
在"三孩"政策开放和晚婚晚育成常态的社会现状下,女性生殖与健康话题引起越来越多的关注。AMH作为女性卵巢储备功能的重要标志物之一,与心血管疾病及心血管风险指标之间的关系已成为热点研究问题。
建立乌鲁木齐地区育龄期健康女性抗苗勒管激素(AMH)参考范围,并探讨AMH与心血管疾病相关危险因素之间的关系。
2018年5—7月,采用目的抽样法从乌鲁木齐市4个所住居民为常住居民的社区流行病学调查自然人群中筛选19~50岁符合纳排标准的健康女性,检测调查对象血清AMH、空腹血糖、促甲状腺激素(TSH)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸水平,测量身高、体质量、腹围、臀围、血压等指标,分析AMH与上述心血管风险因素相关指标之间的关系。
855例育龄期健康女性中位AMH为1.58(0.01,8.78) μg/L。建立了本地区育龄期健康女性AMH参考范围,即19~24、25~29、30~34、35~39、40~44、45~50岁AMH的参考范围分别为0.89~10.94、0.66~11.77、0.27~8.25、0.01~6.87、0.01~3.98、<0.01~1.87 μg/L。Spearman秩相关分析结果显示,AMH与年龄、体质指数(BMI)、腹围、臀围、收缩压、舒张压、TSH、TC、LDL-C呈负相关(P<0.05),与空腹血糖、TG、HDL-C、尿酸不相关(P>0.05)。
本研究建立了乌鲁木齐育龄期健康女性血清AMH的参考范围,为不同年龄段女性的卵巢储备功能评估提供了依据。育龄期女性低AMH水平与年龄升高、肥胖、腹型肥胖、高血压、高血脂等心血管危险因素有关。
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抗苗勒管激素(AMH)可以用以评估卵巢储备功能[1,2],还与多囊卵巢综合征、自身免疫性甲状腺疾病、性发育障碍等多种疾病相关[3,4,5]。检测方法多样、缺乏参考范围国际标准及国内尚无针对健康女性AMH参考范围的统一标准是AMH目前在临床应用中面对的挑战。美国临床和实验室标准协会(CLSI)指出,在临床应用中,对于不同检测方法及不同人群,需建立相应的AMH参考范围。目前,一些国家[6,7]及国内部分省份[8,9,10]的AMH参考范围已经建立,新疆维吾尔自治区AMH参考范围尚未建立。研究表明,卵巢储备状态和绝经年龄是心血管疾病的风险因素之一[11]。40岁之前自然发生早发性卵巢功能不全的女性或低AMH水平的女性早期发生冠心病的风险相对于同年龄的个体更高[12,13],提示在绝经前确定卵巢储备状态将有助于发现早期心血管疾病。研究显示,绝经前女性的低AMH与脂质代谢紊乱有关[14]。肥胖育龄期女性AMH水平低于非肥胖育龄期女性,AMH水平与体质指数(BMI)呈负相关[15]。基于此,本研究拟建立乌鲁木齐不同年龄段的健康育龄女性血清AMH的参考范围,并系统探讨AMH与育龄期女性心血管疾病风险因素的关系,为不同年龄段女性的卵巢储备功能评估提供依据,为诊断、预防、治疗相关疾病提供帮助。
2018年5—7月,采用目的抽样方法从乌鲁木齐市选择所住居民为常住居民的4个社区,筛选年龄19~50岁自然人群女性,共筛选1 022例,然后选取符合纳入排除标准的自然人群健康女性进行本地区育龄期女性AMH参考范围的调查,共855例。按照每5岁为一个年龄段分为6组(19~24、25~29、30~34、35~39、40~44、45~50岁),每组样本量≥120。纳入标准:(1)本地区居住>5年;(2)无吸烟史;(3)近6个月无激素治疗史,如雌激素、孕激素。排除存在下列因素任意一项者:处于妊娠状态者,恶性肿瘤患者,自身免疫性疾病患者,月经不调者,多囊卵巢综合征患者,有卵巢早衰症状者,服用避孕药者,有卵巢切除手术史、器官移植手术史者,肝肾肺功能不全者,高脂血症〔三酰甘油(TG)>20 mmol/L〕、黄疸(胆红素>0.15 μmol/L)、溶血(血红蛋白>10 g/L)者。本研究通过新疆维吾尔自治区人民医院伦理委员会批准(审批号:KY2017120808),所有研究对象均签署临床研究知情同意书。
由经统一培训的人员采集研究对象的姓名、出生日期、吸烟史、用药史、月经史、既往疾病史等信息,并由经统一培训的人员进行身高、体质量、腹围、臀围、血压等的测量,计算BMI。血压测量:测量血压前,研究对象静坐休息5~10 min;采用水银血压计连续测量2次坐位右臂血压,测量时右手臂位置与心脏呈同一水平,间隔时间为10 min,取2次读数的平均值作为血压测量值。
以不含抗凝剂的真空管采集纳入者晨起空腹静脉血4 ml,室温静置15 min,3 000 r/min离心5 min,离心半径15 cm,分离血清标本,4 h内完成AMH检测。AMH的检测方法:采用电化学发光法进行检测,检测仪器采用德国罗氏公司Cobas E602全自动电化学发光免疫分析仪,试剂盒采用Elecsys AMH检测试剂盒。采用美国雅培Cil6200生化免疫一体机检测空腹血糖、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、TG、血尿酸水平。采用全自动电化学发光免疫检测仪Cobas E601(德国Roche公司产品)测定血清促甲状腺激素(TSH)水平,配套检测试剂盒由德国Roche公司提供。
采用SPSS 25.0软件建立本地区育龄期女性AMH数据库,并进行数据处理和统计学分析。正态分布计量资料以(
±s)表示,非正态分布计量资料以中位数(第1四分位数,第3四分位数)〔M(Q1,Q3)〕表示。健康育龄期女性AMH值的频数分布为非正态分布,按P2.5~P97.5计算参考范围。利用Spearman秩相关检验受试者AMH及与各心血管危险因素指标之间的相关性,以P<0.05为差异有统计学意义。
855例育龄期健康女性,平均年龄(35.3±8.6)岁,平均BMI(25.1±4.4)kg/m2,平均腹围(81.4±11.0)cm,平均臀围(96.0±8.2)cm,中位收缩压为114(106,123)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),中位舒张压为73(67,83)mm Hg,平均空腹血糖(5.4±2.3)mmol/L,中位TSH为2.4(1.6,3.7)mIU/L,中位TC为4.3(3.8,4.9)mmol/L,中位TG为1.4(1.2,1.6)mmol/L,中位HDL为1.0(0.7,1.4)mmol/L,中位LDL为2.4(1.9,2.8)mmol/L,平均尿酸为(247.8±58.6)μmol/L。
855例育龄期健康女性中位AMH为1.58(0.01,8.78) μg/L。将本研究对象以每5岁为一个年龄段分6个年龄段,建立本地区育龄期健康女性在不同年龄阶段的AMH参考范围,结果显示19~24、25~29、30~34、35~39、40~44、45~50岁AMH的参考范围分别为0.89~10.94、0.66~11.77、0.27~8.25、0.01~6.87、0.01~3.98、<0.01~1.87 μg/L,见表1。

不同年龄段育龄期健康女性AMH水平(μg/L)
AMH levels in healthy women of reproductive age in different age groups
不同年龄段育龄期健康女性AMH水平(μg/L)
AMH levels in healthy women of reproductive age in different age groups
| 年龄(岁) | 例数 | P2.5 | P5.0 | P25.0 | P50.0 | P75.0 | P95.0 | P97.5 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 19~24 | 129 | 0.89 | 1.15 | 2.80 | 4.06 | 6.31 | 9.80 | 10.94 |
| 25~29 | 140 | 0.66 | 0.91 | 1.82 | 3.02 | 4.68 | 8.39 | 11.77 |
| 30~34 | 127 | 0.27 | 0.45 | 1.36 | 2.37 | 4.02 | 7.25 | 8.25 |
| 35~39 | 162 | 0.01 | 0.06 | 0.66 | 1.54 | 2.68 | 5.78 | 6.87 |
| 40~44 | 146 | 0.01 | 0.01 | 0.14 | 0.41 | 1.14 | 2.59 | 3.98 |
| 45~50 | 151 | <0.01 | <0.01 | 0.01 | 0.08 | 0.37 | 1.54 | 1.87 |
注:AMH=抗苗勒管激素
将AMH水平根据百分位点分为<2.5、2.5~<5.0、5.0~<25.0、25.0~<50.0、50.0~<75.0、75.0~<95.0、95.0~<97.5、>97.5共8个等级,与心血管相关风险因素进行相关性分析。结果显示,AMH与年龄、BMI、腹围、臀围、收缩压、舒张压、TSH、TC、LDL-C呈负相关(P<0.05);与空腹血糖、TG、HDL-C、尿酸不相关(P>0.05),见表2。

AMH与心血管相关风险因素的相关性分析
Correlation analysis between AMH and cardiovascular factors
AMH与心血管相关风险因素的相关性分析
Correlation analysis between AMH and cardiovascular factors
| AMH百分位点(%) | 例数 | 年龄( ±s,岁) | BMI( ±s,kg/m2) | 腹围( ±s,cm) | 臀围( ±s,cm) | 收缩压〔M(Q1,Q3),mm Hg〕 | 舒张压〔M(Q1,Q3),mm Hg〕 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <2.5 | 25 | 38.2±9.6 | 28.1±6.1 | 88.8±15.8 | 101.7±11.5 | 119(113,139) | 78(71,85) |
| 2.5~<5.0 | 31 | 39.1±9.2 | 25.2±3.6 | 82.9±10.7 | 95.7±6.9 | 119(111,138) | 75(70,84) |
| 5.0~<25.0 | 154 | 34.1±8.3 | 24.9±4.1 | 80.5±10.1 | 95.2±7.5 | 112(103,121) | 72(66,77) |
| 25.0~<50.0 | 219 | 35.2±8.7 | 25.5±4.6 | 81.8±10.9 | 96.4±8.6 | 113(106,121) | 74(67,79) |
| 50.0~<75.0 | 216 | 35.4±8.5 | 25.1±4.5 | 81.8±12.0 | 96.1±8.8 | 112(104,122) | 72(66,80) |
| 75.0~<95.0 | 170 | 35.2±8.3 | 24.6±3.8 | 79.7±9.7 | 95.2±7.2 | 113(106,123) | 74(67,82) |
| 95.0~97.5 | 22 | 35.1±8.3 | 25.1±4.1 | 79.9±10.1 | 95.0±6.3 | 118(111,126) | 75(69,87) |
| >97.5 | 18 | 34.3±8.4 | 23.7±3.4 | 79.8±9.1 | 93.4±7.0 | 112(103,119) | 72(67,79) |
| r值 | -0.593 | -0.305 | -0.218 | -0.197 | -0.256 | -0.196 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
| AMH百分位点(%) | 空腹血糖( ±s,mmol/L) | TSH〔M(Q1,Q3),mIU/L〕 | TC〔M(Q1,Q3),mmol/L〕 | TG〔M(Q1,Q3),mmol/L〕 | HDL-C〔M(Q1,Q3),mmol/L〕 | LDL-C〔M(Q1,Q3),mmol/L〕 | 尿酸( ±s,μmol/L) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <2.5 | 5.3±0.8 | 2.4(1.1,3.3) | 4.3(4.0,5.4) | 1.6(1.3,1.8) | 1.0(0.7,1.5) | 2.8(2.2,3.3) | 244.6±60.7 |
| 2.5~<5.0 | 5.4±0.6 | 1.9(0.9,5.6) | 4.6(3.7,5.7) | 1.5(1.3,1.6) | 1.1(0.8,1.2) | 2.5(1.8,3.1) | 259.3±60.4 |
| 5.0~<25.0 | 5.4±1.1 | 2.5(1.7,4.0) | 4.2(3.6,4.8) | 1.4(1.2,1.7) | 1.0(0.7,1.4) | 2.3(1.9,2.8) | 238.3±57.7 |
| 25.0~<50.0 | 5.3±0.8 | 2.4(1.6,3.7) | 4.3(3.7,5.0) | 1.4(1.2,1.6) | 0.9(0.8,1.4) | 2.4(1.8,2.8) | 248.9±59.8 |
| 50.0~<75.0 | 5.3±0.7 | 2.3(1.4,3.4) | 4.3(3.8,4.9) | 1.4(1.3,1.7) | 0.9(0.7,1.4) | 2.4(2.0,2.9) | 242.4±57.8 |
| 75.0~<95.0 | 5.9±1.9 | 2.5(1.7,4.1) | 4.3(3.9,4.8) | 1.5(1.2,1.7) | 1.0(0.8,1.3) | 2.4(1.9,2.8) | 253.9±55.5 |
| 95.0~97.5 | 5.2±0.3 | 2.9(2.2,3.7) | 4.5(4.1,5.0) | 1.4(1.3,1.6) | 0.9(0.8,1.2) | 2.5(2.3,2.8) | 255.6±54.2 |
| >97.5 | 5.3±0.4 | 2.5(2.1,3.7) | 4.4(3.9,4.9) | 1.4(1.2,1.6) | 1.3(0.8,1.7) | 2.3(1.8,2.9) | 287.1±68.6 |
| r值 | -0.305 | -0.092 | -0.134 | 0.011 | 0.102 | -0.129 | 0.109 |
| P值 | 0.408 | 0.036 | 0.001 | 0.799 | 0.075 | 0.002 | 0.309 |
注:BMI=体质指数,TSH=血清促甲状腺激素,TC=总胆固醇,TG=三酰甘油,HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇,LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;1 mm Hg=0.133 kPa
结果显示,与试剂盒中AMH参考范围比较,本地区不同年龄段健康女性AMH中位数和参考范围(P2.5~P97.5)偏低。与国内一项多中心研究采用自动化学发光免疫分析仪(Beckman Coulter UniCel DxI 800)和相应的试剂所建立的AMH参考范围[22]相比较,本地区不同年龄段的AMH中位数偏低,但所建立参考区间相接近(表3)。

本研究所建立的AMH参考范围与厂商和国内多中心研究比较
The median and reference interval of AMH value in this study and manufacturers and other different studies
本研究所建立的AMH参考范围与厂商和国内多中心研究比较
The median and reference interval of AMH value in this study and manufacturers and other different studies
| 项目 | 年龄分组(岁) | AMH中位数(μg/L) | AMH参考范围(P2.5~P97.5)(μg/L) |
|---|---|---|---|
| 本研究 | 19~24 | 4.06 | 0.89~14.94 |
| 25~29 | 3.02 | 0.66~11.77 | |
| 30~34 | 2.37 | 0.27~8.25 | |
| 35~39 | 1.54 | 0.01~6.87 | |
| 40~44 | 0.41 | 0.01~3.98 | |
| 45~50 | 0.08 | <0.01~1.87 | |
| 厂商试剂盒 | 20~24 | 4.00 | 1.22~11.70 |
| 25~29 | 3.31 | 0.89~9.85 | |
| 30~34 | 2.81 | 0.58~8.13 | |
| 35~39 | 2.00 | 0.15~7.49 | |
| 40~44 | 0.88 | 0.03~5.47 | |
| 45~50 | 0.19 | 0.01~2.71 | |
| 中国多中心研究 | 19~24 | 4.17 | 0.74~16.06 |
| 25~29 | 3.80 | 0.67~11.64 | |
| 30~34 | 2.89 | 0.50~9.99 | |
| 35~39 | 2.08 | 0.09~8.33 | |
| 40~44 | 0.78 | 0.04~4.09 | |
| 45~49 | 0.16 | 0.01~1.46 |
AMH在男性与女性生长发育的不同阶段表达不同,AMH在女性中的最主要临床应用为预测生殖寿命,此外其还可作为生殖系统相关疾病的辅助诊断指标及疾病治疗过程中女性生育能力的评估指标[16]。中国相关共识及指南均将AMH纳入为主要参考指标[17,18]。目前,全球范围AMH检测方法多样,缺乏AMH参考范围国际与国内标准,且AMH水平在不同人群、不同地区间差异较大[19]。大多数临床实验室应用的是AMH试剂盒所提供的参考范围,新疆维吾尔自治区人民医院内分泌科实验室采用Elecsys AMH检测试剂盒检测AMH,此试剂盒提供的AMH参考范围是以白种人为研究对象测定建立,可能与本地区实际情况存在差异。基于此,本研究建立适合本地区健康育龄期女性的AMH参考范围,结果显示19~24、25~29、30~34、35~39、40~44、45~50岁AMH的参考范围分别为0.89~10.94、0.66~11.77、0.27~8.25、0.01~6.87、0.01~3.98、<0.01~1.87 μg/L。研究结果显示与其他研究所得出的参考范围和试剂盒所提供的参考范围不同,提示建立适合本地区健康育龄期女性的AMH参考范围非常必要。
KELSEY等[20]研究结果显示,女性血清AMH水平在25岁左右达到峰值,之后逐渐下降。国内相关研究同样支持女性血清AMH在25岁前达到峰值,之后随着年龄的增长而下降的趋势[9,21]。但也有研究结果显示,女性血清AMH的高峰在30岁前,而非25岁[10,22]。本研究结果显示,19~24岁年龄组女性AMH水平最高,之后随着年龄的增长而逐渐下降。这可能与各地区人群种族差异及饮食结构不同有关。
研究发现,生殖衰老和更年期与心血管疾病风险有关[23,24]。AMH是卵巢储备的重要标志物之一,与卵巢衰老有关,有研究认为其可以被用作心血管的标志物[12,25]。较低的AMH水平提示育龄期女性心血管潜在高风险[24]。前期已有AMH与心血管疾病风险指标相关性的研究,但研究指标较少,且结论不一致。有研究报道AMH水平与BMI呈负相关[15,26],但也有研究报道AMH水平与BMI不相关[27]。BLEIL等[28]研究表明,低AMH三分位数与代谢综合征参数(如腹型肥胖、血糖升高和高血压)相关,与AMH水平高的女性相比,AMH水平低的女性心脏代谢风险高52.1%,AMH水平中等的女性心脏代谢风险高46.0%,同时,低AMH可能导致脂质紊乱,如TC、LDL和HDL水平升高[14]。中国一项针对21~64岁女性的横断面人群研究结果显示,AMH水平与BMI和空腹血糖呈负相关,但与其他心血管疾病危险因素无相关性[29]。本研究系统梳理心血管相关危险因素,包括年龄、BMI、腹围、臀围、血糖、血压、血脂等[30,31,32],并进行AMH与心血管相关危险因素的相关性分析,结果显示AMH与年龄、BMI、腹围、臀围、收缩压、舒张压、TSH、TC、LDL-C呈负相关。提示育龄期女性低AMH水平与年龄增长、肥胖、腹型肥胖、高血压、高血脂等心血管危险因素有关,检测育龄期女性AMH值,对于早期发现心血管疾病有一定参考意义。当育龄期女性AMH低、肥胖、腹型肥胖、血压高、TSH高、TC高、LDL-C高时应警惕心血管疾病。本研究与以往研究结果的差异可能与被研究人群的种族和遗传背景、生活方式、研究方法和统计方法的差异有关。未来仍需要更多的研究来阐明AMH与心血管疾病及心血管风险指标之间的关系。
本研究存在一些局限性:(1)本研究为绝经前女性AMH和心血管疾病风险关系的以自然人群为基础的横断面研究,因此,无法得出任何因果关系的结论。(2)本研究样本量较小,需要进行更大规模的进一步研究。本研究的初衷为建立育龄期健康女性AMH本地区的参考范围,故未按照民族进行细化分析,进一步扩大各民族样本量是本研究下一步的研究计划。(3)本研究缺乏明确的动脉粥样硬化标志物,如内皮功能障碍和颈动脉内膜厚度等也是本研究的局限性。
总之,本研究建立了乌鲁木齐自然人群中育龄期健康女性AMH的参考范围,一方面解决了临床医师在临床中应用AMH评估相关疾病时缺乏标准的困境,另一方面建立特异参考范围以防止过度诊断及治疗,以此减少临床中的错误判断,也减轻了临床医师的工作负担。此外,本研究发现AMH与年龄、BMI、腹围、臀围、收缩压、舒张压、TSH、TC、LDL-C均呈负相关,育龄期女性低AMH、肥胖、腹型肥胖、血压高、高TSH、血脂高人群需警惕心血管疾病,应该为这些患者提供生活方式改变和心血管疾病方面的咨询。未来有必要对更大的自然人群群体进行进一步的研究,以评估这种联系的性质。
本文无利益冲突。

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