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2型糖尿病合并慢性肾脏病患者多重用药安全中国专家共识
中国全科医学, 2022,25(23) : 2819-2835,F01. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.01.304
摘要

糖尿病已成为一个严重的全球公共卫生问题，随着2型糖尿病（T2DM）患病率的增加，T2DM合并慢性肾脏病（CKD）发病率也呈上升趋势。目前国内外未见较为全面的T2DM合并CKD患者的临床多重用药安全指南。本共识旨在针对T2DM合并CKD患者临床多重用药安全问题，为中国的临床药师与患者提供相关指导意见，并汇总用法用量、相关药学特点、特殊人群用药等信息，服务于临床医护人员规范化用药需求。

引用本文: 中华医学会临床药学分会. 2型糖尿病合并慢性肾脏病患者多重用药安全中国专家共识 [J] . 中国全科医学, 2022, 25(23) : 2819-2835,F01. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.01.304.
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本刊2022年版权归中国全科医学杂志社所有

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编者按

2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的病情进展和心血管不良事件风险显著升高，从而使多重用药风险增加，但目前就如何管理此类患者用药安全的具体建议有限。《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者多重用药安全中国专家共识》（简称《共识》）由中华医学会临床药学分会制定，《共识》针对年龄≥65岁、存在同时使用≥5种药物的糖尿病合并慢性肾脏病患者，围绕多病共存的药物治疗特点，梳理可能存在的不良药物-药物相互作用风险、相关药物的药学特性、用法用量方案调整，以及老年患者的安全用药监护建议等循证证据，旨在为中国临床医护人员管控患者多重用药风险提供相关指导。

1　方法
1.1　共识的制订步骤及标准

本共识的制定主要基于以下标准：2011年美国医学研究所发布的关于临床实践指南的定义，通过系统综述生成的证据以及对各种备选干预方式的利弊评价之后提出的最优指导意见；2013年世界卫生组织（WHO）发布的《世界卫生组织指南制订手册》[1]；2016年中华医学会发布的《制订/修订<临床诊疗指南>的基本方法及程序》[2]。并将按照卫生保健实践指南的报告条目[3]制作指南计划书和正式指南文件。

1.2　临床问题、证据检索依据及推荐意见形成
1.2.1　临床问题

临床问题来源于临床实践及相关文献预检索，对2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）合并慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）诊疗经验丰富的一线临床医师、临床药师进行2轮问卷征集、访谈，并通过对参与本共识撰写的专家开展线上调研和讨论座谈，纳入本共识的临床问题以及对目前诊疗方法的归纳总结。

1.2.2　指南检索和临床证据检索

系统检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库（CBM），以及指南发布网站〔包括英国国家临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、苏格兰院际指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、WHO官网（https://www.who.int/）和中华人民共和国国家卫生健康委员会官网（https://www.nhc.gov.cn/）〕。临床证据检索时间为建库至2022-05-08，限定语种为英文或中文，以"2型糖尿病，Type 2 Diabetes，肾病，nephropathy，nephrosis，nephroma，the kidney disease，肾功能不全，联用，联合用药，combination，多重用药，Polypharmacy"为检索词。检索纳入包含T2DM合并CKD患者，其中年龄>65岁界定为老年患者。检索结果获得去重后中英文文献2 262篇，精筛后获得安全性相关文献76篇。明确文献的检索策略和纳入、排除标准后，两组共识专家组成员按照题目、摘要和全文的逐级顺序独立进行文献筛选，然后根据预先设计的资料提取表对纳入的文献进行信息提取。存在分歧时通过咨询第三方循证方法学专家的意见，讨论解决。

1.2.3　证据等级评价

共识专家组对证据进行评价，评价工具为牛津循证医学中心临床证据水平分级和推荐级别（OCEBM）[3]。本共识推荐建议的等级依据OCEBM和GRADE推荐强度分级情况，根据证据质量、利弊权衡、患者意愿、价值观、干预的成本和可及的资源等综合考量形成推荐强度，分为A、B、C、D级。纳入的参考文献共76篇，其中推荐级别Ⅰ级的参考文献为70篇（92.11%），推荐级别Ⅱ级的参考文献为6篇（7.89%），详见表1[4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79]。

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表1

本共识推荐建议的等级依据牛津循证医学中心临床证据水平分级和推荐级别（OCEBM）

Table 1

The level of evidence graded by the OCEBM recommended in the Chinese Expert Consensus on Medication Safety in Polypharmacy in Type 2 Diabetics with Chronic Kidney Disease

表1

本共识推荐建议的等级依据牛津循证医学中心临床证据水平分级和推荐级别（OCEBM）

Table 1

The level of evidence graded by the OCEBM recommended in the Chinese Expert Consensus on Medication Safety in Polypharmacy in Type 2 Diabetics with Chronic Kidney Disease

证据级别证据质量定义参考文献文献数量（篇）占比（%）
A级1a同质性RCT的系统评价[4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44]4153.95
 1b单个RCT研究[45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73]2938.16
 1c"全或无"证据—00
B级2a同质性队列研究的系统综述—00
 2b单一的队列研究（包括低质量的RCT，例：随访率<80%）[74，75，76，77，78，79]67.89
 2c结局性研究—00
 3a同质性病例对照研究的系统综述—00
 3b单独的病例对照研究—00
C级4病例系列（和低质量的队列和病例对照研究）—00
D级5没有严格评价的专家意见，或完全基于生理学和基础研究—00
合计 ——76100.00

注：—表示无此项内容；RCT=随机对照试验

1.2.4　共识推荐意见的形成

证据评价组负责证据评价、起草证据总结。证据质量基于OCEBM证据等级评价。指南共识专家组成员通过德尔菲法对推荐意见达成共识后，最终由指南指导委员会审定通过。同行评审主要包括：问题的审核、审核证据表和完整的推荐意见方案（指南小组会议方式进行），秘书组负责记录对意见的反馈和所有的改动。

1.2.5　共识注册

本专家共识已在国际实践指南注册平台（Global Practice Guidelines Registry Platform，http：//www.guidelines-registry.cn/国内版）进行注册（注册号：IPGRP-2021CN261）。

2　T2DM合并CKD概况
2.1　流行病学

糖尿病已成为一个严重的全球公共卫生问题，2019年全球糖尿病患病率约为9.3%（4.63亿人），预计2045年将增加至10.9%（7亿人）[80]。持续的高血糖水平会导致全身血管损伤，影响心脏、眼睛、肾脏和神经，并导致各种并发症。其中，CKD是糖尿病严重的伴发症，糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）最为常见[81]。CKD是以肾脏结构和/或肾功能持续异常为特点的临床综合征，全球CKD发病率为8%~16%[82，83]。超过40%的糖尿病患者可能会发展为CKD，患者大多数为早期CKD（CKD 1~2期）；有些患者将进展为需要透析和/或移植的终末期肾脏病[80]。根据年龄分层分析发现，≥65岁的T2DM患者的CKD患病率高达58.7%，且分期更晚[84]。

2.2　T2DM合并CKD多重用药的国内外指南或共识现状

目前国内外未见较为全面的T2DM合并CKD患者的临床多重用药安全指南，已颁布的部分指南只考虑了一种共病，对于如何管理多病共存患者的具体建议有限。国内外发布的有关老年人潜在不适当用药（potentially inappropriate medications，PIM）的判断标准共15个，但只有Beers老年人潜在性不适当用药规范[84]（AGSBeers Criteria®）中涉及少部分不良的药物-药物相互作用（adverse drug-drug interactions，ADI）内容。因此，T2DM合并CKD患者临床多重用药安全共识亟待制订、颁布，以避免或减少多药联用时ADI带来的损害，提高安全用药水平。

2.3　糖尿病合并CKD的治疗目标和策略

糖尿病合并CKD患者应采用综合治疗策略，以降低心血管疾病的风险和肾脏疾病进展为主要治疗目标，并需要严格控制心血管危险因素包括高血压、高血糖、血脂异常、吸烟、肥胖等，有效缓解蛋白尿、避免使用肾毒性药物和调整药物剂量，以延缓CKD进展[85]。

肾小球滤过率（GFR）是评价肾脏功能的重要指标之一，根据估算肾小球滤过率（eGFR）来进行CKD的肾功能分期。经研究发现尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和eGFR下降均为终末期肾脏病和心血管死亡的独立危险因素，且二者具有协同作用[86]。肾功能分期参考改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）制订的2012年版临床实践指南分期标准，详见表2[87]。

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表2

糖尿病合并CKD的肾功能分期特征

Table 2

Characteristics of stages of CKD in type 2 diabetes

表2

糖尿病合并CKD的肾功能分期特征

Table 2

Characteristics of stages of CKD in type 2 diabetes

CKD根据病因（C）、eGFR（G）和蛋白尿（A）3项内容进行分类UACR分级（描述及指标范围）
A1A2A3
正常至轻度升高<30 mg/g（<3 mg/mmol）中度升高30~300 mg/g（3~30 mg/mmol）高度升高>300 mg/g（>30 mg/mmol）
eGFR分级（描述及指标范围）G1正常或升高≥90 ml·min-1·（1.73 m2）-11次，若诊断CKD治疗，1次治疗，2次
G2轻度下降60~89 ml·min-1·（1.73 m2）-11次，若诊断CKD治疗，1次治疗，2次
G3a轻至中度下降45~59 ml·min-1·（1.73 m2）-1治疗，1次治疗，2次转诊，3次
G3b中至中度下降30~44 ml·min-1·（1.73 m2）-1治疗，2次转诊，3次转诊，3次
G4中度下降15~29 ml·min-1·（1.73 m2）-1转诊，3次转诊，3次转诊，4次
G5肾功能衰竭<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1转诊，4次转诊，4次转诊，4次

注：彩色表格请扫描文章首页二维码；CKD=慢性肾脏病，eGFR=估算肾小球滤过率，UACR=尿白蛋白/肌酐比值；表格中的数字为建议每年随访的次数；背景颜色代表CKD进展的风险：绿色为低风险，黄色为中风险，橙色为高风险，红色为极高风险。绿色可以反映CKD，其eGFR和UACR正常，只存在其他肾脏损害标志物，如影像学显示多囊肾病或肾活检异常，每年进行1次随访测量；黄色要求谨慎，每年至少进行1次测量；橙色要求每年测量2次；红色要求每年测量3次；深红色要求每年测量4次

2.3.1　降糖治疗

血糖控制可延缓CKD的进展，对于以预防并发症为主要目标的患者，糖化血红蛋白（HbA1c）控制推荐目标值可适当放宽，推荐目标值：HbA1c<6.5%或HbA1c<7.0%；对于有多种合并症或低血糖风险高的患者，HbA1c可在较高的推荐目标值，如：HbA1c<7.5%或HbA1c<8.0%[80]。降糖达标可缓解蛋白尿加重或进展以及减少发展为CKD 3期患者的比例，且对于已有大量蛋白尿的患者，可逆转其为微量蛋白尿或正常蛋白尿[88，89]。降血糖药物主要包括胰岛素、双胍类、磺脲类、格列奈类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮（TZD）类、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）等药物。1型糖尿病（T1DM）患者需要胰岛素治疗，而对于T2DM患者，有许多治疗选择和组合。由于CKD患者的胰岛素和其他药物的清除率降低，因此这类人群更易发生低血糖，降糖药物种类和剂量可能需要随着肾功能水平而调整。

2.3.2　降压治疗

控制CKD患者的高血压不仅可以减缓肾损伤的进展，还可以降低心血管疾病的风险。糖尿病合并CKD的降压治疗，在尿白蛋白排泄率（AER）<30 mg/24 h时，降压目标值为收缩压（SBP）≤140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒张压（DBP）≤90 mm Hg；在AER>30 mg/24 h时，降压目标值为SBP≤130 mm Hg，DBP≤80 mm Hg[90]。无蛋白尿的CKD高血压患者，可选用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙离子通道阻滞剂（CCB）、噻嗪类利尿药中的1种或2种治疗，若不能控制可继续联合α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）等；有蛋白尿的CKD高血压患者，首选ACEI或ARB联合或不联合CCB，若不能控制，可在此基础上联合α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂、MRA等；严重高血压患者可选择2种或2种以上的降压药物联合治疗[91]。

2.3.3　调脂治疗

血脂异常与糖尿病合并CKD患者风险之间存在关联，通过他汀类药物调节血脂可降低心血管疾病事件和死亡率[92]。研究表明他汀类药物在CKD末期和移植后的调脂及预防心血管疾病（CVD） 事件方面是安全有效的[93]。

2.3.4　降尿酸治疗

高尿酸血症是CKD发展的危险因素，且与CKD的全因死亡率相关，降低血尿酸水平可改善肾损伤[94]。别嘌醇在肾功能不全时易在体内蓄积，增加中毒风险，禁用于CKD 5期患者；非布司他在轻度至中度肾功能不全甚至终末期CKD的患者中无需调整剂量，其可以减缓CKD 3期和CKD 4期无症状高尿酸血症患者的eGFR下降[95]。苯溴马隆不推荐CKD 4期及以上患者使用，禁用于有肾结石的患者。为避免肾功能受损影响药物代谢和排泄导致药物蓄积中毒，应根据肾功能分期合理选择降尿酸药物[96]。

3　糖尿病合并CKD患者联合用药风险和监测建议
3.1　糖尿病合并CKD患者使用降糖药的风险和监测建议

临床研究结果显示降糖达标可使早期糖尿病患者或早期CKD患者主要肾脏终点事件发生率降低20%，且对于已有大量蛋白尿的患者，可逆转其为微量蛋白尿或正常蛋白尿[97]。T2DM合并CKD患者宜根据肾功能情况个体化选择口服降糖药并根据肾脏损害程度调整剂量，详见表3[98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109]。

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表3

糖尿病合并CKD患者单独使用降糖药的风险和监测建议

Table 3

Risk and monitoring suggestions of taking hypoglycemic drugs alone in patients with diabetic CKD

表3

糖尿病合并CKD患者单独使用降糖药的风险和监测建议

Table 3

Risk and monitoring suggestions of taking hypoglycemic drugs alone in patients with diabetic CKD

药物分类与肾脏获益相关推荐代表药物肾功能分级eGFR〔 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕使用风险及不良反应注意事项及监测建议
≥6045~5930~4415~29<15
双胍类对T2DM患者，无禁忌证时，推荐二甲双胍为控制血糖的首选用药[98]二甲双胍√减量慎用/×[99]××肾功能不全时，二甲双胍可能在体内蓄积，引起乳酸性酸中毒1.应注意监测eGFR，并根据eGFR及时调整二甲双胍的用量2.严重感染、急性心力衰竭、呼吸衰竭、AKI等应激状态时应停用二甲双胍[99]
SGLT2iSGLT2i具有独立于降糖的肾脏保护作用，显著降低肾脏复合终点风险[100]达格列净√√√慎用a×泌尿生殖系统感染及血容量降低相关的不良反应。卡格列净会导致下肢截肢和骨折的风险增加[4]1.对于酮症酸中毒高风险患者应尽量避免使用此类药物[101]2.使用卡格列净等SGLT2i类药物，但应注意泌尿及生殖系统感染风险的增加[45]3.目前尚缺乏在肾移植患者中使用SGLT2i的有效性及安全性研究，由于使用免疫抑制剂可能增加感染风险，暂不推荐在这部分患者中使用
恩格列净√√√[102]××
卡格列净√√√慎用a×
GLP-1 受体激动剂GLP-1受体激动剂显著减少尿白蛋白[103]艾塞那肽√√√××胃肠道反应是GLP-1受体激动剂的常见不良反应1.应从小剂量起始，逐渐加量，以减轻胃肠道反应2.ESRD患者不建议使用3.合并甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤病2 型及急性胰腺炎病史的患者禁用GLP-1受体激动剂
利司那肽√√√××
利拉鲁肽√√√√×
度拉糖肽√√√√×
司美格鲁肽√√√√×
DPP-4抑制剂DPP-4 抑制剂能显著降低尿白蛋白[104]利格列汀√√√√√胃肠道不良反应、感染（主要有鼻咽炎、尿道感染、上呼吸道感染）、过敏及肝酶升高1.监测患者肝酶，轻度肝损伤不调整剂量2.及时根据肾功能分级水平调整剂量，西格列汀在eGFR为30~45 ml·min-1·（1.73 m2）-1时须剂量减半，eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1时减为常规剂量的1/43.沙格列汀和维格列汀在eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者中减为常规剂量的1/24.阿格列汀在eGFR为30~60 ml·min-1·（1.73 m2）-1时剂量减为常规剂量的1/2，eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1时剂量减为常规剂量的1/4[105]
西格列汀√√减量减量减量
沙格列汀√√减量减量减量
阿格列汀√减量减量减量减量
维格列汀√√减量减量减量
胰岛素无肾脏获益，但胰岛素可作为妊娠期DKD患者的首选降糖药物——————由于肾功能不全和ESRD 时胰岛素降解及排出明显减少，可能导致体内蓄积[106]，有低血糖和液体潴留风险1.在DKD的早期，胰岛素需求量可能会因为胰岛素抵抗的增加而增加[107]，推荐胰岛素在DKD早期使用时可酌情增加剂量[108]2.中晚期DKD患者，特别是CKD-G3b级及以下者，胰岛素需求量会因肾脏对胰岛素的清除减少而下降，低血糖发生风险也会升高，联合应用胰岛素和胰岛素促泌剂时应小心谨慎3.优先选用短效或速效剂型，同时密切监测血糖，及时调整胰岛素剂量4.老年患者应尽量优先选择基础胰岛素，避免低血糖发生5.DKD患者需根据eGFR水平重新评估，并进行个体化剂量调整
胰岛素促泌剂无肾脏获益推荐格列苯脲b√××××低血糖风险磺脉类；应注意加强血糖监测，并尽量使用半衰期较短的制剂[45]格列奈类：1.应注意加强血糖监测；2.那格列奈在血液透析患者中的药物浓度峰值降低，可能需要调整剂量[88]
格列美脲b√减量×××
格列齐特b√减量减量××
  格列吡嗪b√减量减量××
  格列喹酮b√√√慎用慎用
  那格列奈c√√√√√ 
  瑞格列奈c√√√√慎用[89]
α-糖苷酶抑制剂无肾脏获益推荐阿卡波糖√√慎用慎用d×胃肠道反应，和其他药物合用有低血糖风险阿卡波糖和米格列醇在eGFR<25 ml·min-1·（1.73 m2）-1时禁用，伏格列波糖在eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1时慎用
米格列醇√√√慎用d×
伏格列波糖√√慎用慎用[106]慎用
TZD类无肾脏获益推荐罗格列酮√√√√√水钠潴留风险，引起血浆容量的增加对于纽约心脏学会心功能分级Ⅱ级以上的患者禁用[109]
吡格列酮√√√√√

注：√表示可按照常规剂量正常使用，×表示禁用，—表示无相关内容；eGFR=估算肾小球滤过率，T2DM=2型糖尿病，SGLT2i=钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，GLP-1=胰高血糖素样肽1，DPP-4=二肽基肽酶4，TZD=噻唑烷二酮，ESRD=终末期肾脏病，DKD=糖尿病肾病；a表示达格列净在eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的成人T2DM患者中不建议使用该类药物改善血糖控制，但可继续使用其用于降低有进展风险的慢性肾脏病成人患者持续eGFR下降和减少终末期肾脏病的发生风险，透析患者除外；卡格列净在eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的成人T2DM患者中不建议使用该类药物改善血糖控制，但可继续使用其用于降低有进展风险的慢性肾脏病成人患者持续eGFR下降和减少终末期肾脏病的发生风险，透析患者除外。b表示磺脲类；c表示格列奈类；d表示阿卡波糖和米格列醇在eGFR<25 ml·min-1·（1.73 m2）-1时禁用

3.2　糖尿病合并CKD患者联合使用降糖药的风险和监测建议

联合多种降糖药物同时治疗时，可能增加低血糖风险，主要药物包括胰岛素、磺脲类和非磺脲类胰岛素促泌剂等。临床上常用降糖药物联用的风险和监测建议详见表4[110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120]。

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表4

糖尿病合并CKD患者部分常用降糖药物联用的风险和监测建议

Table 4

Risks and monitoring suggestions of some commonly used hypoglycemic drugs in diabetic CKD patients

表4

糖尿病合并CKD患者部分常用降糖药物联用的风险和监测建议

Table 4

Risks and monitoring suggestions of some commonly used hypoglycemic drugs in diabetic CKD patients

降糖药物联用方案联用风险用药注意事项及建议
二甲双胍+SGLT2i增加生殖系统感染和骨折风险，有AKI报道[110]1.T2DM合并CKD的一线联合用药2.选择SGLT2i的种类和剂量时需要关注肾功能状态[111]3.卡格列净可能增加下肢截肢风险[112]
二甲双胍+GLP-1受体激动剂增加消化道不良反应如恶心、呕吐、腹泻等[110]1.为减少胃肠道不良反应的发生，GLP-1受体激动剂可从小剂量开始，逐步增加2.随着使用时间延长，不良反应逐渐减轻[105，111]
二甲双胍+磺酰脲类/格列奈类增加低血糖、体质量增加和可能的心血管风险[110，113]1.需定期监测体质量、血糖和肾功能2.有肾功能轻度不全的患者如使用磺脲类药物宜选择格列喹酮[114]
二甲双胍+α糖苷酶抑制剂增加胃肠道不良反应，如恶心、腹部不适等[115]1.为减少不良反应，α-葡萄糖苷酶抑制剂可从小剂量开始，逐渐加量2.若出现低血糖，可选择服用葡萄糖或蜂蜜[111]
二甲双胍+TZD增加充血性心力衰竭和骨折风险[110]存在ASCVD、心功能不全和骨质疏松的老年T2DM患者应谨慎使用[114]
胰岛素+磺酰脲类物/格列奈类低血糖风险增加[116]需定期监测血糖，避免低血糖
胰岛素+TZD增加体质量，可导致水钠潴留，会增加心力衰竭和骨折的发生风险[117，118]1.监测体质量，控制饮食2.老年人或心功能不全者应密切关注水钠潴留的发生情况，避免充血性心力衰竭的发生，骨质疏松患者慎用[105]
胰岛素+ SGLT2i增加泌尿生殖系统感染风险[119，120]。若胰岛素减量过快会增加酮症酸中毒发生风险[116]已使用基础胰岛素的患者加用SGLT2i时，可适当减少胰岛素用量，以降低低血糖风险，但减量不宜太快

注：AKI=急性肾损伤，ASCVD=动脉粥样硬化性心血管疾病

3.3　糖尿病合并CKD患者降糖药与降压药、调脂药联用的风险及监测建议

糖尿病合并CKD患者降糖药物与其他药物联用不可避免而且非常普遍，多药联用可能增加ADI风险，部分会导致严重的后果。鉴于此，关注这类患者多重用药的风险，并提出管理措施，以避免或减少多药联合治疗时药物相互作用带来的损害。

血压、血脂异常与糖尿病合并CKD患者心血管疾病事件和死亡率之间存在关联[94]。对于有蛋白尿的CKD高血压患者，ACEI/ARB可作为首选降压药物，但使用时需注意其与降糖药物之间的联合用药风险；例如吉非罗齐可用于糖尿病合并CKD患者的调脂治疗，对CYP2C8具有不可逆的抑制作用，易与其他药物发生药物相互作用，详见表5[121，122，123，124]。

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表5

降糖药与降压、降脂药联用的风险及监测建议

Table 5

Risks and monitoring suggestions of the use of hypoglycemic drugs with antihypertensive and lipid-lowering drugs

表5

降糖药与降压、降脂药联用的风险及监测建议

Table 5

Risks and monitoring suggestions of the use of hypoglycemic drugs with antihypertensive and lipid-lowering drugs

降糖药物联用药物相互作用及不良反应风险用药建议
磺脲类：格列本脲等降压药：ACEI类[121]（卡托普利、依那普利等）增加胰岛素敏感性，而导致严重低血糖的发生应告知患者出现低血糖的风险，以便做好应对低血糖的准备
格列奈类：瑞格列奈降压药：ACEI类[121]（卡托普利、依那普利等）合用时增加低血糖风险合用时减少瑞格列奈剂量或增加血糖监测频率
TZD类：罗格列酮、吡格列酮降脂药：贝特类（吉非罗齐）[122]吉非罗齐具有较强的CYP2C8抑制作用，罗格列酮、吡格列酮主要经CYP2C8 代谢，与吉非罗齐合用时，罗格列酮的AUC增加2.3倍，吡格列酮的AUC 增加3.4倍开始或停止合用时，可能需要根据临床应答改变糖尿病治疗方案
格列奈类：瑞格列奈降脂药：贝特类（吉非罗齐）[122]瑞格列奈主要经CYP2C8及CYP3A4代谢，瑞格列奈的AUC在与吉非罗齐联用时增加了8倍，其降血糖作用被显著增强并延长[123]禁止联用[124]

注：ACEI=血管紧张素转换酶抑制剂，AUC=受试者工作特征曲线下面积

3.4　糖尿病合并CKD患者降糖药与其他药物联用的风险及监测建议

糖尿病合并CKD患者除严格控制血糖、血压、血脂等心血管以及肾脏病进展高危因素外，还会合并其他慢性疾病，包括心力衰竭、血栓栓塞、感染等，需要警惕CKD患者使用其他药物及多药联用的用药风险，详见表6，表7，表8，表9[125，126，127，128，129，130]。

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表6

降糖药与其他相关药物联用的风险及监测建议

Table 6

Risks and monitoring suggestions of the use of hypoglycemic drugs with other related drugs

表6

降糖药与其他相关药物联用的风险及监测建议

Table 6

Risks and monitoring suggestions of the use of hypoglycemic drugs with other related drugs

药物联用药物相互作用机制建议
二甲双胍碘对比剂使用造影剂的患者多有一过性GFR降低。二甲双胍主要以原型经肾小球滤过排出，使用造影剂易导致二甲双胍在体内蓄积对于使用二甲双胍且eGFR>60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者，当使用含碘对比剂检查时，当日停用二甲双胍；当eGFR处于45~60 ml·min-1·（1.73 m2）-1时，使用含碘对比剂检查前48 h停用该药[125]
α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖地高辛阿卡波糖服用后发生的腹泻可减少地高辛的吸收，AUC减少，血药峰浓度显著降低[126]合用时需要调整地高辛剂量
 考来烯胺考来烯胺可吸附阿卡波糖，降低阿卡波糖的疗效避免合用
磺脲类氟康唑氟康唑抑制CYP2C9活性，减慢磺脲类的代谢，增加低血糖风险[127]监测血糖，调整磺脲类药物剂量
 利福平利福平诱导CYP2C9活性，加快磺脲类的代谢，导致血糖升高监测血糖，调整磺脲类药物剂量
格列奈类（瑞格列奈）氯吡格雷其代谢产物能够显著抑制瑞格列奈代谢酶CYP2C8使其血药浓度升高[122]避免合用
 CYP3A4抑制剂（酮康唑、伊曲康唑）合用时可增加瑞格列奈的血药浓度合用时减少瑞格列奈剂量或增加血糖监测频率
DPP-4抑制剂（沙格列汀）酮康唑、阿扎那韦等CYP3A4/5 强抑制剂抑制沙格列汀主要代谢酶CYP3A4/5，使沙格列汀血药浓度升高[128]减少沙格列汀剂量至2.5 mg/d[129]
 利福平等CYP3A4/5 强诱导剂增强沙格列汀主要代谢酶CYP3A4/5活性，使沙格列汀血药浓度降低两者应间隔24 h使用，联用时不推荐调整沙格列汀物剂量[130]
TZD类：罗格列酮、吡格列酮CYP2C8诱导剂（利福平等）罗格列酮、吡格列酮主要经CYP2C8代谢，与CYP2C8诱导剂如利福平合用可能减少其AUC[130]开始或停止联用时，可能需要根据临床应答改变糖尿病治疗方案
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表7

他汀类药物在CKD患者中的推荐剂量

Table 7

Recommended dose of statins in T2DM patients with CKD

表7

他汀类药物在CKD患者中的推荐剂量

Table 7

Recommended dose of statins in T2DM patients with CKD

药物名称推荐剂量（mg/d）清除轻中度肾功能不全剂量调整重度肾功能不全剂量调整
辛伐他汀5~40肝脏无需调整剂量慎用，起始剂量为5 mg/d
普伐他汀10~40肝脏/肾脏无需调整剂量起始剂量为10 mg/d，最大剂量不超过20 mg/d
洛伐他汀20~60肝脏无需调整剂量最大剂量不超过20 mg/d
氟伐他汀20~80肝脏无需调整剂量禁用
匹伐他汀1~4肝脏/肾脏无需调整剂量起始剂量为1 mg/d，最大剂量不超过2 mg/d
阿托伐他汀10~80肝脏无需调整剂量无需调整剂量
瑞舒伐他汀5~40肝脏/肾脏无需调整剂量起始剂量为5 mg/d，最大剂量不超过10 mg/d
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表8

老年患者肾功能受损时的抗凝药物使用

Table 8

Use of anticoagulants in elderly T2DM patients with impaired renal function

表8

老年患者肾功能受损时的抗凝药物使用

Table 8

Use of anticoagulants in elderly T2DM patients with impaired renal function

药物名称CrCL ≥ 60 ml/minCrCL 45~59 ml/minCrCL 30~44 ml/minCrCL 15~29 ml/minCrCL <15 ml/min
低分子肝素常用量常用量常用量常用量50%原剂量
达比加群常用量调整剂量调整剂量禁用禁用
阿哌沙班常用量常用量常用量调整剂量禁用
艾多沙班常用量<50%，调整剂量调整剂量调整剂量禁用
利伐沙班常用量<50%，调整剂量调整剂量调整剂量禁用
肝素常用量常用量常用量常用量常用量
华法林常用量常用量常用量常用量常用量

注：CrCL=内生肌酐清除率

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表9

老年患者肾功能受损时非甾体类抗炎药的剂量调整

Table 9

Dose adjustment of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in elderly T2DM patients with impaired renal function

表9

老年患者肾功能受损时非甾体类抗炎药的剂量调整

Table 9

Dose adjustment of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in elderly T2DM patients with impaired renal function

药物名称CrCL>50 ml/minCrCL 10~50 ml/minCrCL<10 ml/min
对乙酰氨基酚调整用药间隔，每4 h 1次每6 h 1次每8 h 1次
布洛芬原剂量原剂量避免使用
双氯芬酸钠>50% ，且≤ 100%25%~50%<25%
美洛昔康原剂量50%避免使用
塞来昔布原剂量避免使用避免使用
帕瑞昔布原剂量避免使用避免使用
氟比洛芬酯调整剂量禁用禁用
4　老年患者药物治疗特征及多因素风险管控
4.1　老年糖尿病合并CKD患者药物治疗特征

基于老年人生理特征和糖尿病合并CKD患者多重用药特点，老年糖尿病合并CKD患者还存在以下的用药风险。

4.1.1　糖尿病合并CKD老年患者，血清白蛋白的显著减少会改变药物的分布容积并影响其清除率，多药并用时更易引起不良反应[131]。

4.1.2　老年糖尿病患者血糖控制目标与其他人群不同，更需要注意避免低血糖。根据《中国成人2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识》[5]以及《中国老年糖尿病诊疗指南（2021年版）》[132]，对于年龄较大的患者，HbA1c目标值较为宽松时可能实现获益。如合并CKD 1~3a期的老年糖尿病患者HbA1c 目标值宜<7.5%，3b期及以上患者HbA1c目标值宜<8.0%，不合并其他终末期慢性疾病的老年糖尿病透析患者HbA1c目标值宜<8.5%[133]。对于使用低血糖风险较高的药物（如胰岛素、磺脲类药物、格列奈类药物等）的患者需特别警惕低血糖风险。

4.1.3　老年糖尿病合并CKD患者还通常合并有心血管疾病以及认知功能障碍等，因此老年糖尿病合并CKD患者的预后较单纯T2DM或单纯CKD患者更差。

4.1.4　老年糖尿病合并CKD患者应注意急性肾损伤（AKI）的风险。很多药物具有肾损伤的风险，如某些抗菌药物、非甾体类抗炎药、某些中草药等。合并心血管疾病、脓毒血症及急性高血糖和酮症酸中毒等，亦可诱发急性肾损伤。使用时应严格掌握用药剂量及疗程，同时加强肾功能监测。

4.2　老年糖尿病合并CKD患者药物治疗多因素风险管控

糖尿病合并CKD的老年患者在使用降糖药物合并用药期间存在多因素风险，应仔细回顾、整理、评估并列出管控规划。

4.2.1　做好疾病进展风险评估与管理，制定多重用药风险管控规划。

4.2.2　根据老年患者生理特点、药物代谢特征、用药依从性等情况，评估用药方案合理性与安全性风险[134，135]。

4.2.3　制定个体化治疗目标，对患者用药进行分层管理。指导患者正确服药，并建立有效沟通与反馈。

4.3　老年糖尿病合并CKD患者常用药物风险管理

4.3.1　老年患者机体对β-受体阻滞剂敏感性降低，且该类药物本身的内在拟交感活性对糖代谢产生不利影响，建议使用选择性β1-受体阻滞剂或兼有α1-受体阻断作用的β-受体阻滞剂。同时定期评估、管理血压及心率。为了避免掩盖低血糖症状，有反复低血糖发作史的患者应慎用β-受体阻滞剂[136]。

4.3.2　合并缺血性心脏病者，推荐抗凝和抗血小板聚集治疗，并可酌情选用新型降糖药物。

4.3.3　合并CKD 3期的心力衰竭患者，可酌情使用ACEI、ARB、β-受体阻滞剂；若症状不缓解，加用MRA。当患者合并射血分数下降时，可选用沙库巴曲缬沙坦替换ACEI/ARB，或使用新型MRA如Finerenone等[137]。

4.3.4　糖尿病合并CKD患者，如使用ACEI/ARB类肾素-血管紧张素系统阻滞剂，当血清肌酐小幅增加，但与基线水平相比增幅<30%，且血容量充足时，仍可继续使用[138]。

4.3.5　对合并高血压的老年糖尿病肾病患者或肾功能已受损者，降低血压应避免联合使用非甾体类抗炎药、抗高血压药中的利尿剂、ACEI和ARB，以减少高钾血症、AKI等不良事件发生[139]。

4.3.6　 T2DM肾功能正常或伴有轻度肾功能损伤的患者，常规补充维生素D或ω-3脂肪酸，并不能降低CKD发病率或延缓eGFR下降，因此不建议常规补充维生素D或ω-3脂肪酸[140]。

4.3.7　CKD患者出现贫血，血红蛋白（Hb）<100 g/L时，建议使用促红细胞生成素或联合铁剂治疗。

4.3.8　当CKD-G3b级患者需要使用对比剂进行影像学诊断时，可进行预防性水化治疗，造影剂前3~4 h至造影剂后4~6 h：每小时静脉滴注0.9%氯化钠溶液1 ml/kg。应用过程中严密观察，避免心力衰竭[141]。

5　糖尿病合并CKD患者特殊合并用药的临床常见问题及推荐建议

5.1　糖尿病合并CKD患者，使用阿司匹林对出血风险的影响？

【推荐意见】

（1）糖尿病合并CKD患者建议谨慎使用阿司匹林[6，7，8，46，47，74]。（1a，A）

（2）阿司匹林对糖尿病伴CKD患者心血管疾病的一级预防，获益是否大于出血风险，尚无明确的结论[10，11，12]。（1a，A）

（3）不推荐非老年糖尿病患者常规使用阿司匹林进行心血管事件一级预防[12，13]。（1a，A）

（4）针对老年糖尿病患者心血管疾病的预防，建议从小剂量阿司匹林开始使用，并做好个体化评估[14，15，16，48，132]。（1a，A）

证据：一项Meta分析表明，在CKD患者中预防性使用低剂量阿司匹林可一定程度上预防CKD心血管事件的发生，但会使CKD患者的出血风险增加1倍以上，相似结果在多项RCT研究也有所展现[6，7，8，46，47，74]。因此，存在较高出血风险的CKD患者应谨慎使用低剂量阿司匹林。2011年一项Meta评价显示，阿司匹林降低了无心血管疾病的糖尿病患者发生主要不良心血管事件（MACE）的风险，同时也存在出血和胃肠道并发症发生率升高的趋势[10]。而2019年[11]和2022年[9]的两项Meta评价似乎得出相反的结论，在评估了CKD患者使用阿司匹林一级预防CVD的风险和收益后，发现患者的心血管疾病大出血事件的风险增加约50%，小出血事件增加了1倍以上，而在获益方面没有明显证据优势。对于阿司匹林一级预防的推荐为年龄≥50岁且合并至少1项主要危险因素，且无出血高风险，不推荐心血管低危患者使用阿司匹林[12，13]。2019年一项Meta分析[14]结果显示，在60岁以上亚组中，降低了9%的MACE发生风险，但增加了24%的大出血风险，因此建议使用小剂量阿司匹林作为糖尿病患者CVD的首要预防策略。多个RCT研究也认为，对于年龄>70岁的老年人（伴或不伴有糖尿病）使用阿司匹林作为一级预防出血风险大于获益，老年患者是否应用阿司匹林作为一级预防还需要临床具体评估[15，16，48，132]。

5.2　T2DM合并CKD患者，二甲双胍联用SGLT2i，是否影响肾功能？

【推荐意见】

（1）二甲双胍联用SGLT2i对肾脏存在获益[45，49，50，75]。（1b，B）

（2）轻至中度CKD〔eGFR 30~60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕的T2DM患者，推荐使用二甲双胍和SGLT2i双重治疗，以减少肾脏不良结局发生率[49，50]。（1b，B）

（3）eGFR 30~90 ml·min-1·（1.73 m2）-1并伴白蛋白尿的T2DM患者，推荐使用二甲双胍和SGLT2i双重治疗，以减轻肾功能丧失、预防终末期肾脏病、降低肾病死亡率[45]。（1b，B）

注意：SGLT2i在美国食品药品监督管理局（FDA）说明书中指出，在eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1〔其中达格列净eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕的成人T2DM患者中不建议使用该类药物改善血糖控制水平，但可继续用于降低eGFR和减少终末期肾脏疾病的发生风险，透析患者除外。中华人民共和国国家食品和药品监督管理局（SFDA）规定二甲双胍在eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者中禁用，而FDA规定eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者禁用。

证据：多项Meta分析表示，与二甲双胍单药治疗相比，SGLT2i联合二甲双胍的额外治疗明显且持续降低T2DM患者的HbA1c[17，18，19，20，21，22，23，24]，未增加严重不良事件的发生风险[25]。2021年一项Meta分析中提到，SGLT2i明显降低肾脏事件的发生风险[26]，相似结论也出现在几项大型队列研究和RCT中[4，51，52，76]。在2021年一项回顾性研究中提到联用二甲双胍可以消除对SGLT2i使用后的eGFR水平下降，因此两药联用对肾脏存在获益[75]。2018年一项关于T2DM伴肾功能损害患者的2/3期临床研究的事后分析表明，达格列净可用于治疗CKD 3a期患者〔eGFR ≥ 45 ml·min-1·（1.73 m2）-1且< 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕[53]。另外EMPA-REG研究[45]、DECLARE-TIMI研究[49]、CREDENCE研究[50]和SCORED研究[54]中50%以上患者均为二甲双胍与SGLT2i联用治疗，各研究在减轻肾功能丧失、预防终末期肾脏病、降低肾病死亡率方面展示出明显获益，并可将SGLT2i适用范围降低至eGFR ≥ 30 ml·min-1·（1.73 m2）-1范围内。

5.3　T2DM合并CKD患者，使用二甲双胍为基础用药时，联用SGLT2i与二甲双胍单药相比，是否增加泌尿、生殖系统感染的风险？

【推荐意见】

（1）T2DM患者单用SGLT2i或联用二甲双胍时，均应重视生殖系统感染风险，应谨慎选用[27，28，77]（1a）。女性患者应用恩格列净时，生殖系统感染风险明显增加，建议谨慎选择和使用[77]，必要时可考虑换用其他品种。（1a，A）

（2）T2DM合并CKD患者选用SGLT2i时需要关注生殖系统感染高风险。（B）

（3）SGLT2i引起尿道感染的风险尚有争论[21，25]，选用时应权衡利弊。（B）

证据：目前关于SGLT2i与二甲双胍联用是否会增加泌尿、生殖系统感染的风险尚存争议。多项Meta分析研究提示，与单用二甲双胍相比，SGLT2i会增加尿道感染和生殖系统感染的风险[17，18，21]；相似结论也出现在2022年一项回顾性队列研究中，与DPP-4抑制剂、SU类降糖药和二甲双胍联用TZD相比，SGLT2i作为二甲双胍的辅助用药，生殖系统和尿道感染的风险更高[77]。但也有几项Meta分析提示，SGLT2i与二甲双胍联用的尿道感染的发生率与单用二甲双胍相似，但两者联合治疗组生殖系统感染略高[19，20，22]。国内一项纳入9项RCT研究、3 422例患者的Meta分析表明，与单用二甲双胍相比，联用SGLT2i可增加T2DM患者治疗期间发生生殖系统感染的风险，但泌尿系统感染风险不存在明显差异[24]。2017年一项纳入3项RCT的Meta分析表明，SGLT2i联合二甲双胍治疗与单用二甲双胍相比，尿道感染和生殖系统感染的相对风险无统计学差异[20]。而2019年一项纳入4项RCT、3 749例患者的Meta分析结果显示，与二甲双胍单药治疗和SGLT2i两组单药治疗相比，联合治疗的尿道感染RR（95%CI）分别为1.12（0.77，1.61）和0.97 （0.69，1.37）。与二甲双胍单药治疗和SGLT2i单药治疗相比，联合治疗的生殖系统感染RR（95%CI）分别为2.22（1.33，3.72）和0.69（0.50，0.96）。这一结果提示尿道和生殖系统的感染风险增加主要源于SGLT2i[18]。一篇关于恩格列净剂量与安全性的Meta分析提示服用恩格列净的女性患者生殖系统和尿道感染发生率显著高于男性患者[27]。相反2020年一项纳入51项RCT，24 371例患者的Meta分析显示SGLT2i会显著增加T2DM患者的生殖器感染的风险，但风险与剂量高低无关[28]。随后2021年该团队进一步探索不同剂量对T2DM患者的总体疗效，结果显示与低剂量SGLT2i相比，高剂量SGLT2i更容易达到血糖控制目标，同时在血压和体质量方面控制更好[29]。目前针对肾功能不全的T2DM患者使用SGLT2i与二甲双胍联合治疗的尿道及生殖器感染风险尚无报道。

5.4　ACEI联合ARB在DKD人群中，是否增加高钾血症和AKI的风险？

【推荐意见】

（1）建议临床首选ACEI或ARB单药治疗，逐渐加量至最大剂量后，再加用/换用其他药物以达到所需治疗目标，不推荐联用[32]。（1a，A）

（2）两药联用可通过双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）来减少DKD的蛋白尿，但临床获益仅限于降低蛋白尿，对GFR的益处尚不明确。同时存在一定高钾血症和AKI的风险[31，32，33，34，35]。（1a，A）

证据：ACEI和ARB属于RAAS抑制剂，单药使用可有效控制血压并降低尿蛋白水平。多项Meta分析[31，32，33]表明，两药联用可明显降低糖尿病患者的蛋白尿水平，但不改善终末期肾脏病进展，对全因死亡率和心血管死亡率也无改善[31，32，33]。有研究发现，在DKD患者中，氯沙坦联合赖诺普利会增加高钾血症和AKI的风险，提示两药联用会增加不良事件风险[34]。血钾方面，5项Meta分析[31，32，33]均报道了ARB与ACEI联用会导致血钾显著升高，但有1项中文Meta分析[56]表示ARB与ACEI联用并未增加高钾血症的风险。JENNINGS等[32]在10项RCT的Meta分析结果中提到，RAAS双重阻断会引起血钾平均升高0.2 mmol/L。另外，1项纳入42篇RCT的Meta分析发现，大量蛋白尿（>300 mg/d）的DKD患者较微量蛋白尿（30~300 mg/d）患者的高钾血症风险更高[31]。一项纳入32项RCT的Meta分析同样表明，DKD重度患者（GFR<60 ml/min或UACR>1 000 mg/g）在联合治疗后高钾血症和AKI的发生率较高，而轻度（GFR>60 ml/min或UACR≤1 000 mg/g）患者的高钾血症和AKI患病率与单药治疗相似[33]。

5.5　T2DM合并CKD患者TZD类药物治疗后，是否增加水肿的发生率？

【推荐意见】

（1）二甲双胍联合TZD类药物治疗较单用二甲双胍会增加水肿发生风险[36，37，38，39]。（1a，A）

（2）建议水肿高风险患者，加用TZD联合二甲双胍治疗时，以小剂量（如吡格列酮7.5 mg/d）作为起始治疗剂量，以减少水肿发生风险[57，78]。（2a，C）

证据：二甲双胍和TZD类药物是常用的T2DM口服治疗药物。临床常在单用二甲双胍未达到理想降糖效果情况下，考虑联合用药以达到更好的降糖效果。目前有2项国内Meta分析[36，37]和1项国外的系统评价[38]一致表明两种药物联合治疗能更有效地降低血糖和HbA1c，同时改善血脂代谢和胰岛素抵抗，但同时水肿发生率明显高于二甲双胍单用组。水肿是一种已知的与TZD类药物相关的不良反应，其单药治疗和二甲双胍联合治疗均报道水肿发生率较高，达11.7%。另有2018年一项研究口服降糖药与黄斑水肿的风险相关的Meta分析[39]共纳入13项研究，该研究提示口服降糖药可能与黄斑水肿的发生率无关〔OR（95%CI）=1.77（0.93，3.37）〕。但TZD类〔OR（95%CI）=2.19（1.49，3.21）〕是黄斑水肿的危险因素，使用罗格列酮〔OR（95%CI）=3.12（1.30，7.49）〕会增加黄斑水肿的风险。针对TZD类发生水肿风险的影响因素，2018年一项基于常规临床数据和个体试验数据（n=22 379）进行分层评估的临床研究提示女性及肥胖可能是水肿风险的影响因素之一[78]。TZD类用药剂量作为水肿风险的另一影响因素在一项关于剂量-效应的RCT[57]被提及：与标准和高剂量治疗相比，低剂量吡格列酮在保证降低血糖、调节脂代谢、改善胰岛素抵抗的同时，低剂量（7.5 mg/d）吡格列酮组的外周水肿发生率明显低于标准剂量组（15 mg/d）（3.7% 与26.8%，P=0.001 4）。

5.6　糖尿病伴肾功能不全患者，在ACEI/ARB基础上添加使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）是否增加高钾血症发生风险？

【推荐意见】

（1）建议中低剂量的新型MRA与ACEI/ARB联用，可减少糖尿病伴肾功能不全患者的蛋白尿，较少引起高钾血症[58]。（1a，C）

（2）糖尿病伴肾功能不全患者，MRA联用ACEI/ARB时，使用噻嗪类或袢利尿剂，可降低高钾血症风险[59]。（1a，C）

（3）糖尿病伴肾功能不全患者，存在高血钾风险时，要进行血钾管理，推荐ACEI/ARB联用Finerenone，同时可常规血钾监测[60，61]。（1a，C）

证据：（1）多项RCT研究均表明MRA联合ACEI/ARB可明显降低DKD患者的蛋白尿水平，有效减缓DKD的进展[40，41，58，62]。在长期接受ACEI/ARB治疗的持续微量白蛋白尿患者中，加入MRA存在明显的肾脏益处[63]。联合使用会增加患者高钾血症的风险，导致停药或剂量减少[62，64，79]。但对大多数患者来说，血钾的增加在可预测和可控制的范围。多数高钾血症是无症状的，不伴有心电图变化，可通过饮食咨询和短期使用钠钾交换树脂（a sodium-potassium exchange resin）进行管理[59]。因高钾血症退出研究的患者，血钾可在停用MRA后逐渐恢复基线水平[41，63]。

（2）多项研究提示，中低剂量MRA作为RAAS抑制剂的附加疗法，在降低血压、减少尿蛋白并带来心血管益处的同时并未观察到高钾血症或由此导致参与者退出试验[58，65，66，67]，原因很可能是对患者进行了谨慎地选择，如排除有高钾血症病史的患者，密切随访，根据需要自由使用袢类或噻嗪类利尿剂，以及研究持续时间相对较短。类似的低发病率可能不会被普通临床医生在常规使用这种治疗中看到[68]。

（3）Finerenone在我国尚未获批。开始治疗前应测量血清钾水平和eGFR。在欧盟和FDA的说明书中，若血清钾≤4.8 mmol/L，可启动Finerenone治疗。如血清钾>4.8~5.0 mmol/L，可考虑开始Finerenone治疗，并根据患者特点和血清钾水平在前4周内进行额外的血清钾监测。如果血钾> 5.0 mmol/L，则不应开始治疗。Finerenone起始剂量根据患者肾功能不同有所差异，eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者，起始剂量20 mg/次，1次/d，eGFR≥25 ml·min-1·（1.73 m2）-1且<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者，起始剂量10 mg/次，1次/d，eGFR<25 ml·min-1·（1.73 m2）-1者不推荐。

（4）FIGARO-DKD等国际大型研究表明，在患有DKD和eGFR> 25 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者中，已经使用RAAS抑制剂，添加Finerenone可进一步改善复合肾脏和心血管结局。蛋白尿减少；收缩压也有小幅下降。CKD和T2DM患者的常规钾监测被认为适合管理高钾血症的风险，能够最大限度地减少高钾血症的影响。使用利尿剂或SGLT2i可降低风险。新出现的数据表明，更新的钾结合剂可能会降低这种风险[60，69]。

5.7　糖尿病合并CKD患者，出现高钾血症时如何选用钾结合剂进行降血钾治疗？

【推荐意见】

（1）糖尿病合并CKD患者高钾血症，可以选用钾结合物进行降钾治疗[42]。（1a，A）

（2）聚苯乙烯磺酸盐（PS）类钾结合物治疗糖尿病合并CKD患者高钾血症，特别是在联合噻嗪类利尿剂使用时，推荐使用聚苯乙烯磺酸钙（CPS）[42]。（1a，A）

（3）急性高钾血症患者中（血钾<6 mmol/L时），环硅酸锆钠（SZC）是可选药物[43]。（1a，A）

（4）Patiromer能降低T2DM合并CKD高血钾患者的血清钾，且不受胰岛素使用的影响[70]。（1b，C）

（5）联用ACEI/ARB时，有条件时可推荐使用Patiromer中、低剂量降血钾治疗[71]。（1b，C）

证据：一项关于钾结合剂治疗CKD高钾血症的Cochrane系统评价提示，CPS组与聚二硫二丙烷磺酸钠（SPS）组血清钾、SBP、DBP水平变化比较均没有统计学差异[42]。在与噻嗪类利尿剂联用时，与CPS相比，SPS增加了恶心的风险[72]。急性高钾血症患者中，SZC是首选药物，因为其能更快地降低血清钾水平，推荐起始剂量10 g，3次/d，口服给药，用药最长不超过48 h[43]。而在慢性高钾血症患者中，Patiromer似乎是首选药物[44]。在一项回顾性研究中，Patiromer能降低T2DM合并CKD高血钾患者的血清钾，且不受胰岛素使用的影响[70]。在AMETHYST-DN（NCT01371747）研究[71]中，DKD患者使用ACEI/ARB单用或联合用药，添加或不添加螺内酯的情况下，使用Patiromer结果显示：（1）轻度高血钾（>5.0~5.5 mmol/L）时中等剂量Patiromer（18.6 g/d）可能引起血清钾变化；（2）中度高血钾时（>5.5~<6.0 mmol/L）时低剂量（8.4 g/d）和中等剂量Patiromer可引起血清钾变化；（3）Patiromer在糖尿病合并CKD患者高钾血症应用时，低剂量和中等剂量Patiromer不影响血糖。在AMETHYST-DN研究的长期疗效和安全性随访也发现：在DKD的心力衰竭患者伴ACEI/ARB引起的高钾血症，使用Patiromer耐受性良好，且疗效显著[73]。

共识专家组（按姓氏汉语拼音排序）：

卞晓岚（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、陈万生〔海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）〕、陈孝（中山大学附属第一医院）、陈成群（郑州大学第一附属医院）、戴海斌（浙江大学医学院附属第二医院）、董艳（上海交通大学医学院附属新华医院）、段俊丽（上海交通大学医学院附属新华医院）、范国荣（上海交通大学医学院附属第一人民医院）、费爱华（上海交通大学医学院附属新华医院）、高成金（上海交通大学医学院附属新华医院）、高申〔海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）〕、葛卫红（南京大学医学院附属鼓楼医院）、顾智淳（上海交通大学医学院附属仁济医院）、郭澄（上海交通大学医学院附属第六人民医院）、郭代红（中国人民解放军总医院）、姜玲〔中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）〕、蒋更如（上海交通大学医学院附属新华医院）、金鹏飞（北京医院）、李朋梅（中日友好医院）、李晓宇（复旦大学附属中山医院）、廖赟（上海交通大学医学院附属同仁医院）、刘皋林（上海交通大学医学院附属第一人民医院）、刘雅丽（首都医科大学附属北京儿童医院）、刘振国（上海交通大学医学院附属新华医院）、缪丽燕（苏州大学附属第一医院）、邱峰（重庆医科大学附属第一医院）、苏青（上海交通大学医学院附属新华医院）、孙新（上海交通大学医学院附属新华医院）、孙洲亮〔厦门大学附属第一医院同安院区（厦门市第三医院）〕、童荣生（电子科技大学附属医院·四川省人民医院）、王海峰（吉林大学第一医院）、王靖雯（空军军医大学西京医院）、王卓〔海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）〕、文爱东（空军军医大学西京医院）、夏雨（北京大学人民医院）、徐阿晶（上海交通大学医学院附属新华医院）、杨勇（电子科技大学附属医院·四川省人民医院）、余自成〔同济大学附属杨浦医院（上海市杨浦区中心医院）〕、原永芳（上海交通大学医学院附属第九人民医院）、张健（上海交通大学医学院附属新华医院）、张伶俐（四川大学华西第二医院）、张晓坚（郑州大学第一附属医院）、张玉（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、赵青威（浙江大学医学院附属第一医院）、赵荣生（北京大学第三医院）、郑英丽（中国医学科学院阜外医院）、周玉冰（郑州大学第一附属医院）、祝德秋（上海同济医院）、左笑丛（中南大学湘雅三医院）

共识编写组：

卜书红、陈霁晖、简蔚霞、李莉霞、李敏、刘艳、马婧、祁佳、王芳、魏昕、徐阿晶、姚慧娟、杨锐、张健、张春、张洪梅（上海交通大学医学院附属新华医院），何霞、朱昶宇（电子科技大学附属医院·四川省人民医院），梅童霖、王丽霜（北京诺道认知医学科技有限公司），施芳红（上海交通大学医学院附属仁济医院），黄金路、张剑萍（上海交通大学医学院附属第六人民医院）

利益冲突
利益冲突

本文无利益冲突。

《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者多重用药安全中国专家共识》专家笔谈
童荣生

据糖尿病联盟数据显示，2019年全球糖尿病患病率约为9.3%（4.63亿人），预计2045年将增加至10.9%（7亿人）。慢性肾脏病是糖尿病严重的伴发症，全球慢性肾脏病发病率高达8%~16%，其中糖尿病肾病常见。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，约40%的2型糖尿病患者会发展成为慢性肾脏病，多数患者为早期（1~2期），而部分患者则进展为需要透析和/或移植的终末期肾脏病。根据年龄分层分析发现，≥65岁的2型糖尿病患者慢性肾脏病患病率高达58.7%，且分期更晚。

糖尿病合并慢性肾脏病患者应采用综合治疗策略，以降低心血管疾病风险和肾脏疾病进展为主要治疗目标，并需要严格控制危险因素，包括高血压、高血糖、血脂异常、吸烟、肥胖等。另外，也可通过缓解蛋白尿、避免使用肾毒性药物和调整药物剂量等方法，延缓慢性肾脏病进展。糖尿病合并慢性肾脏病患者降糖药物联用、与其他药物联用情况不可避免且比较普遍，而多重用药可能增加药物-药物相互作用风险，甚至导致严重后果。鉴于此，关注糖尿病合并慢性肾脏病患者多重用药的风险，并提出管理措施，以避免或减少多药联合治疗时药物-药物相互作用带来的损害。

目前国内外未见较为全面的2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的临床多重用药安全指南。已颁布的部分指南多仅考虑1种共病，对于如何管理多病共存患者的具体建议有限。因此，有关2型糖尿病合并慢性肾脏病患者临床多重用药的安全共识亟待制订、颁布，以避免、减少多药联用时药物-药物相互作用带来的损害，提高安全用药水平，并为临床医护人员对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者多重用药风险防控的规范化需要提供参考。

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