在香烟烟雾等外源性或内源性物质刺激下，肺组织局部上皮细胞、肺泡巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cells，DCs）等固有免疫细胞被激活，其中气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞可释放肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-1β、IL-8、CC亚族趋化因子配体（C-C chemokine ligand，CCL）-20、CXC趋化因子配体（CXC chemokine ligand，CXCL）-10等促炎细胞因子和趋化因子，导致相关炎性细胞及血管内皮细胞活化并增加其黏附分子/受体表达，继而促使中性粒细胞和单核细胞从血循环募集至肺组织^[6]。有研究发现，气道、肺实质、肺泡灌洗液和痰中巨噬细胞数量与慢阻肺严重程度呈正相关^[7]；活化的中性粒细胞和巨噬细胞可通过释放氧自由基和蛋白质水解酶如中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-12等而促进肺气肿的发展^[8，9]。此外，中性粒细胞弹性蛋白酶还参与黏蛋白的产生，而过多的黏液和受损的纤毛清除能力均与慢阻肺患者小气道阻塞有关^[10，11]。研究表明，部分慢阻肺患者存在嗜酸粒细胞增多现象，而嗜酸粒细胞释放的嗜酸性阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）等碱性蛋白可损伤上皮细胞、加重气道炎症和肺泡破坏^[12]；慢阻肺加重程度和频次与巨噬细胞清除嗜酸粒细胞功能异常有关^[13]；肥大细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞与小叶中央性肺气肿或肺泡破坏相关^[14，15]。还有研究发现，慢阻肺患者体内增多的3型固有淋巴样细胞（type 3 innate lymphoid cell，ILC3）可通过产生IL-17等细胞因子参与慢阻肺局部免疫应答^[16，17]；气道黏膜上皮层及黏膜下层的DCs在受到香烟烟雾刺激后能迁移至纵隔淋巴结或局部气道黏膜淋巴滤泡，活化初始白细胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）₄⁺辅助性T（helper T，Th）1细胞和CD₈⁺细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）^[18，19]，同时DCs还可以通过释放MMP-12直接参与肺气肿的形成^[20]。上述研究表明，固有免疫细胞在慢阻肺的发生、发展中至关重要。

与固有免疫相比，适应性免疫的主要特征为对抗原识别的特异性、多样性和记忆性。既往研究发现，慢阻肺患者小气道周围和肺实质存在以B、T淋巴细胞为主要成分的三级淋巴滤泡，尤以重度慢阻肺患者为明显，而微生物抗原、香烟烟雾成分或其衍生物、上皮损伤后暴露的组织蛋白、细胞外基质等均可能成为抗原或自身抗原并诱导适应性免疫应答、促进淋巴滤泡的形成^[21]。

研究表明，CD₈⁺ CTL活化后可释放穿孔素和颗粒酶，进而导致结构细胞凋亡或坏死，其数量与慢阻肺患者病情严重程度呈正相关^[22]。通常情况下，CD₈⁺ CTL的活化需要CD₄⁺ Th1细胞辅助，而CXCL-10和细胞因子IL-18对Th1细胞的募集和极化具有重要作用，后者可通过产生干扰素（interferon，IFN）-γ进一步激活巨噬细胞而加重炎性反应^[23，24]。有研究发现，慢阻肺患者支气管黏膜和黏膜下层均可检出Th17细胞，而该类细胞产生的IL-17A和IL-17F能诱导上皮细胞产生抗菌肽（如β-防御素）、趋化因子和粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）及粒细胞-单核细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF），进而促进组织损伤部位中性粒细胞的聚集^[25，26]；此外，Th17细胞还与自身免疫有关^[27]。另有研究发现，慢阻肺患者肺组织存在调节性T细胞（regulatory T cell，Treg），而该类细胞可通过细胞接触和分泌IL-10或转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的方式负向调节T细胞和DCs功能^[27]。

研究表明，慢阻肺患者分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）（参与呼吸道黏膜稳态和局部抗感染免疫的主要抗体）的保护作用下降^[28]，而sIgA的保护作用下降有利于气道微生物的定植和感染，可能会进一步招募中性粒细胞、导致黏膜受损并形成恶性循环，最终产生局部和系统性炎性反应。研究发现，慢阻肺患者呼出气冷凝物中含有较高的前列腺素（prostaglandin，PG）E2、PGF2和白三烯（leukotriene，LT）B4，后者对中性粒细胞和T细胞具有一定的趋化作用^[29]；粒细胞、巨噬细胞等释放的弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶家族与肺气肿的形成及黏液过度分泌有关^{[8，9，10，11]}；TNF-α、IL-1β、IL-18、IFN-γ、CXCL-1、CXCL-5、IL-8、CXCL-9、CXCL-10、CXCL-11、CCL-2、CCL-5等不仅与慢阻肺患者炎性反应有关，而且与多种免疫细胞活化、增殖、分化、趋化等有关^{[23，30，31]}。因此，抗体、脂类介质、蛋白酶、细胞因子、趋化因子等免疫分子也与慢阻肺的发生、发展相关。

免疫细胞和肺组织结构细胞既是上述免疫分子来源细胞，也是其效应细胞，而由于上述免疫分子与细胞之间形成了复杂的相互作用关系，因此单一阻断某种分子并不能完全使患者临床症状消失。同时，上述免疫分子不仅存在于局部组织，也可能存在于血循环，会使慢阻肺患者发生系统性炎性反应并增加并发症发生风险。

血循环中C反应蛋白、IL-6、IL-8、TNF-α、纤维蛋白原、白细胞计数等是临床常用的反映系统性炎性反应的标志物。临床研究发现，约70%的慢阻肺患者存在某些反映系统性炎性反应标志物的异常，约16%的慢阻肺患者存在持续性系统性炎性反应^[32]。研究表明，吸烟本身就会引起系统性炎性反应（如血循环中白细胞总数增加），吸烟的慢阻肺患者系统性炎性反应程度更高且持续性低水平系统性炎性反应可能会使慢阻肺与合并症之间发生关联；虽然目前尚未确定系统性炎性反应标志物是由于局部气道和肺组织炎性反应"外溢"入血所致还是由于存在其他合并症并通过血循环而对肺脏产生影响，但毫无疑问的是，系统性炎性反应会加快慢阻肺患者肺功能恶化、加重合并症和全身症状^[33，34]。

细菌溶解产物的主要成分为流感嗜血杆菌、肺炎球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、化脓性链球菌和卡他奈瑟菌的冻干溶解产物，具有多种免疫活性，可通过调控固有免疫（巨噬细胞、中性粒细胞、DCs及细胞因子分泌）和适应性免疫（淋巴细胞亚群分布和Ig生成）两个方面而调节机体免疫功能^[53，54]。临床研究表明，在常规治疗基础上联合使用细菌溶解产物可有效降低慢阻肺患者急性加重发作次数、缩短患者住院时间和慢阻肺急性发作时抗生素使用时间、改善患者临床症状与体征，并有助于改善患者肺功能、免疫功能^[53，55]。因此，对于过去1年因慢阻肺急性加重住院或反复细菌感染而需应用抗生素的慢阻肺患者，可考虑应用细菌溶解产物治疗。

卡介菌多糖核酸含卡介菌多糖0.35 mg，核酸不低于30 μg，其作为一种免疫调节剂，具有调节机体固有免疫和适应性免疫的作用，有助于机体有效清除病毒抗原及各种抗原抗体复合物，进而提高机体抗病能力；此外，卡介菌多糖核酸还可通过稳定肥大细胞、抑制IgE释放而发挥抗过敏作用^[56]。临床研究表明，卡介菌多糖核酸治疗可有效改善慢阻肺患者免疫功能、提高患者体液免疫和细胞免疫水平、纠正免疫功能紊乱，且经卡介菌多糖核酸治疗后慢阻肺患者外周血炎性因子水平明显下降、肺组织损伤减轻、通气状态明显改善，有利于促进患者病情好转并改善患者预后^[57]，但其对慢阻肺患者的免疫调节治疗效果仍需更多临床研究证实。

克雷伯杆菌提取物是一种从克雷伯杆菌中提取的糖蛋白，其作为一种无抗原性生物免疫调节兴奋剂，可有效预防呼吸道感染、减少慢性支气管炎急性感染发作次数及抗生素的使用、缩短慢性支气管炎急性感染持续时间^[58]。一项包含73例受试者的临床试验结果显示，口服克雷伯杆菌提取物可有效减少慢性支气管炎患者感染的发生及抗生素的使用^[59]。另一项包含110名受试者的临床试验发现，口服克雷伯杆菌提取物（第1个月2 mg/d，第2~3个月1 mg/d，每月持续口服8 d，持续治疗3个月）可有效减少慢性阻塞性支气管炎伴或不伴慢性呼吸衰竭、营养不良等患者感染的发生，但其对普通支气管炎患者感染的发生无明显影响^[60]。因此，克雷伯杆菌提取物对慢阻肺患者的免疫调节治疗效果也需更多临床研究证实。

磷酸二酯酶由11个酶家族组成，是一类超家族酶；研究表明，磷酸二酯酶3和磷酸二酯酶4与肺部疾病最为相关^[61]。磷酸二酯酶4是炎性细胞和免疫细胞中主要的选择性环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）代谢分解酶^[62]，其抑制剂早已运用于慢阻肺患者的治疗并被证实可有效减轻患者慢阻肺急性加重次数、改善患者肺功能、提高患者生活质量^[63]。目前，磷酸二酯酶4抑制剂的消化道不良反应使其在临床上的应用受到一定限制。为了丰富慢阻肺患者的治疗选择，有研究探索了磷酸二酯酶3/4抑制剂对慢阻肺患者的治疗效果并经体外实验和动物实验证实其具有良好效果，且有Ⅱ期临床试验提示磷酸二酯酶3/4抑制剂可减轻慢阻肺患者诱导痰炎性反应^[61]。因此，对于存在慢性支气管炎、重度及极重度通气功能障碍且已经规范慢阻肺治疗（包含吸入长效支气管扩张剂及ICS治疗等）但仍有反复急性加重病史尤其是有急性加重住院病史的慢阻肺患者，可考虑使用磷酸二酯酶抑制剂治疗，但治疗期间应密切监测患者体质量下降、消化道不良反应等，低体质量患者、有抑郁症状患者慎重使用该药物，且不应与茶碱类药物同时应用^[1]。

大环内酯类药物的有效成分为链霉菌产生的弱碱性抗菌素，可通过减少炎性细胞的生成、抑制炎性细胞介导的炎性反应、促使炎性细胞提前凋亡、减少下气道黏液分泌量等有效减轻慢阻肺患者炎症，进而减轻患者气道损伤、改善患者肺功能并提高患者生活质量^[64，65]。SEEMUNGAL等^[66]研究结果显示，红霉素持续治疗1年（250 mg/次，2次/d）可有效降低慢阻肺急性加重次数并缩短急性加重期持续时间。SUZUKI等^[67]研究发现，使用红霉素维持治疗1年（200~400 mg/d）的慢阻肺患者感冒及慢阻肺急性加重次数明显减少，住院率有所下降。2011年进行的一项包含1 142例受试者的临床试验发现，口服阿奇霉素（250 mg/次，1次/d，持续治疗1年）可有效降低慢阻肺患者急性加重发生频率，改善患者生活质量^[68]。目前，大环内酯类药物治疗的最佳获益人群及其不良反应仍需更多的循证医学证据。

匹多莫德是一种人工合成的二肽类药物，其作为一种免疫调节剂，主要适用于机体免疫功能低下患者。研究表明，匹多莫德可调节慢阻肺急性加重期患者T淋巴细胞免疫功能并维持CD₄⁺/CD₈⁺细胞比值平衡，进而使机体免疫细胞功能保持正常或接近正常、增强机体抗感染能力^[69]；BENETTI等^[70]通过一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验证实口服匹多莫德片（800 mg/次，2次/d，持续治疗30 d）可增强慢阻肺患者T细胞活性且耐受性好，但匹多莫德对慢阻肺患者的免疫调节治疗效果仍需更多临床研究证实。

推荐意见2：针对流感病毒、肺炎球菌感染等进行疫苗接种可预防慢阻肺急性加重、降低患者死亡率。

流感疫苗包括三/四价灭活流感疫苗（IIV3/4）和三价减毒活流感疫苗（LAIV3），其通过提前刺激、促使机体产生免疫记忆而保证机体再次受到病毒攻击时迅速启动自我防御机制，但由于流感病毒存在不断变异现象，因此流感疫苗也会以每年两次的频率不断进行革新。研究表明，流感疫苗可减轻重症慢阻肺患者临床症状并降低患者死亡率，且与安慰剂对照组相比，流感疫苗注射组患者中慢阻肺急性加重患者比例明显下降，因此，灭活疫苗甚至减毒活疫苗均是被推荐的，且有证据支持其在老年慢阻肺患者中作用更加明显^[71]。多项人群研究表明，慢阻肺尤其是老年慢阻肺患者接种流感疫苗多年后缺血性心脏病患病风险较低，不良反应轻微且短暂^[72]。因此，建议慢阻肺患者接种流感疫苗。

肺炎球菌疫苗包括肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV13）和肺炎球菌多糖疫苗（PPV23），其多糖抗原主要用于诱导特异性抗体并增强吞噬细胞对肺炎球菌的调节作用、吞噬作用和杀伤作用；同时，其多糖抗原也可通过产生免疫记忆而诱导特异性T细胞和特异性B细胞的产生，进而发挥保护作用。目前，PCV13和PPV23均被推荐用于>65岁的慢阻肺患者，其中PPV23还被推荐用于合并明显慢性心肺疾病的青年慢阻肺患者；有研究表明，慢阻肺患者接种PCV13疫苗2年内呈现出至少与PPV23相同甚至是更强的免疫原性^[73]。总体而言，接种肺炎球菌疫苗可减少慢阻肺患者急性加重的可能性，对于慢阻肺患者有益。

其他疫苗主要包括百白破疫苗和带状疱疹疫苗。百白破疫苗的成分包括白喉和破伤风类毒素、杀死导致百日咳或百日咳抗原细菌的全细胞，对于白喉、百日咳和破伤风具有持续性免疫作用。对于青春期未接种百白破疫苗的慢阻肺患者，需要补接种。带状疱疹疫苗可刺激机体产生高水平抗体及特异性细胞免疫反应，且其有效性可持续数年；鉴于慢阻肺患者机体抵抗力较低、接种带状疱疹疫苗有一定保护作用，因此建议≥50岁的慢阻肺患者接种带状疱疹疫苗^[74]。

作为一种免疫调节剂，胸腺肽制剂能促进淋巴细胞生成、调节T淋巴细胞亚群比例、改善细胞免疫功能、提高机体免疫力，进而增强患者抗呼吸道感染能力^[75]。研究表明，抗生素联合胸腺肽制剂对老年慢阻肺急性加重患者的疗效优于单纯使用抗生素治疗^[76]；胸腺肽制剂联合特布他林可有效减轻并发肺部感染的慢阻肺患者的炎性反应及肺部感染，提高患者自身免疫力^[77]，但胸腺肽制剂对慢阻肺患者的免疫调节治疗效果仍需更多临床研究证实。

推荐意见3：他汀类药物及维生素D等具有免疫调节作用，对慢阻肺可能有一定的治疗作用，但二者在慢阻肺中的应用证据较少且存在一定不良反应，仍需进一步积累证据。

他汀类药物主要包括辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，常用于治疗高脂血症，其不仅能强效地降低总胆固醇、低密度脂蛋白水平，而且能在一定程度上降低三酰甘油水平并升高高密度脂蛋白水平。近年研究发现，用于降脂治疗的他汀类药物在慢阻肺的治疗中可能具有抗炎、改善肺功能、延缓病情恶化等作用^[78]，但也有研究发现他汀类药物可能只与合并心血管疾病的慢阻肺患者病情恶化风险降低有关^[79]。鉴于他汀类药物在慢阻肺患者治疗中的应用仍存在一定争议，因此，他汀类药物对慢阻肺的治疗效果仍需进一步探究。

维生素D对肺部炎性反应具有抑制作用，可通过强烈影响炎性细胞功能而增强先天免疫防御功能^[80]。研究表明，与健康人相比，慢阻肺患者血清25羟维生素D〔25（OH）D〕水平较低、血清促炎细胞因子水平较高，尤其是在GOLD分级Ⅳ级慢阻肺患者中^[81]；在日常饮食中摄入维生素D可改善慢阻肺患者生活质量^[82]。GOLD 2022建议对所有因严重缺乏维生素D而住院的患者进行评估和调查，确定其是否存在严重缺乏（<10 μg/L或<25 nmol/L）并在需要时进行补充^[74]。

有系统综述及Meta分析表明，中药复方对慢阻肺有一定疗效^[101，102]。近年来，除动物实验证实中药复方可通过调节免疫干预慢阻肺气道炎性反应、气道重塑及黏液高分泌外，也有临床研究显示中药复方对慢阻肺具有免疫调节作用，如自拟中药复方、院内制剂等可改善慢阻肺患者核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、toll样受体4（TLR4）mRNA表达水平^[103]，调节Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞、IL-17、Th1/Th2细胞比值、CD₄⁺CD₂₅⁺Fox₃⁺ Tregs^{[104，105，106]}。另有多项临床研究证实，虫草制剂联合常规西药、中药或非药物疗法可更好地改善慢阻肺稳定期患者生活质量并调节免疫相关指标，如联合使用虫草制剂金水宝可调节CD₄⁺细胞、CD₄⁺/CD₈⁺细胞比值、Th17细胞/Treg比值，改善IgA、IgG、IgM水平^{[107，108，109，110，111，112，113，114，115，116]}。

一项纳入8项临床试验的Meta分析结果显示，穴位贴敷可提高慢阻肺患者CD₄⁺/CD₈⁺细胞比值和CD₈⁺细胞数量，减少急性加重次数^[117]。另有研究表明，穴位贴敷联合针灸治疗能有效减轻慢阻肺稳定期患者临床症状，提高患者T淋巴细胞亚群CD₃、CD₄水平及体液免疫IgG水平^[118]。

多项临床研究表明，太极拳^[98]、八段锦^[119]、呼吸导引法、"六字诀"呼吸操^{[120，121，122]}可提高慢阻肺稳定期患者生活质量，减少急性加重，但相关机制的深入研究较少。

长期临床实践表明中药复方内服和/或外用、针灸、传统功法等均可有效改善慢阻肺患者生活质量，减少急性加重；多项动物实验证实中药复方、针灸可调节慢阻肺模型大鼠免疫功能，但尚缺乏规范的多中心、大样本、随机双盲临床研究，亟待进行大样本规范化临床研究以提供循证证据。