本研究纳入的66项RCT均报告了结局指标，干预措施单用手法治疗的有34项研究^{[15，16，17，19，20，21，22，27，28，35，38，39，40，41，42，45，48，51，52，53，57，58，59，60，63，64，67，68，69，70，71，73，74，76]}，手法联合针刺治疗的有9项^{[29，30，32，33，43，44，46，50，65]}，手法联合牵引治疗的有7项^{[25，34，36，47，49，72，75]}，手法联合中药外治法治疗的有4项^{[18，31，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77]}，手法联合中成药治疗的有3项^{[24，37，61]}，手法联合功能锻炼治疗的有3项研究^{[13，55，56]}，手法联合中药注射剂^[62]、微波^[23]、脉冲射频术^[26]治疗的各有1项研究，手法联合中成药及中药外治法治疗的有1项研究^[12]，手法针刺联合牵引^[54]、西药^[14]治疗的各有1项研究。纳入的研究共采用59种结局指标，共应用229次。单个研究结局指标最多为9个，最少为1个，平均每项RCT结局指标的数量为3项。根据报告的结局指标的功能属性将其分为7类，其中生活质量95次、症状体征64次、理化检查39次、安全性事件12次、经济学评估12次、远期预后5次、中医症状/证候2次。纳入研究的结局指标分类、具体名称、频次及报告率见表1。

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表1

纳入研究的结局指标分类、频次及报告率

Table 1

Categories，frequencies，and reported rate of outcome used in included RCTs

表1

纳入研究的结局指标分类、频次及报告率

Table 1

Categories，frequencies，and reported rate of outcome used in included RCTs

结局指标分类		频次（次）	报告率（%）
症状体征		64	27.95
	症状体征积分[18，23，24，31，33，34，66，68，72]	9
	颈部压痛值[61]	1
	颈肩压痛评分[17]	1
	颈椎活动度[16，43]	2
	颈椎活动度评分[29]	1
	疼痛减轻时间[19]	1
	"咔哒"声次数[50]	1
	总有效率[12，13，14，16，18，19，20，23，24，26，27，28，29，30，31，32，34，38，39，40，42，43，45，46，47，48，49，50，51，54，55，56，57，58，59，60，62，64，65，67，68，69，71，72，73，75，76，77]	48
生活质量		95	41.48
	VAS评分[12，13，14，15，16，19，20，21，22，24，26，27，28，30，31，32，34，35，37，39，40，41，42，43，44，45，46，50，51，52，55，58，59，62，65，66，76]	37
	MPQ评分[17，29，58，71，75]	5
	SF-MPQ评分[17，25]	2
	NPQ评分[19，20，59]	3
	NRS评分[77]	1
	NDI评分[13，14，16，21，22，25，28，30，31，35，40，41，43，45，51，56，77]	17
	CASCS评分[12，38]	2
	SF-36评分[13，16，34，43，53]	5
	JOA评分[26，32，55，56]	4
	神经根型颈椎病神经功能评定[76]	1
	田中靖久颈椎病20分法评分[18，27，28，42，46，50，61，64]	8
	颈椎病治疗成绩评分表[14，39，45，67，70，73]	6
	世界卫生组织生活质量测定量表[36]	1
	自拟生存质量评分[32]	1
	日常生活改善情况评分[60]	1
	神经根型颈椎病疗效评价体系评分[37]	1
理化检查		39	17.03
	WBLSV[12]	1
	WBHSV[12]	1
	TNF-α[16，17]	2
	IL-1β[16，47]	2
	IL-6[16，17]	2
	IL-1[17]	1
	SP[71]	1
	正中神经F波传导速度[17，18，48，57，75]	5
	尺神经F波传导速度[17，18，48，57，75]	5
	正中神经F波出现率[18]	1
	尺神经F波出现率[18]	1
	颈椎生理曲度[15，16，29，36，54，63，74]	7
	寰枢外侧关节间隙[36]	1
	齿状突和两侧块距离[36]	1
	椎间孔大小[36，70]	2
	椎体棘突和中线距离[36]	1
	C4~5、C5~6椎管左右神经根周围脂肪CT值[40]	1
	超声引导下椎间孔内臂丛神经根横切面内径[19]	1
	红外热成像温度均值[15，24]	2
	红外热成像温差值[26]	1
中医症状/证候		2	0.87
	中医证候积分[32，49]	2
安全性事件		12	5.24
	不良反应和不良事件[15，22，32，34，40，42，43，52，53，58，65，73]	12
远期预后		5	2.18
	复发率[20，43，56，65]	4
	GPS[32]	1
经济学评估		12	5.24
	直接医疗成本[69]	1
	直接非医疗成本[69]	1
	间接成本[69]	1
	总成本[69]	1
	C/E[69]	1
	∆C/∆E[69]	1
	治疗起效时间[73]	1
	所有病例平均治疗次数[73]	1
	痊愈病例平均治疗次数[73]	1
	患者满意度[28，34]	2
	医疗舒适度[28]	1

注：VAS=疼痛视觉模拟评分法，MPQ=Mc Gill疼痛询问量表，SF-MPQ=简化Mc Gill疼痛问卷，NPQ=颈痛量表，NRS=疼痛数字评分法，NDI=颈椎功能障碍指数量表，CASCS=颈椎病临床评价量表，SF-36=健康调查简表，JOA=日本骨科协会评估治疗分数，WBLSV=全血低切黏度，WBHSV=全血高切黏度，TNF-α=肿瘤坏死因子α，IL=白介素，SP=P物质，GPS=格拉斯哥预后评分，C/E=成本效果比，∆C/∆E=增量成本效果

使用频次排名前5位的结局指标测量时点见表2。总有效率指标测量时点范围为治疗后7 d~随访6个月，共报告16个测量时点，以测量时点为治疗后14 d（27.08%）为主；疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分指标测量时点范围为治疗后7 d~随访6个月，共报告13个测量时点，以测量时点为治疗后14 d（26.67%）为主；NDI评分指标测量时点范围为治疗后1 d~随访3个月，共报告12个测量时点，以测量时点为治疗后14 d（29.17%）为主；不良反应和不良事件指标测量时点范围为治疗后7 d~随访3个月，共报告8个测量时点，以测量时点为治疗后28 d（28.57%）为主；症状体征积分指标测量时点范围为治疗后14~35 d，共报告6个测量时点，以测量时点为治疗后14 d（33.33%）为主。

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表2

使用频次前5位的结局指标测量时点、频次及百分比

Table 2

Measurementtime points，frequency and percentage of five outcomes mostly frequently used in included RCTs

表2

使用频次前5位的结局指标测量时点、频次及百分比

Table 2

Measurementtime points，frequency and percentage of five outcomes mostly frequently used in included RCTs

结局指标	测量时点	频次（次）	百分比（%）	结局指标	测量时点	频次（次）	百分比（%）
总有效率	治疗后7 d	1	2.08	NDI评分	治疗后1 d	1	4.17
	治疗后10 d	3	6.25		治疗后7 d	3	12.50
	治疗后12 d	1	2.08		治疗后10 d	2	8.33
	治疗后14 d	13	27.08		治疗后12 d	1	4.17
	治疗后15 d	3	6.25		治疗后14 d	7	29.17
	治疗后20 d	5	10.42		治疗后15 d	1	4.17
	治疗后21 d	1	2.08		治疗后20 d	1	4.17
	治疗后25 d	2	4.17		治疗后25 d	1	4.17
	治疗后28 d	7	14.58		治疗后28 d	3	12.50
	治疗后30 d	1	2.08		治疗后34 d	1	4.17
	治疗后34 d	1	2.08		随访1个月	1	4.17
	治疗后35 d	2	4.17		随访3个月	2	8.33
	治疗后40 d	1	2.08	不良反应和不良事件	治疗后7 d	1	7.14
	随访1个月	1	2.08		治疗后10 d	2	14.29
	随访3个月	5	10.42		治疗后12 d	1	7.14
	随访6个月	1	2.08		治疗后14 d	3	21.43
VAS评分	治疗后7 d	4	8.89		治疗后15 d	1	7.14
	治疗后10 d	5	11.11		治疗后25 d	1	7.14
	治疗后12 d	2	4.44		治疗后28 d	4	28.57
	治疗后14 d	12	26.67		随访3个月	1	7.14
	治疗后15 d	2	4.44	症状体征积分	治疗后14 d	3	33.33
	治疗后20 d	3	6.67		治疗后20 d	1	11.11
	治疗后21 d	2	4.44		治疗后21 d	1	11.11
	治疗后25 d	1	2.22		治疗后28 d	2	22.22
	治疗后28 d	7	15.56		治疗后30 d	1	11.11
	治疗后34 d	1	2.22		治疗后35 d	1	11.11
	治疗后40 d	1	2.22
	随访3个月	4	8.89
	随访6个月	1	2.22

27项RCT同时应用4个及以上的结局指标，14项RCT同时应用3个结局指标，20项RCT同时应用2个结局指标，5项RCT应用1个结局指标。在结局指标的选择中，有3项RCT同时应用VAS评分、NDI评分、SF-36评分及总有效率4个结局指标；有10项RCT同时应用VAS评分、NDI评分及总有效率3个结局指标；有26项RCT同时应用VAS评分及总有效率2个结局指标。频次≥3次的结局指标组合应用情况见表3。

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表3

频次≥3次的结局指标组合应用情况

Table 3

Combined application of outcomes used at least three times in included RCTs

表3

频次≥3次的结局指标组合应用情况

Table 3

Combined application of outcomes used at least three times in included RCTs

指标组合应用	结局指标	频次（次）
4个结局指标组合应用	VAS评分，NDI评分，SF-36评分，总有效率	3
3个结局指标组合应用	VAS评分，NDI评分，总有效率	10
	VAS评分，田中靖久颈椎病20分法评分，总有效率	5
	VAS评分，不良反应和不良事件，总有效率	5
	VAS评分，SF-36评分，总有效率	4
	正中神经F波传导速度，尺神经F波传导速度，总有效率	4
	VAS评分，NDI评分，不良反应和不良事件	3
	VAS评分，JOA评分，总有效率	3
	VAS评分，颈椎病治疗成绩评分表，总有效率	3
	VAS评分，症状体征积分，总有效率	3
	VAS评分，NPQ评分，总有效率	3
	NDI评分，SF-36评分，总有效率	3
2个结局指标组合应用	VAS评分，总有效率	26
	VAS评分，NDI评分	14
	NDI评分，总有效率	12
	VAS评分，不良反应和不良事件	10
	不良反应和不良事件，总有效率	8
	田中靖久颈椎病20分法评分，总有效率	7
	症状体征积分，总有效率	7
	VAS评分，田中靖久颈椎病20分法评分	5
	正中神经F波传导速度，尺神经F波传导速度	5
	VAS评分，SF-36评分	4
	SF-36评分，总有效率	4
	正中神经F波传导速度，总有效率	4
	尺神经F波传导速度，总有效率	4
	颈椎病治疗成绩评分表，总有效率	4
	VAS评分，症状体征积分	4
	复发率，总有效率	4
	JOA评分，总有效率	4
	NDI评分，不良反应和不良事件	3
	VAS评分，JOA评分	3
	VAS评分，颈椎病治疗成绩评分表	3
	VAS评分，NPQ评分	3
	NPQ评分，总有效率	3
	NDI评分，SF-36评分	3
	VAS评分，复发率	3
	颈椎生理曲度，总有效率	3
	SF-36评分，不良反应和不良事件	3

48项RCT报告总有效率指标，其中22项RCT^{[12，19，20，26，30，32，39，42，45，46，47，48，55，57，58，59，62，64，72，73，75，77]}参考《中医病证诊断疗效标准》^[78]制定，8项RCT^{[13，23，31，43，49，60，67，71]}参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[79]制定，2项RCT^[16，55]参考《第三届全国颈椎病专题座谈会纪要》^[80]制定，2项RCT^[18，71]参照田中靖久颈椎病20分法评分制定，1项RCT^[54]参考《临床疾病诊断依据治愈好转标准》^[81]制定，1项RCT^[38]参考《脊椎病因治疗学》^[82]制定，1项RCT^[34]参考《骨科常见疾病诊疗经验丛书：颈椎病及腰腿痛》^[83]制定，13项RCT^{[14，24，27，28，29，40，50，51，56，65，68，69，76]}未明确说明参考标准。

RCT研究中，结局指标的主次安排是研究设计的重要问题。一般在疗效评价研究中，应将与研究目的关系最密切的结局指标设定为主要结局，以反映主要研究问题及研究实施的优先方向，同时作为样本量估算的重要依据^[84]。通常应将RCT的主要结局指标设置为1个，应用多个主要结局指标易在结果阐释时产生问题^[85]。本研究纳入的RCT均未区分主要和次要结局指标，多数为不同结局指标的罗列，普遍缺少针对某个主要结局指标的样本量计算的内容。单一主要结局指标的设定可以避免解释多重检验假设产生的问题。

本研究结果显示，手法治疗CSR的临床疗效评价指标多以生活质量、症状体征等替代指标为主，如VAS评分、NDI评分、田中靖久颈椎病20分法评分、症状体征积分等。对于死亡、残疾、复发等终点结局指标的报告较少。合格的替代指标应为特定治疗与终点结局因果关系链上的主要中间介导因素^[86]。尽管选择替代指标可以降低临床研究所需样本量、随访时间、人力物力消耗等，但是若想更好地说明干预措施的价值和临床意义仍应在RCT设计中选择应用终点结局指标。在手法治疗CSR的临床研究中，大量研究难以选择终点结局指标进行观测，这在一定程度上限制了高质量证据的获得，是难以产出高质量临床研究的主要原因之一。

本研究纳入的66项RCT中仅3项RCT提及对患者设置盲法，1项RCT提到对结局评估者设置盲法。在临床研究过程中通过设置盲法可以将确定和判断结局时产生的偏倚风险最小化，尤其是对于一些主观性的评价指标如本研究中出现频次较高的VAS评分、NDI评分、田中靖久颈椎病20分法评分、颈椎病治疗成绩评分表、SF-36评分等指标，可能会对结果产生安慰剂效应或霍桑效应。由于手法治疗的特殊性，对患者和治疗人员设盲难度较大。但通过对结局评估者设置有效的盲法，可进一步提高研究质量及结果的可信性。

本研究纳入的66项RCT共采用59种结局指标，共计应用229次。单个研究结局指标最多为9个，最少为1个，平均每项研究结局指标的数量为3项。66项RCT中有27项RCT同时应用4个及以上的结局指标，14项RCT同时应用3个结局指标，20项RCT同时应用2个结局指标，5项RCT应用1个结局指标。在临床研究中，结局指标数量选择过少不能很好说明干预措施的疗效，过多则易产生错误引导。不同结局指标组合应用时也存在相似子条目重复测量的问题，说明尚缺乏可靠的核心指标规定的相关标准与可参考的核心指标集。

本研究纳入的66项RCT中有48项RCT采用了总有效率指标评价，对疾病的转归大多分为治愈、显效、有效、无效或优、良、可、差等不同等级，最后多加以总有效率的复合结局指标进行描述，且RCT中报告的治疗效果均为阳性结果，这可能与这种复合结局的评价方式有关。总有效率的参考标准并不统一，部分研究未明确报告参考标准。复合结局指标的评价方式存在过于笼统、主观性强、削弱统计学效能等特点，因此可能会夸大干预措施的疗效及价值^[87]。

本研究显示结局指标测量时点差异性较大，频次前5名的结局指标测量时点范围从治疗后1 d~随访6个月，共涉及17个测量时点，测量时点跨度较大。在RCT设计中临床疗效的观测时间设置十分重要，可影响整个研究质量与价值。当前对于临床研究中反映手法优势效应的访视时间尚无统一的认识，对结局指标测量时点重要性的认识不足，尚缺乏相应的参考标准以进一步提升研究设计水平与质量。

在开展临床研究工作前，需要对疾病的研究现状进行梳理和总结，做好充分的顶层设计与前期研究工作。在研究方案设计时，需要重点考虑结局指标相关内容。首先可通过COMET数据库查找是否已有相关核心结局指标集的建立，然后参考和借鉴国内外高质量的临床实践指南、系统综述和RCT中所选择的结局指标，结合研究目的及干预措施本身确定合适的结局指标。在临床研究开始前可进行小样本量的预试验，尽早了解研究中存在的问题与不足。高质量的骨伤科临床研究一般需要中西医临床专家、影像学专家、临床流行病学与循证医学专家、医学统计学专家等组成多学科协同的研究团队以保障临床研究的质量。

笔者经过检索COMET数据库，发现目前尚未开展关于CSR核心结局指标集的研制工作。建立中医药临床试验核心结局指标集是解决目前临床研究中结局指标不规范、不统一、不一致等问题的重要途径^[88]。建立属于手法治疗CSR的核心结局指标集，并结合中医药理论和中医外治法特色，为手法治疗CSR临床研究选择合适的结局指标和测量工具，将核心结局指标集和相应的测量工具推广到整个同类临床研究中，提高该领域临床研究质量与水平，促进中医骨伤科循证能力的建设。为此建议结合当前中医药临床研究现状及中医药理论特点，参照COMET核心结局指标集研制程序开展规范化研究，建立适合手法治疗CSR的核心结局指标集。