韩伟红; 赵欢欢; 屠新敏; 王明航

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0242

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基于横断面调查的支气管哮喘炎症表型分布及识别因素分析

中国全科医学, 2022,25(24) : 2984-2991. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0242

摘要

背景

支气管哮喘为呼吸系统常见的异质性疾病，具有不同的炎症表型。支气管哮喘炎症表型与患者发病、治疗及预后关系密切。筛选支气管哮喘炎症表型识别因素有助于评估病情和个体化诊疗。

目的

探索支气管哮喘炎症表型分布并筛选其识别因素，为疾病个体化诊疗提供依据。

方法

采用横断面调查方法，收集2018年11月至2020年12月河南中医药大学第一附属医院门诊及住院部收治的184例支气管哮喘患者的临床资料。根据诱导痰中炎性细胞占比进行炎症表型分类，按照是否为中性粒细胞型哮喘（NA）分为NA组和非NA组，按照是否为嗜酸粒细胞型哮喘（EA）分为EA组和非EA组，按照是否为混合粒细胞型哮喘（MA）分为MA组和非MA组，按照是否为寡细胞型哮喘（PA）分为PA组和非PA组。采用多元统计学方法（单因素分析、多因素Logistic回归分析、Spearman秩相关分析）筛选各表型相关影响因素，3种统计学方法中2种有统计学意义时为最终识别因素。

结果

184例支气管哮喘患者中NA 84例（45.7%）、EA 38例（20.7%）、MA 38例（20.7%）、PA 24例（13.0%）。单因素分析：NA组与非NA组过敏性鼻炎发生率、呼出气一氧化氮（FeNO）比较，差异有统计学意义（P<0.05）；EA组与非EA组过敏性鼻炎发生率、FeNO比较，差异有统计学意义（P<0.05）；MA组与非MA组FeNO比较，差异有统计学意义（P<0.05）；PA组与非PA组年龄、呼吸系统疾病史、FeNO比较，差异有统计学意义（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，NA的影响因素为过敏性鼻炎〔OR=0.417，95%CI（0.205，0.848）〕、FeNO〔OR=0.978，95%CI（0.968，0.989）〕，EA的影响因素为FeNO〔OR=1.017，95%CI（1.009，1.025）〕，MA的影响因素为FeNO〔OR=1.007，95%CI（1.000，1.014）〕，PA的影响因素为体质指数（BMI）〔OR=1.165，95%CI（1.015，1.337）〕、FeNO〔OR=0.981，95%CI（0.965，0.998）〕（P<0.05）。Spearman秩相关分析：NA分别与过敏性鼻炎、FeNO呈负相关（r_s=-0.244、-0.361，P均<0.05），EA分别与过敏性鼻炎、FeNO呈正相关（r_s=0.157、0.341，P均<0.05），MA与FeNO呈正相关（r_s=0.236，P<0.05），PA分别与年龄、呼吸系统疾病史、FeNO呈负相关（r_s=-0.156、-0.163、-0.159，P均<0.05）。综合3种统计学方法最终筛选出NA、EA的识别因素为过敏性鼻炎、FeNO，MA的识别因素为FeNO，PA的识别因素为年龄、呼吸系统疾病史、FeNO。

结论

在支气管哮喘炎症表型中NA最多，PA最少；FeNO为各哮喘炎症表型的识别因素，对识别EA和MA具有特异性，结合过敏性鼻炎可能识别NA、EA，结合年龄可能识别PA。

引用本文: 韩伟红, 赵欢欢, 屠新敏, 等. 基于横断面调查的支气管哮喘炎症表型分布及识别因素分析 [J] . 中国全科医学, 2022, 25(24) : 2984-2991. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0242.

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支气管哮喘（以下简称哮喘）是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病^[1]。全球有近3亿哮喘患者，我国哮喘患者高达4 570万^[2]。哮喘的治疗目标为控制当前症状、降低未来发作风险，即哮喘的总体控制。近年来随着我国哮喘规范化诊疗的推广，哮喘的总体控制取得了一定成效，但总体控制率仍不理想，而且仍有较多的哮喘患者未进行规范诊疗或存在漏诊。目前哮喘的评估方法较多，然而，针对具体表型哮喘特异性的评估方法较少。表型是遗传因素和环境暴露相互作用的结果，也是能将生物体分为不同独立类群的系列特征^[3]。2009年全球哮喘防治倡议组织（GINA）指南^[4]首次提出哮喘表型并指出对其分类有助于疾病的治疗及预后判断。哮喘炎症表型与发病机制、治疗反应及预后关系密切。基于哮喘炎症表型的异质性，筛选炎症表型识别因素有助于评估病情和个体化诊疗。因此，本研究基于横断面调查，探索哮喘炎症表型分布特点并筛选其识别因素，以期为哮喘的精准治疗提供参考。

1　资料与方法

1.1　研究对象

选取2018年11月至2020年12月就诊于河南中医药大学第一附属医院呼吸科门诊及住院部的184例哮喘患者为研究对象。本研究已通过河南中医药大学第一附属医院伦理委员会审查（伦审号：2019HL-034-01），并在ClinicalTrials.gov完成注册（ID：NCT04128111）。所有患者自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2　纳入、排除标准

纳入标准：（1）符合哮喘诊断标准的患者，诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会哮喘学组发布的《支气管哮喘防治指南（2016年版）》^[5]；（2）年龄18~80岁；（3）入选前1个月内未参加其他临床研究。排除标准：（1）哮喘急性发作伴有呼吸衰竭、应用机械通气治疗等患者；（2）意识不清、认知障碍、痴呆、精神疾病患者；（3）合并血液系统肿瘤、严重心血管疾病（急性心肌梗死，心功能分级3级及以上）及严重肝、肾疾病（严重肝脏疾病指肝硬化、门脉高压和静脉曲张破裂出血，严重肾脏疾病包括需行血液透析、肾移植的疾病）患者；（4）合并影响呼吸运动功能的神经肌肉疾病、无法完成六分钟步行试验的患者。

1.3　研究方法

1.3.1　一般资料

本研究采用横断面研究方法，收集患者的一般资料，包括性别、年龄、体质指数（BMI）、吸烟史（平素经常吸烟）、饮酒史（平素经常饮酒，酒类不限）、过敏性鼻炎发生情况、哮喘家族史、呼吸系统疾病史。

1.3.2　疾病情况

病程、疾病分期、本次发病前1年是否因哮喘发作而治疗、吸入性糖皮质激素（ICS）治疗史、抗菌药物使用情况。

1.3.3　肺功能指标和生化指标

肺功能指标：第1秒用力呼气容积（FEV₁）、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV₁%pre）、用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV₁/FVC）、最大呼气流量（PEF）；呼出气一氧化氮（FeNO）（诱导痰检查之前）；生化指标：血白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NEU）、淋巴细胞计数（LYMPH）、嗜酸粒细胞计数（EOS）、中性粒细胞比例（NEUT%）、淋巴细胞比例（LYMPH%）、嗜酸粒细胞比例（EOS%）。

1.3.4　评估问卷

（1）视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）^[6]：主要是用线性计分法，由患者在标记0~100 mm的直线上划线以表示咳喘的程度，刻度数值越大表明咳喘程度越严重；（2）哮喘控制问卷（asthma control questionnaire-7，ACQ-7）^[7]：主要是用来评价哮喘的控制水平，涉及哮喘相关症状、β₂-受体激动剂使用、肺功能等方面，包括7个项目，每个项目得分为0~6分，分数越高表示控制越差，各个项目的平均分即ACQ评分；（3）哮喘生存质量问卷（asthma quality of life questionnaire，AQLQ）^[8]：主要评估哮喘对生存质量的影响程度，包括5个方面35个项目，该问卷为7分制，1分表示最差，7分表示最好；（4）中文版莱切斯特咳嗽问卷（leicester cough questionnaire，LCQ）^[9]：是测量慢性咳嗽健康相关生存质量的工具之一，包括心理健康、生理状况、社会功能3个方面19个条目，每个问题分为1~7共7个等级，分值对应1~7分，评分越高表明生存质量越好；（5）咳嗽症状积分（cough symptom score，CSS）^[6]：通过咳嗽对患者生活的影响来评定咳嗽严重程度，可分为日间积分、夜间积分两部分，分值范围均为0~3分，评分越高表示对生活的影响越大；（6）焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）^[10]：主要用来评估焦虑状态的轻重程度及在治疗中的变化，包括正向评分和反向评分，该量表总分介于０~40分，评分越高表示焦虑症状越严重；（7）抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）^[11]：主要用来评估抑郁状态的轻重程度及在治疗中的变化，包括正向评分和反向评分，评分越高表示抑郁程度越严重。

1.3.5　炎症表型

诱导痰技术和痰标本处理按照《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》^[6]中推荐的方法，其中诱导痰技术采用单一浓度法（3%的高渗盐水雾化）并结合患者情况操作。炎症表型分型标准^[12]：中性粒细胞型哮喘（neutrophilic asthma，NA）：痰NEUT%≥61%、痰EOS%<3%；嗜酸粒细胞型哮喘（eosinophilic asthma，EA）：痰EOS%≥3%、痰NEUT%<61%；混合粒细胞型哮喘（mixedgranulocytic asthma，MA）：痰NEUT%≥61%、痰EOS%≥3%；寡细胞型哮喘（paucigranulocytic asthma，PA）：痰NEUT%<61%、痰EOS%<3%。

1.4　分组

将184例哮喘患者根据不同的炎症表型进行分组：按照是否为NA分为NA组和非NA组，按照是否为EA分为EA组和非EA组，按照是否为MA分为MA组和非MA组，按照是否为PA分为PA组和非PA组。

1.5　统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，两组间比较采用非参数检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ²检验。相关分析采用简单线性相关分析；以临床上重要因素及单因素分析中P≤0.10的因素为自变量，采用二分类偏最大似然估计前进法逐步进行多因素Logistic回归分析以探讨各炎症表型的识别因素；多元统计学方法（单因素分析、多因素Logistic回归分析、Spearman秩相关分析）中2种方法有统计学意义的被筛选为哮喘炎症表型最终的识别因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　一般情况

184例哮喘患者各炎症表型分布情况NA 84例（45.7%）、EA 38例（20.7%）、MA 38例（20.7%）、PA 24例（13.0%）；男81例（44.0%），女103例（56.0%）；平均年龄（47.9±13.4）岁；平均BMI（23.97±3.47）kg/m²；有吸烟史52例（28.3%），有饮酒史42例（22.8%），有过敏性鼻炎65例（35.3%），有哮喘家族史40例（21.7%），有呼吸系统疾病史68例（37.0%）（包括急性发作期106例、慢性持续期64例、临床缓解期14例）；本次发病前1年因哮喘发作而治疗的患者64例（35.0%），有吸入性糖皮质激素（ICS）治疗史者68例（37.0%），使用抗菌药物者22例（12.0%）。

2.2　哮喘各炎症表型识别因素筛选

2.2.1　哮喘各炎症表型患者临床资料单因素分析

NA组与非NA组过敏性鼻炎发生率、FeNO比较，差异有统计学意义（P<0.05）；EA组与非EA组过敏性鼻炎发生率、FeNO比较，差异有统计学意义（P<0.05）；MA组与非MA组FeNO比较，差异有统计学意义（P<0.05）；PA组与非PA组年龄、呼吸系统疾病史、FeNO比较，差异有统计学意义（P<0.05）；余因素在各炎症表型组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1，表2，表3，表4。

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表1

NA组与非NA组患者临床资料比较

Table 1

Comparison of clinical data between patients with and without neutrophilic asthma

表1

NA组与非NA组患者临床资料比较

Table 1

Comparison of clinical data between patients with and without neutrophilic asthma

组别	例数	年龄（±s，岁）	过敏性鼻炎〔n（%）〕	呼吸系统疾病史〔n（%）〕	FeNO〔M（P₂₅，P₇₅），ppb〕
NA组	84	49.9±14.0	19（22.6）	34（40.5）	29.50（18.25，56.99）
非NA组	100	46.2±12.6	46（46.0）	34（34.0）	56.99（36.25，93.25）
检验统计量值		-1.874^a	10.923^b	0.822^b	-4.884^c
P值		0.062	0.001	0.365	<0.001

注：仅展示了四个哮喘炎症表型涉及的差异有统计学意义的临床资料（年龄、过敏性鼻炎、呼吸系统疾病史、FeNO）；NA=中性粒细胞型哮喘，FeNO=呼出气一氧化氮；^a表示t值，^b表示χ²值，^c表示Z值

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表2

EA组与非EA组患者临床资料比较

Table 2

Comparison of clinical data between patients with and without eosinophilic asthma

表2

EA组与非EA组患者临床资料比较

Table 2

Comparison of clinical data between patients with and without eosinophilic asthma

组别	例数	年龄（±s，岁）	过敏性鼻炎〔n（%）〕	呼吸系统疾病史〔n（%）〕	FeNO〔M（P₂₅，P₇₅），ppb〕
EA组	38	45.9±13.5	19（50.0）	16（42.1）	62.50（52.25，122.75）
非EA组	146	48.4±13.4	46（31.5）	52（35.6）	40.00（20.00，56.99）
检验统计量值		1.058^a	4.514^b	0.545^b	-4.607^c
P值		0.292	0.034	0.460	<0.001

注：EA=嗜酸粒细胞型哮喘；^a表示t值，^b表示χ²值，^c表示Z值

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表3

MA组与非MA组患者临床资料比较

Table 3

Comparison of clinical data between patients with and without mixed granulocytic asthma

表3

MA组与非MA组患者临床资料比较

Table 3

Comparison of clinical data between patients with and without mixed granulocytic asthma

组别	例数	年龄（±s，岁）	过敏性鼻炎〔n（%）〕	呼吸系统疾病史〔n（%）〕	FeNO〔M（P₂₅，P₇₅），ppb〕
MA组	38	48.8±11.3	17（44.7）	14（36.8）	57.50（45.00，96.25）
非MA组	146	47.7±13.9	48（32.9）	54（40.0）	42.50（20.00，58.25）
检验统计量值		-0.479^a	1.856^b	0.000^b	-3.197^c
P值		0.632	0.173	0.987	0.001

注：MA=混合粒细胞型哮喘；^a表示t值，^b表示χ²值，^c表示Z值

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表4

PA组与非PA组患者临床资料比较

Table 4

Comparison of clinical data between patients with and without paucigranulocytic asthma

表4

PA组与非PA组患者临床资料比较

Table 4

Comparison of clinical data between patients with and without paucigranulocytic asthma

组别	例数	年龄〔M（P₂₅，P₇₅），岁〕	过敏性鼻炎〔n（%）〕	呼吸系统疾病史〔n（%）〕	FeNO〔M（P₂₅，P₇₅），ppb〕
PA组	24	42.0（34.0，52.8）	10（41.7）	4（16.7）	29.50（19.25，56.99）
非PA组	160	50.0（37.2，58.0）	55（34.4）	64（40.0）	55.50（23.00，65.00）
检验统计量值		-2.109^b	0.486^a	4.877^a	-2.156^b
P值		0.035	0.486	0.027	0.031

注：PA=寡细胞型哮喘；^a表示χ²值，^b表示Z值

2.2.2　哮喘各炎症表型影响因素的多因素Logistic回归分析

分别以哮喘各炎症表型NA（赋值：否=0，是=1）、EA（赋值：否=0，是=1）、MA（赋值：否=0，是=1）、PA（赋值：否=0，是=1）为因变量，单因素分析中P≤0.10的因素年龄（赋值：实测值）、过敏性鼻炎（赋值：无=0，有=1）、呼吸系统疾病史（赋值：无=0，有=1）、FeNO（赋值：实测值）及临床上的重要因素BMI（赋值：实测值）、哮喘家族史（赋值：无=0，有=1）、病程（赋值：实测值）、AQLQ评分（赋值：实测值）、LCQ评分（赋值：实测值）为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，NA的影响因素为过敏性鼻炎〔OR=0.417，95%CI（0.205，0.848），P<0.05〕、FeNO〔OR=0.978，95%CI（0.968，0.989），P<0.05〕，EA的影响因素为FeNO〔OR=1.017，95%CI（1.009，1.025），P<0.05〕，MA的影响因素为FeNO〔OR=1.007，95%CI（1.000，1.014），P<0.05〕，PA的影响因素为BMI〔OR=1.165，95%CI（1.015，1.337），P<0.05〕、FeNO〔OR=0.981，95%CI（0.965，0.998），P<0.05〕，见表5。

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表5

哮喘各炎症表型影响因素的多因素Logistic回归分析

Table 5

Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of inflammatory phenotypes in asthma

表5

哮喘各炎症表型影响因素的多因素Logistic回归分析

Table 5

Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of inflammatory phenotypes in asthma

项目		B	SE	Wald χ²值	自由度	P值	OR值	95%CI
NA
	年龄	0.015	0.013	1.298	1	0.255	1.015	（0.989，1.041）
	过敏性鼻炎	-0.876	0.363	5.828	1	0.016	0.417	（0.205，0.848）
	病程	0.002	0.001	1.553	1	0.213	1.002	（0.999，1.004）
	FeNO	-0.022	0.006	16.097	1	<0.001	0.978	（0.968，0.989）
	常量	0.416	0.685	0.369	1	0.544	1.516	—
EA
	过敏性鼻炎	0.604	0.404	2.241	1	0.134	1.830	（0.830，4.038）
	哮喘家族史	-0.819	0.590	1.924	1	0.165	0.441	（0.139，1.403）
	FeNO	0.017	0.004	16.261	1	<0.001	1.017	（1.009，1.025）
	常量	-2.532	0.390	42.105	1	<0.001	0.079	—
MA
	FeNO	0.007	0.004	4.403	1	0.036	1.007	（1.000，1.014）
	AQLQ评分	0.324	0.257	1.594	1	0.207	1.383	（0.836，2.286）
	常量	-3.515	1.386	6.428	1	0.011	0.030	—
PA
	年龄	-0.032	0.019	2.841	1	0.092	0.969	（0.933，1.005）
	BMI	0.153	0.070	4.721	1	0.030	1.165	（1.015，1.337）
	呼吸系统疾病史	-1.038	0.605	2.947	1	0.086	0.354	（0.108，1.158）
	FeNO	-0.019	0.008	4.936	1	0.026	0.981	（0.965，0.998）
	LCQ评分	-0.130	0.069	3.509	1	0.061	0.878	（0.766，1.006）
	常量	-1.314	1.885	0.486	1	0.486	0.269	—

注：AQLQ=哮喘生存质量问卷，BMI=体质指数，LCQ=莱切斯特咳嗽问卷；—表示无相关数据

2.2.3　哮喘各炎症表型与各因素的Spearman秩相关性分析

NA分别与过敏性鼻炎、FeNO呈负相关（r_s=-0.244、-0.361，P<0.05），EA分别与过敏性鼻炎、FeNO呈正相关（r_s=0.157、0.341，P<0.05），MA与FeNO呈正相关（r_s=0.236，P<0.05），PA分别与年龄、呼吸系统疾病史、FeNO呈负相关（r_s=-0.156、-0.163、-0.159，P<0.05），见表6。

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表6

哮喘各炎症表型与各因素的Spearman秩相关分析（r_s值）

Table 6

Spearman rank correlation analysis of inflammatory phenotypes of asthma and associatedfactors

表6

哮喘各炎症表型与各因素的Spearman秩相关分析（r_s值）

Table 6

Spearman rank correlation analysis of inflammatory phenotypes of asthma and associatedfactors

参数	NA	EA	MA	PA
性别	-0.088	0.101	-0.007	0.018
年龄	0.134	-0.074	0.038	-0.156^a
BMI	-0.029	-0.105	0.047	0.113
吸烟史	0.055	-0.052	-0.022	0.008
饮酒史	-0.083	0.010	0.042	0.059
过敏史	0.116	-0.035	-0.062	-0.054
过敏性鼻炎	-0.244^a	0.157^a	0.100	0.051
哮喘家族史	0.046	-0.139	0.024	0.070
呼吸系统疾病史	0.067	0.054	-0.001	-0.163^a
病程	0.125	0.012	-0.099	-0.080
ICS治疗史	-0.091	0.054	0.082	-0.029
FeNO	-0.361^a	0.341^a	0.236^a	-0.159^a
VAS评分	0.025	0.05	-0.107	0.033
ACQ-7评分	0.016	0.079	-0.047	-0.062
AQLQ评分	-0.013	-0.054	0.117	-0.057
LCQ评分	-0.023	-0.014	0.144	-0.123
CSS评分	-0.090	0.100	-0.057	0.081
SAS评分	-0.041	0.062	-0.029	0.021
SDS评分	0.045	0.006	-0.075	0.017

注：^a表示P<0.05；ICS=吸入性糖皮质激素，VAS=视觉模拟评分法，ACQ-7=哮喘控制问卷，CSS=咳嗽症状积分，SAS=焦虑自评量表，SDS=抑郁自评量表

2.2.4　哮喘各炎症表型识别因素的筛选

单因素分析、多因素Logistic回归分析、Spearman秩相关分析联合应用，其中2种方法有统计学意义时被筛选为哮喘炎症表型的最终识别因素。最终筛选出NA的识别因素为过敏性鼻炎、FeNO，EA的识别因素为过敏性鼻炎、FeNO，MA的识别因素为FeNO，PA的识别因素为年龄、呼吸系统疾病史、FeNO。

3　讨论

哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病^[13]。然而，哮喘患者对治疗的反应不同，可能与各表型的作用靶点不同有关^[14]。基于生物标志物的哮喘表型研究价值最高^[15]，但哮喘炎症表型的研究报道较少，而且不同研究结果炎症表型分布具有差异性。探索哮喘炎症表型分布并筛选其因素识别炎症表型有助于哮喘的预后评估、精准治疗和管理。

3.1　哮喘各炎症表型分布

诱导痰是一种非侵入性监测气道炎症的方法，具有无创、安全、可重复的特点。根据诱导痰中EOS和NEU的比例判断哮喘炎症表型简单、易行。本研究根据诱导痰中不同炎性细胞比例区分哮喘炎症表型，结果显示NA最多为45.7%，其次是EA和MA均为20.7%，PA最少为13.0%。盖晓燕等^[16]研究结果显示，哮喘患者诱导痰中不同炎性细胞分型为EA、NA均为22例（34.9%）、MA次之为15例（23.8%），PA最少为4例（6.3%）；SCHLEICHF等^[17]通过对508例哮喘患者进行诱导痰检测发现，211例（42%）患者为EA，80例（16%）为NA，14例（3%）为MA，203例（40%）为PA；也有报道显示，哮喘患者炎症表型排在前三位的分别为EA、MA、NA^[18]。本研究结果与以上研究不完全一致，尤其是EA在炎症表型中的比例差异较大。EA可分为持续嗜酸性、间歇嗜酸性和持续非嗜酸性，约一半轻中度哮喘患者有持续非嗜酸性疾病^[19]。本研究中EA比例较低，可能与调查的轻中度哮喘患者较多有关，也可能因哮喘患者经ICS治疗后气道EOS降低而NEU对激素敏感性低，或大剂量ICS治疗后抑制NEU的凋亡，或与调查的哮喘患者多为急性加重期有关。总之，哮喘的临床异质性较大，本研究样本量有限，哮喘炎症表型分布可能存在偏倚，结果有待进一步大样本研究确证。

3.2　哮喘各炎症表型的外在识别因素

3.2.1　过敏性鼻炎是NA、EA的识别因素

哮喘和过敏性鼻炎均属气道炎症性疾病，具有相似的生理学和病理学特点。哮喘和过敏性鼻炎可同时或先后发病^[20]，且哮喘受过敏性鼻炎持续时间和严重程度影响^[21]。MORJARIA等^[22]提出采用特异性免疫疗法治疗过敏性鼻炎可能预防哮喘的发展。本研究发现NA与过敏性鼻炎呈负相关（r_s=-0.244），提示过敏性鼻炎患者发生NA的可能性较小；EA与过敏性鼻炎呈正相关（r_s=0.157），提示过敏性鼻炎是EA的识别因素。目前，过敏性鼻炎与哮喘炎症表型关系的研究较少。目前，对NA认识有限，其识别因素有待进一步研究。间接研究表明，EA与非EA患者上气道与下气道的炎性递质血小板-内皮细胞黏附分子（CD₃1）、血管内皮生长因子（VEGF）、层粘连蛋白（laminin）存在差异，且EA与上气道炎性因子laminin、白介素33（IL-33）、CD₃₁、Ⅶ型胶原蛋白（collagenⅦ）呈正相关，也有研究表明过敏性鼻炎患者诱导痰EOS计数明显高于非过敏性鼻炎患者〔2.00（0.25，7.10）与0.50（0.00，1.71），P<0.05〕^[23，24]，这些研究均表明EA可能与过敏性鼻炎相关。目前尚未发现其他炎症表型与过敏性鼻炎相关性，但本研究样本量较小，结果有待进一步研究证实。因此，识别哮喘炎症表型相关因素可初步判断其炎症表型，并针对炎症表型进行精准治疗，进而提高临床疗效，节省医疗资源，减轻患者负担。

3.2.2　FeNO为哮喘各炎症表型的识别因素，在EA、MA中具有特异性

FeNO为哮喘诊断、治疗及疗效评估的重要参考指标。成人FeNO<25 ppb提示非嗜酸性气道炎症、25~50 ppb提示混合性气道炎症、>50 ppb提示嗜酸性气道炎症^[25]。哮喘患者的FeNO水平在急性发作期>非急性发作期>正常人^[26，27]。FeNO水平高的哮喘患者采用ICS治疗的疗效优于FeNO水平正常的患者^{[28，29，30]}。哮喘患者采用ICS治疗后FeNO水平下降，停药后迅速上升^[31]。因此，根据FeNO水平可评估气道炎症，预测ICS对哮喘的治疗效果。本研究结果显示，FeNO与哮喘各炎症表型均具有相关性，且EA患者FeNO水平高于MA，但在NA与PA患者中相当。本研究结果与既往研究基本一致，如成人哮喘患者FeNO水平与PA、NA、MA、EA呈正相关^[32]；赵雪^[33]研究表明，EA患者FeNO水平高于MA，EA、MA患者FeNO水平均高于PA、NA；杨瑞虹^[34]从患者的病情、呼吸道感染、WBC、BMI、血EOS方面比较各炎症表型的差异，结果显示哮喘各炎症表型无明显临床特征差异；也有研究显示，测定FeNO有助于EA及MA的诊断，但在NA及PA中不具有诊断价值^[35]。以上研究进一步表明了FeNO可能为EA、MA的特异性识别因素。

3.2.3　其他识别因素

本研究中PA与年龄呈负相关（r_s=-0.156），年龄越小PA的可能性越大。目前，已有EA、NA患者之间年龄比较的报道，如GAO等^[36]对176例哮喘患者进行炎症表型研究，结果显示EA组的年龄低于NA组。目前关于PA的文献较少，未发现提示PA与年龄的相关报道。DONATH等^[37]研究显示，过敏性哮喘患者随年龄增长而增多，而非过敏性、非嗜酸性哮喘的数量随年龄增长而减少，虽间接提示年龄可能与PA呈负相关，但PA与年龄的相关性仍需进一步研究验证。FeNO可作为EA、MA客观化的参考指标，结合哮喘患者的年龄可进一步识别PA。其他炎症表型的特异性识别因素仍需进一步探索。本研究仅从影响因素层面筛选其识别因素，对各炎症表型的FeNO、年龄的判断阈值亟需开展后续研究。

至于临床上其他重要影响因素如吸烟对炎症表型的影响，李志伟等^[38，39]认为病毒感染、吸烟、肥胖、职业暴露以及使用激素治疗可能是引起气道内NEU增多的重要因素，NA可能与吸烟相关，本研究结果与之不一致。目前，吸烟是否与哮喘炎症表型有关尚有争议。有研究显示，NA患者吸烟比例与EA患者相比无统计学差异^[40]。气道内NEU增多受多种因素影响，呼吸道感染也可能使NA患者的NEU增加，而且NA合并感染的患者多于EA^[41，42]。本研究中吸烟在4种炎症表型组间无明显差异性，且吸烟与NA无明显关系，可能与本研究中纳入的女性患者较多、不吸烟的患者也较多有关，还可能与样本量较小有关。

综上所述，哮喘为呼吸系统常见的异质性疾病，具有不同的炎症表型。本研究探讨了哮喘的炎症表型分布，筛选出各炎症表型识别因素，结果显示NA最高，EA次之；过敏性鼻炎是NA、EA的主要识别因素；FeNO是哮喘各炎症表型的识别因素，在识别EA和MA时具有特异性；年龄为PA的主要识别因素。故NA、EA外在识别因素为过敏性鼻炎、FeNO，MA外在识别因素为FeNO，PA外在识别因素为年龄、FeNO。

利益冲突

本文无利益冲突。

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贡献者信息

韩伟红

450046　河南省郑州市，河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心　河南省中医药防治呼吸病重点实验室

450000　河南省郑州市，河南中医药大学第一附属医院呼吸科

赵欢欢

451200　河南省郑州市，巩义市人民医院

屠新敏

463000　河南省驻马店市中医院

王明航

450046　河南省郑州市，河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心　河南省中医药防治呼吸病重点实验室

450000　河南省郑州市，河南中医药大学第一附属医院呼吸科

通信作者

王明航

450046　河南省郑州市，河南中医药大学呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心　河南省中医药防治呼吸病重点实验室

450000　河南省郑州市，河南中医药大学第一附属医院呼吸科

Email：wmh107hn@163.com

关键词

哮喘; 炎症; 表型; 炎症表型; 横断面研究; 影响因素分析;

基金项目

国家自然科学基金资助项目（81873278）

河南省特色骨干学科中医学学科建设项目（STG-ZYXKY-2020001、STG-ZYXKY-2020002）

国家中医药管理局中医药古籍文献和特色技术传承专项（GZY-KJS-2020-075）

作者声明

韩伟红，赵欢欢，屠新敏，等.基于横断面调查的支气管哮喘炎症表型分布及识别因素分析[J].中国全科医学，2022，25（24）：2984-2991.[www.chinagp.net]

作者贡献：

王明航负责研究的构思与设计、可行性分析及文章的整体把关、质量控制、监督管理，对文章负责；韩伟红、赵欢欢、屠新敏负责数据收集及标本处理；韩伟红、赵欢欢负责数据整理、统计学处理及论文的撰写；韩伟红、王明航负责对论文进行修订和英文的修订。

利益冲突

本文无利益冲突。

历史

出版日期：2022-08-20

收稿日期：2022-02-26

修回日期：2022-05-16

本文编辑

崔莎

Article

Inflammatory Phenotypes and Associated Factors in Bronchial Asthma Patients: a Cross-sectional Survey

HAN Weihong, ZHAO Huanhuan, TU Xinmin, WANG Minghang

Published 2022-08-20

Cite as Chin Gen Pract, 2022, 25(24): 2984-2991. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0242

Abstract

Background

The various inflammatory phenotypes of asthma, a common heterogeneous respiratory disease, are closely related to the pathogenesis, treatment, and prognosis of the disease. So screening the associated factors of inflammatory phenotypes will be helpful for the evaluation of patient condition and delivery of individualized diagnosis and treatment services.

Objective

To explore the distribution of inflammatory phenotypes and associated factors in bronchial asthma patients, providing a basis for the implementation of individualized diagnosis and treatment of the disease.

Methods

A cross-sectional study design was used. Clinical data of bronchial asthma outpatients and inpatients (n=184) were collected from the First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine from November 2018 to December 2020. Inflammatory phenotypes in the patients were classified into four categories according to the type of inflammatory cells in the induced sputum: neutrophilic asthma (NA) , eosinophilic asthma (EA) , mixed granulocytic asthma (MA) , and paucigranulocytic asthma (PA) . Factors possibly associated with each of the inflammatory phenotypes were screened by three statistical methods (univariate analysis, multivariate Logistic regression analysis, and Spearman rank correlation analysis) , and were determined as the associated factors if they had significant associations with the phenotype by two of the aforementioned three methods.

Results

The prevalence of NA, EA, MA, and PA was 45.7% (84/184) , 20.7% (38/184) , 20.7% (38/184) , and 13.0% (24/184) , respectively. Univariate analysis showed that the prevalence of allergic rhinitis and fractioned exhaled nitric oxide (FeNO) level differed significantly between NA and non-NA patients (P<0.05) . And they also varied significantly between EA and non-EA patients (P<0.05) . There was significant difference in FeNO level between MA and non-MA patients (P<0.05) . There were significant differences in mean age, prevalence of previous respiratory disease and mean FeNO level between PA and non-PA patients (P<0.05) . Multivariate Logistic regression analysis showed that allergic rhinitis〔OR=0.417, 95%CI (0.205, 0.848) 〕 and FeNO〔OR=0.978, 95%CI (0.968, 0.989) 〕were associated with NA (P<0.05) ; FeNO〔OR=1.017, 95%CI (1.009, 1.025) 〕 was associated with EA (P<0.05) ; FeNO〔OR=1.007, 95%CI (1.000, 1.014) 〕was associated with MA (P<0.05) ; BMI〔OR=1.165, 95%CI (1.015, 1.337) 〕 and FeNO〔OR=0.981, 95%CI (0.965, 0.998) 〕were associated with PA (P<0.05) . Spearman rank correlation analysis indicated that NA prevalence decreased with increased allergic rhinitis prevalence and FeNO level (r_s=-0.244, -0.361, P<0.05) ; EA prevalence increased with increased allergic rhinitis prevalence and FeNO level (r_s=0.157, 0.341, P<0.05) ; MA prevalence increased with increased FeNO (r_s=0.236, P<0.05) ; PA prevalence decreased with older age, prevalence of previous respiratory disease and increased FeNO (r_s=-0.156, -0.163, -0.159, all P<0.05) . Based on the above analyses, allergic rhinitis and FeNO were associated factors for both EA and NA; FeNO was associated factors of MA; age, prevalence of previous respiratory disease and FeNO were associated factors of PA.

Conclusion

NA accounted for the largest percentage of the inflammatory phenotypes, while PA accounted for the least. FeNO was the associated factor for each inflammatory phenotype. It has specificity in recognizing EA and MA. FeNO combined with allergic rhinitis was associated with NA and EA. FeNO combined with age was associated with PA.

Key words:

Asthma; Inflammation; Phenotype; Inflammatory phenotype; Cross-sectional studies; Root cause analysis

Contributor Information

HAN Weihong

Collaborative Innovation Center for Chinese Medicine and Respiratory Diseases Co-constructed by Henan Province &

Education Ministry of P.R.China, Henan University of Chinese Medicine/Henan Key Laboratory of Chinese Medicine for Respiratory Disease, Zhengzhou 450046, China

Respiratory Department, the First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China

ZHAO Huanhuan

Gongyi City People's Hospital, Zhengzhou 451200, China

TU Xinmin

Zhumadian Chinese Medicine Hospital, Zhumadian 463000, China

WANG Minghang

Collaborative Innovation Center for Chinese Medicine and Respiratory Diseases Co-constructed by Henan Province &

Education Ministry of P.R.China, Henan University of Chinese Medicine/Henan Key Laboratory of Chinese Medicine for Respiratory Disease, Zhengzhou 450046, China

Respiratory Department, the First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China

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