睡眠障碍，尤其是失眠和睡眠行为紊乱在孤独症谱系障碍（ASD）儿童中极为常见，对ASD儿童及其家庭造成多方面损害。国际上多个专业组织强调将睡眠障碍纳入ASD儿童的综合诊疗之中，并发布了相关临床指南或专家共识，如美国孤独症治疗联盟（ATN）共识、英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南、美国神经病学学会（AAN）指南等。然而，目前仍缺乏适用于我国ASD儿童睡眠障碍的临床指南或专家共识，极大限制了相关临床工作的开展。本文重点对上述3个临床指南或专家共识涉及的证据等级和推荐强度、睡眠障碍界定和相关因素评估，以及睡眠障碍行为治疗和褪黑素治疗等进行解读，以期为我国ASD儿童睡眠障碍的诊治，以及临床指南或专家共识的制订提供参考。
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孤独症谱系障碍（ASD）是一种起病于儿童早期的神经发育障碍，其核心症状为社交障碍、重复刻板的行为和局限狭窄的兴趣[1]。睡眠障碍是ASD儿童最常见的共患疾病之一，国外报道其发生率达50%~80%[2]，而我国区域性调查显示ASD儿童睡眠障碍发生率为70%，以就寝抵抗、睡眠时间不足或睡眠节律紊乱最为突出[3]。睡眠障碍不仅会损害ASD儿童的日间功能[4]，还与其核心症状的加重密切相关[5]，给其家庭成员造成较大的压力和情绪困扰[6]。因此，临床上对ASD儿童睡眠障碍进行及时评估和干预对改善ASD儿童的健康结局、功能水平、生活质量及家庭幸福具有十分重要的意义。
事实上，《柳叶刀》重大报告强调针对ASD患者提供个体化、系统化及阶梯式管理和支持，而睡眠障碍等共患疾病的治疗是其中不可或缺的部分[7]。目前国际上已有多个专业组织推荐将睡眠障碍纳入ASD儿童的综合诊疗之中，并发布了相关临床指南或专家共识。2012年，美国孤独症治疗联盟（ATN）睡眠专委会联合国家儿童保健质量机构（NICHQ）制订了《ASD儿童青少年失眠识别、评估和管理的实践路径》专家共识（以下简称ATN共识）[8]。2013年，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）与社会卓越护理协会（SCIE）联合发布了《19岁以下ASD患者支持和管理临床指南》，并于2021年6月更新了睡眠障碍的干预部分（以下简称NICE指南）[9]。2020年，美国神经病学学会（AAN）在系统回顾和评价已有研究证据的基础上，发布了《ASD儿童青少年失眠和睡眠行为紊乱治疗实践指南》（以下简称AAN指南）[10]，得到美国睡眠医学学会（AASM）的支持[11]。目前国内针对ASD儿童睡眠障碍的研究较为缺乏，且局限于ASD儿童睡眠障碍现状、影响因素和干预方法的初步探索[12,13,14]，以及国外指南性专著如《孤独症谱系障碍儿童睡眠问题实用指南》的翻译引入[15]。值得称赞的是，中华医学会儿科学分会发育行为学组、中国医师协会儿科分会儿童保健专业委员会、儿童孤独症诊断与防治技术和标准研究项目专家组联合发布了《孤独症谱系障碍儿童早期识别筛查和早期干预专家共识》，首次推荐将睡眠障碍作为ASD儿童的共患疾病纳入临床实践[16]。然而，目前仍缺乏适用于我国ASD儿童睡眠障碍的临床指南及专家共识，极大限制了相关临床工作的开展。因此，本文重点对上述3个国际指南或共识进行解读，以期为我国ASD儿童睡眠障碍的诊治，以及临床指南或专家共识的制订提供参考。
GRADE方法作为证据质量评价及推荐强度评级的标准，为系统评价和指南制订提供了一个证据质量评价体系，同时为指南中推荐强度的制订提供了一种系统评级方法。GRADE方法将证据群的质量分为高、中、低和极低4个等级，而将推荐强度分为强、弱2级：当干预措施明确利大于弊或弊大于利时，为强推荐；当利弊不确定时，为弱推荐[17]。ATN共识和NICE指南主要遵循GRADE方法进行证据质量评价，而AAN指南基于修订的GRADE方法制订推荐强度[18,19]。ATN共识系统回顾发现尚缺乏关于ASD儿童失眠治疗的高质量研究证据，仅在系统综述基础上形成专家共识。NICE指南根据GRADE方法对证据质量进行了分级，最后制订的推荐强度体现在每条建议中，而未使用特定的评级或标签说明建议的推荐强度。
AAN指南制定小组根据偏倚风险来锚定对证据的最初信心，包括高度信心、中等信心、低度信心和极低信心，最终综合利弊提出实践建议。当有足够的证据支持时，推荐强度如下：A级是最强的推荐级别，在绝大多数情况下执行该建议将改善健康结局；B级指应该执行的实践建议，执行此类建议在大多数情况下可能会改善健康结局；C级是在临床实践范围内有效的最低允许推荐水平，在某些情况下执行该建议可能会改善健康结局。当证据不足以支持某项干预的使用时，推荐强度为U级（证据不充分）或R级（干预的利弊未知，且费用高或存在风险），R级的建议不应在超出研究范围的情境下使用[20]。需要注意的是，AAN指南最终提出的实践建议均为B级推荐。
睡眠障碍通常以睡眠质量、时长和就寝时间异常为主要表现，其中失眠是ASD儿童最常见的睡眠障碍，指在睡眠时间和睡眠条件适合的情况下，儿童在启动或维持睡眠上反复出现困难，导致日间功能损害[21]。ATN共识聚焦于失眠问题，指出ASD儿童均应该进行失眠筛查。这可通过一系列针对失眠的问题来完成，如儿童睡眠习惯问卷（CSHQ）中的某些条目[22]：孩子上床后是否在20 min以内入睡；孩子是否需要在父母或兄弟姐妹的床上入睡；孩子是否睡得太少；孩子是否会在夜间醒来1次。AAN指南则针对失眠及睡眠行为紊乱，包括就寝抵抗、睡眠潜伏期、睡眠连续性（睡眠效率和夜醒）、总睡眠时间和日间行为。ASD儿童的睡眠障碍除了就寝抵抗、夜间觉醒等行为性睡眠问题外，还包括睡眠呼吸暂停综合征和不宁腿综合征等原发性睡眠疾病。
ATN共识和AAN指南主要针对失眠和睡眠行为紊乱，而NICE指南建议对不同类型的睡眠障碍及相关因素进行全面评估。现有国际指南主要针对ASD儿童最常见的失眠和睡眠行为紊乱的识别、评估和干预，而对于睡眠呼吸暂停综合征等原发性睡眠疾病则强调识别症状后进行转诊。NICE指南建议，有疑似原发性睡眠疾病的患者应转诊至睡眠专家处；而ATN共识指出，这些医学因素可以由睡眠卫生保健人员进行评估和处理，也可以转诊至睡眠专家处，视情况而定。除了睡眠障碍外，ASD患者常共患其他疾病，如癫痫、夜间胃食管反流、焦虑、抑郁、双相情感障碍、精神障碍和注意力缺陷多动障碍等[7]。AAN指南和ATN共识均指出，这些共患疾病可能会导致继发性的睡眠障碍。此外，若ASD儿童在接受药物治疗，其药物的不良反应也可能造成睡眠障碍。与ATN共识和NICE指南推荐一致，AAN指南建议临床医生应该识别、评估可能导致睡眠障碍的共患疾病和药物，并建议治疗相关共患疾病，调整或停止可能导致睡眠障碍的药物（B级推荐）。
ASD儿童失眠和睡眠行为紊乱与多层次生理-社会-心理因素有关，尤其是情绪症状、多动和亲社会行为问题等[23]。NICE指南建议全面评估其他可能与睡眠障碍有关的因素，如睡眠环境、睡眠习惯、日间活动、情绪问题，以及家庭功能损害等。由此可见，除了对ASD儿童进行睡眠评估外，对其潜在病因，如共患疾病、环境因素等的详细评估对后续干预和转诊至关重要，这也要求医护人员具备多学科专业知识，并且与多学科专业人员保持密切交流与合作。
行为治疗对正常儿童失眠的有效性已被广泛证实[24]，但其应用于ASD儿童的疗效证据相对有限。尽管如此，AAN指南和ATN共识均建议将行为治疗作为ASD儿童青少年失眠和睡眠行为紊乱干预的一线方案。AAN指南指出，对于ASD儿童青少年的失眠和睡眠行为紊乱，父母应考虑改善孩子的睡眠习惯，将行为治疗作为一线方案，可视情况单独或联合药物、营养治疗（B级推荐）。ATN共识也指出失眠的治疗应从父母教育/行为干预开始。因ASD儿童受其症状及共患疾病的影响，如智力缺陷、感觉统合失调、沟通能力差、社交反应能力有限等，对其睡眠习惯的调整会更为困难，但ASD儿童对刻板、重复活动的偏好可能有助于其适应性睡眠程序的建立，ATN共识建议使用可视化图表加以辅助。
AAN指南指出，对于5岁及以下的ASD儿童，改善睡眠习惯的行为疗法包括消退法、逐渐消退法、积极就寝程序和渐变就寝时间（表1）[10]，同时指出针对成人的认知行为疗法（CBT）经调整后也适用于年龄较大的儿童。ATN共识系统回顾支持消退法、积极强化法和父母教育对ASD儿童失眠的治疗效果。AAN指南指出，ASD儿童青少年的行为干预通常是短期、多成分、以目标为导向的，旨在改变导致其睡眠障碍的思维方式和行为。
ASD儿童睡眠障碍的行为治疗方法
Behavioral treatments for sleep disorders in children with autism spectrum disorder
ASD儿童睡眠障碍的行为治疗方法
Behavioral treatments for sleep disorders in children with autism spectrum disorder
| 行为治疗方法 | 实施内容 |
|---|---|
| 消退法 | 父母设置固定的就寝和起床时间，忽视孩子在这之间的不适应睡眠行为 |
| 逐渐消退法 | 父母等待固定或逐渐延长的时间间隔后，对孩子进行简短安抚，避免强化就寝抵抗行为 |
| 积极就寝程序 | 父母为孩子制订规律的、安静的就寝常规活动，并严格遵守 |
| 渐变就寝时间 | 父母暂时推迟孩子的就寝时间，使其接近孩子实际入睡的时间 |
注：ASD=孤独症谱系障碍
AAN指南系统回顾发现，基于家庭的CBT能改善患儿的就寝抵抗，而在睡眠潜伏期、睡眠效率、夜醒、总睡眠时间这几个方面，证据仍不充分或存在争议。AAN指南系统回顾还表明，睡眠卫生知识教育手册、个体或团体的父母睡眠教育对睡眠障碍也许无效，或存在争议，而父母睡眠行为训练对睡眠问题的影响证据也不充分。NICE指南系统回顾中有中等质量证据表明，CBT对午睡时间、就寝时间有显著的影响。因此，ASD儿童睡眠障碍的行为治疗效果仍有待更多高质量研究验证。此外，行为治疗、CBT及父母睡眠卫生教育三者有重叠之处，常作为同一概念使用，主要涉及睡眠信念的形成和睡眠习惯的培养，但侧重点各有不同，其共同或独特疗效因子、适用性及推广性等也有待进一步研究。
目前美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准用于治疗儿童失眠的药物。褪黑素由大脑的松果体产生，具有调节昼夜节律的功能和催眠作用[10]，而外源性褪黑素作为一种补充剂常用于儿童和成人失眠的治疗。AAN指南建议，若与ASD儿童青少年睡眠障碍有关的共患疾病和药物使用问题已经得到解决，但行为治疗仍未能改善ASD儿童青少年的睡眠时，临床医生可以考虑使用褪黑素治疗（B级推荐）。ATN共识和NICE指南将褪黑素作为特殊的药物治疗方法进行讨论。ATN共识认为，若ASD儿童日间行为问题严重，父母拒绝或无法接受一线疗法（父母教育/行为治疗）时也应考虑使用药物治疗。NICE指南中对于药物治疗的态度更为保守，建议只有在行为治疗无效或睡眠障碍对患儿及家庭造成不良影响时，才考虑药物或褪黑素治疗，并在专业指导下联合非药物治疗同时进行。
褪黑素治疗ASD儿童失眠的疗效得到了部分证据支持。ATN共识系统回顾几项小规模随机对照试验证实，补充褪黑素对ASD儿童失眠有改善效果。AAN指南系统回顾表明，褪黑素能改善多种睡眠问题，包括就寝抵抗、睡眠潜伏期、睡眠效率和总睡眠时间。NICE指南系统回顾几项中等质量的研究证据发现，无论是基于睡眠活动记录仪、睡眠问卷还是睡眠日记，褪黑素均显示出对睡眠多方面的改善效果。AAN指南和NICE指南的证据也显示，CBT结合褪黑素治疗ASD儿童失眠有效。
AAN指南对褪黑素的使用方法做了详细的介绍。因非处方制剂的褪黑素含量不一[25]，因此指南推荐使用含量确定的药物级褪黑素或高含量褪黑素（B级推荐）。指南建议褪黑素的用量应从低剂量开始（1~3 mg/d），睡前30~60 min使用，不超过10 mg/d（B级推荐）。同时，对于使用褪黑素的潜在短期不良影响，临床医生应该告知ASD儿童青少年及其父母，并说明目前尚缺乏有关其长期使用安全性的数据（B级推荐）。褪黑素最常见的短期不良反应是早晨嗜睡、遗尿、头痛、头晕、腹泻、皮疹等，但AAN指南系统回顾未发现与褪黑素使用相关的严重不良事件。AAN指南制订时尚不能明确褪黑素长期使用的安全性，因为褪黑素会影响下丘脑-性腺轴，这可能会干扰青春期正常发育。但近期有研究发现，褪黑素对ASD儿童失眠的长期治疗是安全有效的，没有观察到长期使用褪黑素对儿童生长和青春期发育的不利影响，也没有发现戒断反应或其他严重安全问题[26]。但仍应充分权衡使用褪黑素所伴有的风险及睡眠障碍带给ASD儿童和家庭的影响，一旦使用药物治疗，应定期评估，确保其利大于弊。
ASD儿童睡眠障碍的补充替代治疗包括重力毯、特殊睡眠床垫、按摩、瑜伽和芳香疗法等[27]，omega-3脂肪酸和维生素等特殊营养补充剂也属于ASD儿童的补充替代治疗[28]。NICE指南不建议使用omega-3脂肪酸来治疗ASD儿童青少年的睡眠障碍。ATN共识检索到治疗ASD儿童青少年失眠的补充替代疗法包括按摩疗法和芳香疗法，但这两者的有效性均无证据支持。此外，ATN共识的文献回顾也包含了复合维生素和铁剂的使用，但支持这两者对ASD儿童失眠疗效的证据有限。AAN指南未发现证据支持常规使用重力毯或特殊睡眠床垫能够改善睡眠（B级推荐）。但就重力毯而言，目前没有临床试验报道严重不良事件的发生，对于某些ASD儿童青少年来说，这可能是合理的非药物治疗方法（B级推荐）。
ATN共识制订了ASD儿童青少年失眠的识别、评估和管理临床实践路径（图1），并在4个机构进行可行性测试及优化调整。ATN共识推荐，ASD儿童均应接受失眠筛查，一旦确定存在失眠问题，应进行进一步评估，同时评估父母是否愿意先接受睡眠教育/行为干预。ATN共识将睡眠教育/行为干预作为一线治疗方法，如果父母不愿意或无法接受，则可考虑药物治疗，但父母仍需了解睡眠习惯知识。ATN共识认为在任何干预后均应进行随访，以评估治疗的有效性和耐受性，随访应在开始治疗后2周至1个月内进行，并期望在4周内观察到改善。及时的随访可以帮助父母调整干预措施，并在需要时提供转诊。在长期随访中（如1年），应重复实践路径开始时的步骤（从筛查是否存在失眠开始）。在ASD儿童的管理中，需要咨询睡眠专家的情况如下：（1）初步评估时服用多种睡眠药物；（2）失眠在初始干预措施下没有得到改善；（3）失眠特别严重，导致明显的日间损害或使孩子在夜间清醒时面临受伤的风险；（4）存在潜在导致失眠症状的睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征等。
注：ASD=孤独症谱系障碍；a表示如果家庭不愿意，应讨论健康的睡眠习惯
NICE指南也介绍了ASD儿童青少年睡眠障碍的管理方法。首先应对睡眠障碍进行全面评估，以确定其确切的性质和可能的致病因素，如睡眠环境、睡眠习惯、共患疾病和目前使用的药物。评估后，应支持ASD儿童青少年的父母或照顾者制订睡眠计划（通常指睡眠行为干预），鼓励儿童青少年建立规律的夜间睡眠模式，并记录睡眠日记以帮助其调整睡眠计划。NICE指南认为，药物治疗只有在睡眠计划无效，ASD儿童青少年的睡眠障碍持续存在并对其及家庭造成不良影响时使用，且应与非药物治疗配合使用；若睡眠问题仍持续存在，应考虑转诊至睡眠专家处。尽管AAN指南未对ASD儿童青少年睡眠障碍的管理流程直接进行介绍，但其推荐建议中对睡眠障碍的评估以及药物使用时机的推荐与ATN共识和NICE指南基本一致。
针对ASD儿童普遍共患的睡眠障碍，尤其是失眠和睡眠行为紊乱，国际上多个专业组织制订了临床指南和专家共识——AAN指南、NICE指南和ATN共识，在方法学及内容上为我国ASD儿童睡眠障碍相关工作的开展提供了有益参考。就方法学而言，未来可严格按照GRADE方法提供的评价体系和框架结构，制订我国ASD儿童睡眠障碍相关循证指南。就内容而言，上述指南和共识对ASD儿童睡眠障碍的药物和非药物治疗，尤其失眠及睡眠行为紊乱的行为治疗效果进行了评价，强调临床诊疗实践和标准化管理路径。但必须意识到，国外相关指南或共识基于的研究证据依然有限，尤其缺乏高质量的研究证据，也未能够充分考虑跨文化因素影响，尤其是在我国ASD儿童中的适用性。因此，亟待多学科专家广泛开展针对我国ASD儿童睡眠障碍的高质量随机对照干预研究，并在此基础上，综合国内外证据，通过系统的循证方法，制订适合我国ASD儿童睡眠障碍的诊疗指南，并进行专业培训和推广应用，提高临床诊治水平，促进我国ASD儿童睡眠健康、功能康复及家庭幸福。
感谢上海交通大学医学院图书馆仇晓春教授在证据质量评价及推荐强度评级的GRADE方法方面对本文提供的宝贵建议。
本文无利益冲突。
