认识骨质疏松与认知障碍的共病机制离不开对骨代谢和神经代谢之间生理机制的了解。随着时间的推移，为了适应外界环境，骨骼经历了不断的重塑，成年人类的骨骼几乎每10年就会完全更新一次。然而随着年龄的增长，30岁后破骨细胞活性增加，而成骨细胞活性降低，骨丢失发生的速率约为每年1%^[11]。骨重塑过程受内分泌、旁分泌、机械调节，以及神经因素的影响。关于神经在调节骨重塑和稳态中作用的研究始于瘦素，这是一种参与能量调节和代谢的脂肪衍生激素。瘦素缺乏的小鼠（ob/ob小鼠）被发现有高骨量表型，令人惊讶的是，在下丘脑第三脑室中注入少量瘦素可以挽救这种表型。很明显，连接大脑和骨骼的通路在能量调节和骨骼代谢中起着关键作用^[12]。自这一里程碑式的发现以来，试图了解这种骨脑界面的研究迅速扩大，交感神经系统（SNS）和副交感神经系统（PNS）现已被证明通过各种途径调节骨骼，包括瘦素、血清素、脂联素、昼夜节律基因、神经肽Y、毒蕈碱受体、烟碱受体、β -肾上腺素能受体和感觉神经支配^[13]。神经可以通过神经递质-受体调节骨量^[14]，心理压力或应激也可部分通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴来调节骨量^[15]。骨骼也可以调节大脑，骨钙素（OCN）是一种成骨激素，通过抑制PNS来调节急性应激反应^[16]。因此，骨脑轴对于骨骼代谢、神经支配和这些器官之间的内分泌交互非常重要。

骨质疏松与认知障碍共病患者大脑和骨骼之间存在交叉的分子通路，认知障碍患者的主要遗传风险因素是载脂蛋白E （ApoE） 4等位基因。ApoE可促进成骨和抑制破骨，在维持骨量方面发挥着关键作用^[17]。认知障碍的转基因小鼠模型包括htau、淀粉样前体蛋白（APP）/早老素1突变体均表现出低骨量。使用htau小鼠模型进行的研究显示，在广泛的htau形成和记忆缺陷发作之前存在低骨量^[18]。在过表达β淀粉样蛋白（Aβ）的阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中（如APPswe和APP/PS1ΔE9）出现了低骨量。APP及其裂解片段Aβ不但可以在神经组织中表达，也可以在成骨细胞和破骨细胞中表达，且Aβ可直接损害成骨细胞增殖，增强破骨细胞活性。在机制上，Aβ通过核因子κB抑制因子（IκB-α）降解、细胞外调节蛋白酶（ERK）磷酸化通路增强RANKL诱导的破骨细胞活化。Wnt信号通路是骨质疏松与认知障碍的一个潜在共同发病机制的关键分子通路。在大脑中，Wnt信号在神经元存活和突触连接形成中发挥作用，并已被报道在认知障碍中发挥神经保护作用。在骨中，Wnt信号通过典型（即Wnt/β-catenin）途径促进成骨细胞分化和骨量增加。Wnt信号通路功能缺失突变导致骨脆性增加、骨量减少^{[19，20，21]}。htau小鼠的临床前研究表明，低骨密度小鼠的大脑和骨骼中均存在Wnt信号缺失^[22，23]。髓系细胞上的触发受体2 （TREM2）是典型Wnt/β-catenin通路的一个潜在激活因子，该通路可能将骨和脑效应连接在一起。TREM2在小胶质细胞和破骨细胞上表达，其在小胶质细胞上具有神经保护作用，在破骨细胞上可抑制破骨细胞的增殖^[24]。TREM2的纯合子功能缺失突变与一种常染色体隐性形式的早发性痴呆相关，表现为骨囊肿和随后的骨折，称为Nasu-Hakola病。荟萃分析显示，TREM2的杂合子罕见变异与认知障碍风险增加相关^[25]。综上所述，这些研究为解决骨质疏松与认知障碍共病问题提供了一个共同的潜在临床干预靶目标。

以OCN和骨桥蛋白（OPN）为代表的一些骨质疏松代谢标志物在认知障碍患者中表达增加。OCN是一种可以调节大脑发育和功能的骨源性激素。循环OCN与年龄呈负相关，提高血液中的OCN可改善老年小鼠的认知功能。最近，Karsenty的研究小组已经确定G蛋白耦联受体158 （GPR 158）是大脑中OCN的受体^[26]。Sclerostin是一种骨细胞特异性分泌糖蛋白，由SOST基因编码，可通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白5或6 （LRP5/6）结合调节Wnt信号通路。通过这种结合，SOST阻止Wnt配体与LRP5/6及其共同受体Frizzled结合，导致骨形成减少，骨吸收增加，也同时影响大脑和认知障碍的病理生理。OPN被认为是通过将破骨细胞锚定在骨基质上来促进骨吸收的，在绝经后妇女中，高血清OPN水平与低骨密度相关^{[27，28，29]}。OPN也是一种细胞因子，在炎症和损伤（包括神经元损伤）反应中表达上调。在轻度认知障碍进展为认知障碍的患者中，OPN水平升高，提示OPN可能是神经炎症和认知障碍早期临床阶段的标志物；有研究表明认知障碍受试者在疾病早期时，OPN水平有更明显的升高^{[30，31，32]}。

骨质疏松与认知障碍共病的共同危险因素包括衰老、全身炎症、抑郁、性别和缺乏体力活动。然而，骨质流失与认知障碍之间的关系是复杂的，年龄等只是其中的几个危险因素，其他危险因素还包括骨密度降低、使用糖皮质激素、遗传或环境因素等^[33]，大量临床证据表明还存在其他临床危险因素。神经生理学的改变可导致骨生理学的改变，进而导致骨密度和骨矿物质含量下降，骨微结构改变和骨强度下降，最终导致骨量减少/骨质疏松，并增加骨折风险。AD是认知障碍的代表性疾病之一，是一种进行性神经退行性疾病，是痴呆的主要原因^[34]。AD的特点是认知功能进行性丧失和病理上的富含Aβ的细胞外老年斑和过度磷酸化htau蛋白形成的细胞内神经纤维缠结（NFT）。这些病理改变影响骨代谢，临床流行病学研究表明AD患者的骨质疏松发生率是正常成年人的2倍，这与年龄、性别、体质指数、体力活动和疾病分期无关。还有研究表明，临床前认知障碍常在诊断前就已经发生骨丢失，因此，在评估轻度认知障碍患者进展为AD的风险中，骨丢失具有预测价值^[35]。有学者认为低骨密度常预示着更快更严重的认知衰退^[36]。此外，有队列研究显示，认知障碍患者通常表现以胆碱能神经支配减少为特征。使用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗的认知障碍患者髋关节骨折的风险降低，骨愈合得到改善，这表明胆碱能神经信号影响认知障碍患者的骨稳态，可能是改善骨健康的靶标^[37]。进一步对这种发生在大脑和骨骼之间复杂性的相互交流进行深入研究将会加深对脑和骨之间的双向信号传导的理解，有助于在临床上明确骨质疏松与认知障碍共病风险，为防治骨质疏松与认知障碍共病提供可靠的依据。

骨质疏松与认知障碍共病的临床特征是：骨量下降和认知下降同时发生^[38]。在社区中，年龄>50岁且无脑卒中或痴呆病史的居民，低骨密度与轻度认知障碍相关，即使在校正混杂因素后仍是如此^[39]。骨质疏松与认知障碍共病的另一个特征是：跌倒和骨折风险高^[40]。不仅在社区中，骨质疏松与认知障碍共病患者跌倒风险增加2~3倍；即便骨质疏松与认知障碍共病患者在住院期间，其跌倒的风险也明显更高，发生不良临床结局的风险也高^[41]。与认知完整的个体相比，骨质疏松与认知障碍共病患者更易发生包括髋部骨折在内的脆性骨折，且大约十分之一的髋部骨折患者可能在一个月内死亡，三分之一可能在12个月内死亡，因其较高的死亡率，骨质疏松被当作认知障碍的早期危险因素^[42]。而且骨质疏松与认知障碍共病患者一旦发生骨折，就容易发生二次骨折，其骨折风险随年龄的增长呈指数级增加^[43]。骨质疏松与认知障碍共病导致的不良预后和经济损失不但影响患者的生活质量，也影响照顾者的生活质量^[44]，因此骨质疏松与认知障碍共病的治疗负担很重^[45]。此外，还有研究显示，通过数字广度测试评估的言语工作记忆以及心理特征与骨密度相关，有助于预测绝经后妇女的骨折风险，而言语工作记忆不但与骨密度相关，也与骨折风险密切相关^[46]。血液学检验变化也是骨质疏松与认知障碍共病临床特征很重要的一方面。骨质疏松与认知障碍共病患者的免疫系统发生改变会引起循环血液中白介素（IL）6水平的增加和T调节细胞活性的降低，可能同时导致骨丢失（通过破骨细胞的局部活化）和认知功能下降（通过增加神经元α2-巨球蛋白，一种与认知障碍斑块相关的蛋白酶抑制剂）。甲状旁腺激素（PTH）可能是认知障碍和骨骼健康之间的重要联系，其作为钙和磷酸盐代谢的调节器，可以通过血-脑脊液屏障^[47]。甲状旁腺功能亢进与破骨细胞活化导致的骨量损失以及海马萎缩导致的认知功能低下有关^[47]。骨质疏松患者的矿物质浓度可能促进老年痴呆（认知障碍）中老年斑和NFT的形成。参与骨稳态的雌激素也可能通过抑制神经元凋亡、促进突触可塑性、减少氧化应激和通过增加高密度脂蛋白水平等方式来影响认知功能^[39]。