赏石丽; 孙紫娟; 毕莉娜; 周文京; 沈待羽; 陈靖珊; 罗莎; 冯悦荣; 杨倩; 李俊

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.108

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• 论著·糖尿病并发症研究 •

糖尿病肾病患者发生贫血的影响因素研究

中国全科医学, 2022,25(12) : 1464-1469. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.108

摘要

背景

糖尿病肾病（DKD）患者较非糖尿病肾病（NDKD）患者更容易发生贫血，贫血不但加速DKD的进程，而且与心血管疾病等并发症的发生密切相关，研究DKD患者发生贫血的影响因素对降低贫血发生率及延缓DKD进展具有重要意义。

目的

探讨DKD患者发生贫血的影响因素。

方法

选取2019年1月至2020年9月在昆明医科大学第一附属医院肾脏内科住院的DKD患者254例为研究对象。回顾性收集患者一般资料〔性别、年龄、身高、体质量、血压、糖尿病病程（DD）、是否吸烟〕、实验室检查指标〔红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、总蛋白（TP）、血清白蛋白（ALB）、血清球蛋白（GLB）、碱性磷酸酶（ALP）、胆碱酯酶（CHE）、血尿酸（SUA）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys C）、视黄醇结合蛋白（RBP）、空腹血糖（FPG）、钙（Ca）、磷（P）、镁（Mg）、锌（Zn）、血清铁（SI）、非铁结合力（UIBC）、总铁结合力（TIBC）、血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白（TRF）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、糖化血红蛋白（HbA_1c）、尿白蛋白/肌酐（UALB/CRE）、24 h微量白蛋白（24 h-mALB）、24 h微量总蛋白（24 h-MTP）〕，计算体质指数（BMI）和估算肾小球滤过率（eGFR）。根据Hb将患者分为非贫血组（116例，男性Hb>130 g/L、女性Hb>120 g/L）和贫血组（138例，男性Hb≤130 g/L、女性Hb≤120 g/L）。采用Spearman秩相关分析及多元线性回归分析探究DKD患者发生贫血的影响因素。

结果

贫血组患者收缩压（SBP）高于非贫血组，DD长于非贫血组（P<0.05）。贫血组患者RBC、Hb、TP、ALB、GLB、CHE、eGFR、Ca、Zn、SI、UIBC、TIBC、SF、TRF水平低于非贫血组，BUN、Scr、Cys C、RBP、FPG、P、Mg、CRP、ESR、HbA_1c、UALB/CRE、24 h-mALB、24 h-MTP水平高于非贫血组（P<0.05）。Spearman秩相关分析结果显示，Hb与TP、ALB、CHE、eGFR、FPG、Zn、SI、UIBC、TIBC、ESR呈正相关（P<0.05），与SBP、DD、BUN、Scr、Cys C、P、CRP、HbA_1c、UALB/CRE、24 h-mALB、24 h-MTP呈负相关（P<0.05）。多元线性回归分析结果显示，DD（β=-0.060）、ALB（β=0.755）、CHE（β=1.512）、Zn（β=1.173）、HbA_1c（β=-5.766）、eGFR（β=0.341）是DKD患者Hb的独立影响因素（P<0.05）。

结论

DKD患者发生贫血受DD、ALB、CHE、Zn、HbA_1c、eGFR的影响，临床上应积极纠正上述影响因素以降低DKD患者贫血的发生率，提高患者生活质量。

引用本文: 赏石丽, 孙紫娟, 毕莉娜, 等. 糖尿病肾病患者发生贫血的影响因素研究 [J] . 中国全科医学, 2022, 25(12) : 1464-1469. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.108.

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贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的主要并发症，也是心血管事件和不良生活质量的危险因素。糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是CKD的常见病因之一，且超过40%的终末期肾脏疾病（end-stage renal disease，ESRD）由DKD引起^[1]。在所有CKD患者中，相比非糖尿病肾病（non-diabetic kidney disease，NDKD）而言，DKD患者更容易发生贫血^[2]。贫血不但可以加速DKD的进程，且易诱发心血管疾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变等并发症，降低DKD的生命质量。因此，贫血的预防及早期诊疗对延缓DKD进展、提高患者生命质量及生存率尤为重要。本研究对DKD患者发生贫血的相关影响因素进行探讨，旨在为预防及临床治疗提供一定的参考依据。

1　对象与方法

1.1　研究对象

选取2019年1月至2020年9月在昆明医科大学第一附属医院肾脏内科住院的DKD患者254例。DKD诊断标准：3个月内连续3次进行尿微量白蛋白检查，且至少2次尿微量白蛋白≥30 mg/24 h的糖尿病患者。排除标准：（1）合并感染、肝损伤或恶性肿瘤等；（2）合并糖尿病急性代谢性并发症；（3）妊娠期或哺乳期妇女；（4）近期有服用过肾毒性药物；（5）各种原因导致的出血性和/或溶血性疾病、骨髓造血功能障碍；（6）已行血液透析或腹膜透析；（7）近3个月有输血史；（8）临床资料不完整。

1.2　研究方法

1.2.1　一般资料及实验室检查指标

收集患者一般资料，包括性别、年龄、身高、体质量及血压、糖尿病病程（DD）、是否吸烟（吸烟定义为平均吸烟≥1支/d，持续时间≥1年），实验室检查指标包括：红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、总蛋白（TP）、血清白蛋白（ALB）、血清球蛋白（GLB）、碱性磷酸酶（ALP）、胆碱酯酶（CHE）、血尿酸（SUA）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys C）、视黄醇结合蛋白（RBP）、空腹血糖（FPG）、钙（Ca）、磷（P）、镁（Mg）、锌（Zn）、血清铁（SI）、非铁结合力（UIBC）、总铁结合力（TIBC）、血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白（TRF）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、糖化血红蛋白（HbA_1c）、尿白蛋白/肌酐（UALB/CRE）、24 h微量白蛋白（24 h-mALB）、24 h微量总蛋白（24 h-MTP）。抽取所有患者入院后次日清晨（>12 h）空腹静脉血5 ml，分离血清，应用罗氏全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）检测TP、ALB、GLB、ALP、CHE、SUA、BUN、Scr、Cys C、RBP、FPG、Ca、P、Mg、Zn、SI、UIBC、TIBC、SF、TRF指标，应用全自动血流变仪检测ESR，采用流式细胞检测技术检测RBC、Hb，采用高效液相色谱法检测HbA_1c，采用免疫比浊法检测CRP。同时留取患者清晨第一次清洁中段尿20 ml，采用免疫比浊法检测UALB/CRE、24 h-mALB、24 h-MTP。计算体质指数（body mass index，BMI）和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），BMI=体质量/身高²，eGFR由CKD-EPI公式^[3]计算。

1.2.2　试验分组

根据国家贫血行动委员会和世界卫生组织建议^[4]，贫血被定义为男性Hb≤130 g/L，女性Hb≤120 g/L。依据上述标准将患者分为非贫血组116例和贫血组138例。

1.3　统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，计量资料采用Shapiro-Wilk法进行连续变量正态性检验，服从正态分布的资料以（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；不服从正态分布的资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ²检验。采用Spearman秩相关分析进行相关性分析，多元线性回归分析探究DKD患者发生贫血的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　两组患者一般资料比较

两组患者性别、年龄、BMI、DBP、吸烟情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）；贫血组患者SBP高于非贫血组，DD长于非贫血组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

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表1

两组患者一般资料比较

Table 1

Comparison of general data between diabetic kidney disease patients with and without anemia

表1

两组患者一般资料比较

Table 1

Comparison of general data between diabetic kidney disease patients with and without anemia

组别	例数	性别〔n（%）〕		年龄〔M（P₂₅，P₇₅），岁〕	BMI（kg/m²）	SBP（mm Hg）	DBP（mm Hg）	DD〔M（P₂₅，P₇₅），月〕	吸烟〔n（%）〕
组别	例数	男	女	年龄〔M（P₂₅，P₇₅），岁〕	BMI（kg/m²）	SBP（mm Hg）	DBP（mm Hg）	DD〔M（P₂₅，P₇₅），月〕	是	否
非贫血组	116	78（67.2）	38（32.8）	58（50，66）	24.8±3.9	132±21	82±14	102（48，148）	62（53.4）	54（46.6）
贫血组	138	88（63.8）	50（36.2）	58（52，65）	24.5±3.0	138±26	79±12	121（117，216）	77（55.8）	61（44.2）
检验统计量值		0.336^a		-0.107^b	0.481	-2.034	1.568	-5.061^b	0.140^a
P值		0.562		0.914	0.631	0.043	0.118	<0.001	0.708

注：^a表示χ²值，^b表示Z值，余检验统计量值表示t值；BMI=体质指数，SBP=收缩压，DBP=舒张压，DD=糖尿病病程；1 mm Hg=0.133 kPa

2.2　两组患者实验室检查指标比较

贫血组患者RBC、Hb、TP、ALB、GLB、CHE、eGFR、Ca、Zn、SI、UIBC、TIBC、SF、TRF水平低于非贫血组，BUN、Scr、Cys C、RBP、FPG、P、Mg、CRP、ESR、HbA_1c、UALB/CRE、24 h-mALB、24 h-MTP水平高于非贫血组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者ALP、SUA比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

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表2

两组患者实验室检查指标比较

Table 2

Comparison of laboratory indicators between diabetic kidney disease patients with and without anemia

表2

两组患者实验室检查指标比较

Table 2

Comparison of laboratory indicators between diabetic kidney disease patients with and without anemia

组别	例数	RBC（×10¹²/L）	Hb〔M（P₂₅，P₇₅），g/L〕	TP（g/L）	ALB〔M（P₂₅，P₇₅），g/L〕	GLB（g/L）	ALP〔M（P₂₅，P₇₅），U/L〕
非贫血组	116	4.85±0.57	144（134，158）	69.27±6.75	38.50（34.20，41.65）	30.93±4.37	67.70（59.58，79.28）
贫血组	138	3.37±0.68	100（87，110）	61.46±8.93	32.55（28.58，35.58）	29.56±5.34	69.50（54.95，90.70）
Z（t）值		18.495^a	13.565	7.922^a	7.526	2.210^a	-0.291
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	0.028	0.771

组别	CHE〔M（P₂₅，P₇₅），kU/L〕	SUA（μmol/L）	BUN〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕	Scr〔M（P₂₅，P₇₅），μmol/L〕	eGFR〔M（P₂₅，P₇₅），ml·min^-1·（1.73 m²）^-1〕
非贫血组	8.65（7.20，10.05）	427.86±121.16	7.15（4.76，10.17）	98.65（68.15，153.73）	69.31（41.45，93.67）
贫血组	6.80（5.60，8.10）	435.80±122.71	15.61（9.58，21.75）	391.75（201.85，635.93）	13.52（7.76，29.85）
Z（t）值	5.980	-0.514^a	-8.172	-9.422	9.572
P值	<0.001	0.608	<0.001	<0.001	<0.001

组别	Cys C〔M（P₂₅，P₇₅），mg/L〕	RBP〔M（P₂₅，P₇₅），mg/L〕	FPG〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕	Ca〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕	P〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕	Mg〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕
非贫血组	1.50（0.80，2.35）	47.60（28.80，66.70）	5.59（4.26，8.00）	2.28（2.19，2.38）	1.14（1.00，1.28）	0.82（0.75，0.88）
贫血组	3.66（2.62，5.00）	58.90（42.15，74.75）	7.54（6.00，9.74）	2.09（1.98，2.23）	1.37（1.15，1.70）	0.85（0.77，0.93）
Z（t）值	-8.995	-2.701	-4.805	8.020	-6.390	-2.075
P值	<0.001	0.007	<0.001	<0.001	<0.001	0.038

组别	Zn〔M（P₂₅，P₇₅），mmol/L〕	SI〔M（P₂₅，P₇₅），μmol/L〕	UIBC〔M（P₂₅，P₇₅），μmol/L〕	TIBC〔M（P₂₅，P₇₅），μmol/L〕	SF〔M（P₂₅，P₇₅），μg/L〕	TRF〔M（P₂₅，P₇₅），g/L〕
非贫血组	9.62（8.45，11.31）	14.50（13.70，16.35）	27.30（22.05，33.50）	39.8（34.6，45.7）	450.08（375.45，457.08）	1.94（1.66，2.17）
贫血组	8.42（7.24，9.23）	11.70（8.10，14.50）	23.30（18.15，29.40）	35.4（30.2，39.1）	395.95（225.30，488.78）	1.69（1.43，1.90）
Z（t）值	5.579	3.919	2.215	3.627	2.242	4.191
P值	<0.001	<0.001	0.027	<0.001	0.025	<0.001

组别	CRP〔M（P₂₅，P₇₅），mg/L〕	ESR（mm/1 h）	HbA_1c〔M（P₂₅，P₇₅），%〕	UALB/CRE〔M（P₂₅，P₇₅），mg/g〕	24 h-mALB〔M（P₂₅，P₇₅），mg/24 h〕	24 h-MTP〔M（P₂₅，P₇₅），g/24 h〕
非贫血组	3.30（1.53，8.13）	24.96±17.82	8.12（6.25，8.42）	522.4（198.9，2 411.0）	486.2（234.5，1 766.0）	0.75（0.31，2.96）
贫血组	8.14（4.05，8.74）	47.29±24.68	8.46（7.35，9.75）	3 569.8（1 360.4，4 780.6）	2 653.6（987.2，4 197.4）	3.90（2.25，5.43）
Z（t）值	-6.592	-4.649^a	-4.439	-5.739	-4.996	-5.575
P值	<0.001	<0.001	0.001	<0.001	<0.001	<0.001

注：RBC=红细胞计数，Hb=血红蛋白，TP=总蛋白，ALB=血清白蛋白，GLB=血清球蛋白，ALP=碱性磷酸酶，CHE=胆碱酯酶，SUA=血尿酸，BUN=尿素氮，Scr=血肌酐，eGFR=估算肾小球滤过率，Cys C=胱抑素C，RBP=视黄醇结合蛋白，FPG=空腹血糖，Ca=钙，P=磷，Mg=镁，Zn=锌，SI=血清铁，UIBC=非铁结合力，TIBC=总铁结合力，SF=血清铁蛋白，TRF=转铁蛋白，CRP=C反应蛋白，ESR=红细胞沉降率，HbA_1c=糖化血红蛋白，UALB/CRE=尿白蛋白/肌酐，24 h-mALB=24 h微量白蛋白，24 h-MTP=24 h微量总蛋白；^a表示t值

2.3　DKD患者Hb与各项临床指标的相关性分析

Spearman秩相关分析结果显示，Hb与TP、ALB、CHE、eGFR、FPG、Zn、SI、UIBC、TIBC、ESR呈正相关（P<0.05），与SBP、DD、BUN、Scr、Cys C、P、CRP、HbA_1c、UALB/CRE、24 h-mALB、24 h-MTP呈负相关（P<0.05），见表3。

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表3

DKD患者各项临床指标与Hb的相关性分析

Table 3

Correlation analysis of various clinical indicators with serum Hb in DKD patients

表3

DKD患者各项临床指标与Hb的相关性分析

Table 3

Correlation analysis of various clinical indicators with serum Hb in DKD patients

指标	r_s值	P值	指标	r_s值	P值
SBP	-0.183	0.003	Mg	-0.156	0.064
DD	-0.165	0.010	Zn	0.425	<0.001
TP	0.420	<0.001	SI	0.291	<0.001
ALB	0.455	<0.001	UIBC	0.272	0.013
GLB	0.110	0.079	TIBC	0.192	0.002
CHE	0.473	<0.001	SF	0.168	0.075
BUN	-0.552	<0.001	TRF	0.177	0.160
Scr	-0.616	<0.001	CRP	-0.164	0.009
eGFR	0.647	<0.001	ESR	0.397	<0.001
Cys C	-0.563	<0.001	HbA_1c	-0.265	<0.001
RBP	-0.265	0.077	UALB/CRE	-0.465	<0.001
FPG	0.325	<0.001	24 h-mALB	-0.350	<0.001
Ca	0.550	0.083	24 h-MTP	-0.455	<0.001
P	-0.453	<0.001

2.4　影响DKD患者Hb的多元线性回归分析

以Hb（赋值：实测值）为因变量，以Spearman秩相关分析中差异有统计学意义的变量为自变量（赋值均为实测值），进行多元线性回归分析，结果显示，DD、ALB、CHE、Zn、HbA_1c、eGFR是DKD患者Hb的独立影响因素（P<0.05），见表4。

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表4

DKD患者Hb影响因素的多元线性回归分析

Table 4

Multiple linear regression analysis of influencing factors of serum Hb level in DKD patients

表4

DKD患者Hb影响因素的多元线性回归分析

Table 4

Multiple linear regression analysis of influencing factors of serum Hb level in DKD patients

变量	β	SE	标准化系数	t值	P值
常量	115.474	13.155	-	8.778	<0.001
DD	-0.060	0.017	-0.156	-3.579	<0.001
ALB	0.755	0.217	0.169	3.481	0.001
CHE	1.512	0.536	0.131	2.819	0.005
Zn	1.173	0.554	0.100	2.118	0.035
HbA_1c	-5.766	1.015	-0.248	-5.678	<0.001
eGFR	0.341	0.036	0.449	9.444	<0.001

注：-表示无项数据

3　讨论

贫血是CKD患者的主要并发症，DKD作为CKD的主要病因之一，因此DKD患者容易并发贫血^[1]，且贫血发生率常高于NDKD患者^[5，6]。在本研究纳入的254例DKD患者中，贫血发生率达54.33%（138/254），低于LI等^[5]的调查数据，可能与研究病例数有关，需扩大样本量进一步证实。本研究多元线性回归分析结果显示，DD、ALB、CHE、Zn、HbA_1c、eGFR是DKD患者Hb的影响因素，其中ALB、CHE、Zn、eGFR为保护因素，DD、HbA_1c为危险因素。

ALB是反映机体营养状况的指标，DKD患者的饮食结构不佳和长期蛋白尿导致其体内蛋白含量下降，ALB水平偏低，易引起营养障碍性贫血。本研究结果显示，贫血组患者ALB水平明显低于非贫血组，且与Hb水平呈正相关，这与MACCIÒ等^[7]研究结果一致。JIN^[8]研究结果同样表明，ALB在CKD的贫血中能发挥一定的保护作用。CHE是由肝脏合成、分泌的一种酶^[9]，其中一部分分布于红细胞中，有研究发现，CHE与红细胞成熟程度相关，成熟红细胞中CHE活性明显高于衰老红细胞^[10]。本研究将CHE纳入分析后发现，DKD患者CHE与Hb呈正相关，且CHE是DKD患者发生贫血的独立影响因素，也就是说，CHE水平低的DKD患者更容易发生贫血，其原因可能是CHE能促使红细胞成熟，当CHE水平下降时，红细胞的成熟受到一定影响，进而诱发DKD患者发生贫血，其具体的作用机制尚需进一步研究。Zn作为调节红细胞生成的重要成分^{[11，12，13]}，其缺乏与贫血息息相关。Zn能提高铁的吸收和利用，促进Hb合成，同时维持红细胞膜的稳定性^[14]。KOBAYASHI等^[15]研究发现补Zn可以显著改善CKD患者贫血状况。本研究多元线性回归分析结果显示，较高水平的Zn是减少DKD患者发生贫血的保护因素，提示补Zn可能会降低DKD患者发生贫血的发生率。贫血的发生及其严重程度还与eGFR水平相关，本研究中eGFR是DKD患者发生贫血的一个独立影响因素，与既往研究结果一致^[16]，既往研究结果显示在调整各种潜在混杂因素后，Hb与eGFR水平独立相关。SHIFERAW等^[17]研究发现，5期CKD患者发生贫血的可能性是1期CKD患者的13倍。这可以用促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的减少来解释，EPO作为一种刺激红细胞生成促进造血的糖蛋白激素，主要由肾间质细胞合成分泌，当肾功能受损eGFR下降时，EPO的分泌也会随之减少，最终诱导贫血的发生。反之，贫血亦可以加速eGFR的下降。KIM等^[18]研究表明，伴有贫血的DKD患者肾功能恶化速度较非贫血患者快，且透析开始的平均时间也比非贫血者短。

本研究结果显示，DD和HbA_1c是DKD患者发生贫血的影响因素，提示DKD时间越长，血糖水平控制越差，发生贫血的概率就越大。HUSSAIN等^[19]研究显示，糖尿病持续时间长（>10年）是DKD患者发生贫血的独立预测因素，DD>10年患贫血的可能性是≤10年的10倍。SOLIMAN等^[20]研究结果显示，贫血与较高浓度的HbA_1c相关。这不难理解长期的炎性反应、氧化应激反应、糖基化作用、多元醇途径、糖代谢异常等机制均可以干扰Hb的合成，抑制红细胞成熟或缩短细胞寿命，导致红细胞功能障碍^[21]，同时影响肾脏血流动力学稳态，参与肾组织损伤，进一步加重EPO的缺乏，从而直接或间接降低Hb水平，导致贫血的发生。

值得注意的是，既往有研究表明，年龄、性别也是DKD患者发生贫血的影响因素^[19]，但在本研究中，年龄和性别与贫血并无相关关系，考虑可能由于本研究入选的患者年龄较小且样本量不够大造成。

综上所述，DD、ALB、CHE、Zn、HbA_1c、eGFR是DKD患者Hb的独立影响因素。贫血不但可以加速DKD进展，而且与心血管疾病等并发症的发生密切相关，因此临床医师应提高对DKD患者发生贫血的认识，积极纠正上述影响因素，尽早识别和治疗贫血，以期减少不良心血管事件的发生，改善DKD患者预后，提高患者生活质量。

本研究不足：

本研究为横断面、单中心研究，未充分展开队列研究，因此无法确定影响因素与贫血之间的因果关系；（2）缺乏大样本数据，且数据均来自临床诊断为糖尿病肾病（DKD）的患者，忽略了实际为DKD但暂未出现微量蛋白尿的患者，因此存在一定的选择偏倚；（3）录入的相关信息不够全面，因此可能遗漏与疾病相关的临床病理资料。

利益冲突

本文无利益冲突。

参考文献

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赏石丽