也均未阐明，有待进一步研究。此外，还有哪些因素调控脑胶质淋巴系统的功能？脑膜淋巴管发育成熟、损伤修复的关键因素有哪些？既往研究表明脑胶质淋巴系统参与多种神经系统疾病的发生发展，尽管这些研究表明脑胶质淋巴系统与脑卒中有相关性，但研究多为动物实验，临床上也亟需无创显像及评估胶质淋巴系统的技术方法。因此，未来研究的主要目标可能是确定脑胶质淋巴系统的调控环节，针对这一调控的核心靶点改善脑胶质淋巴系统功能，促进代谢废物的清除，为脑卒中患者的治疗提供新探索与新希望。
本文无利益冲突。
