试验者：选取新疆医科大学第六附属医院2019年6月至2021年6月，因退变性KOA疼痛住院的女性绝经患者90例。纳入标准：（1）45~65岁已绝经的退变性KOA疼痛女性；（2）患者同意签署有创穿刺知情同意书且愿意测定性激素六项；（3）膝关节存在一定量的积液且膝关节核磁或B超显示能够抽取积液。排除标准：（1）有其他内分泌系统及风湿免疫系统等相关疾病；（2）近期有膝关节创伤史或手术史；（3）既往有膝关节穿刺治疗史；（4）全身或局部存在感染。

住院后充分告知患者视觉模拟量表（VAS）评分的意义^[3]，患者自行评分后再由3位中级以上职称医师核实查体评估，根据评分结果取平均值并进行分组。轻度疼痛组30例（VAS评分≤3分），年龄45~65岁、绝经年龄44~57岁、病程1~5年、体质指数（BMI）23.1~27.5 kg/m²。中度疼痛组30例（VAS评分4~6分），年龄45~65岁、绝经年龄43~56岁、病程2~6年、BMI 23.9~27.9 kg/m²。重度疼痛组30例（VAS评分7~10分），年龄45~65岁、绝经年龄42~56岁、病程2~7年，BMI 23.6~28.2 kg/m²。

对照组：选取新疆医科大学第六附属医院同期体检的绝经后膝关节积液女性（非KOA）30例，除不具备膝关节疼痛外，其余纳入标准及排除标准均同试验者。体检者绝经年龄45~58岁、年龄45~65岁、BMI 23.3~26.9 kg/m²。

本研究经新疆医科大学第六附属医院伦理委员会审核通过，伦理审批号：LFYLLSC20190104-01。所有研究对象已签署知情同意书。

所有研究对象抽取晨起空腹上臂静脉血5 ml，置抗凝管后常规血清分离（2 500 r/min，离心15 min，离心半径10 cm）取上清液，利用化学发光免疫分析法检测性激素六项；核实研究对象关节液可抽取后，患者取坐位，常规无菌消毒抽取膝关节液2 ml，行关节液分离（3 500 r/min，离心5 min，离心半径8 cm）后取上清液分装（200~300 μl/管），采用双抗体夹心免疫酶联吸附法（ELISA）检测炎性因子〔白介素（IL）-1、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子α（TNF-α）〕。试剂由上海酶联生物科技有限公司提供。

采用SPSS 26.0软件行数据处理，其中符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示；采用Spearman秩相关分析探讨各指标的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

轻、中、重度疼痛组退变性KOA患者病程比较，差异无统计学意义（P>0.05）。对照组及轻、中、重度疼痛组退变性KOA患者的年龄、绝经年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05）。对照组及轻、中、重度疼痛组退变性KOA患者BMI比较，差异有统计学意义（P<0.05）；其中对照组、轻度疼痛组BMI低于重度疼痛组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

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表1

四组研究对象一般资料比较（±s）

Table 1

Comparison of general data in four groups

表1

四组研究对象一般资料比较（±s）

Table 1

Comparison of general data in four groups

组别	例数	病程（年）	年龄（岁）	绝经年龄（岁）	BMI （kg/m2）
对照组	30	—	56.8±5.1	50.5±4.0	25.4±1.1
轻度疼痛组	30	3.2±0.9	57.9±5.2	50.5±3.8	25.6±1.0
中度疼痛组	30	3.7±1.1	57.2±4.9	50.1±3.7	25.8±1.0
重度疼痛组	30	3.8±1.2	57.9±4.0	50.5±3.6	26.2±1.0ab
F值		2.827	0.350	0.129	2.714
P值		0.065	0.789	0.943	0.048

注：—代表无此数据，BMI=体质指数；^a表示与对照组比较P<0.05，^b表示与轻度疼痛组比较P<0.05

四组研究对象的雌二醇（E₂）及睾酮（T）比较，差异有统计学意义（P<0.05）；其中中、重度疼痛组E₂、T均低于对照组，中、重度疼痛组E₂与重度疼痛组T低于轻度疼痛组，差异有统计学意义（P<0.05）。四组研究对象的泌乳素（PRL）、促黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）及孕酮（P）比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

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表2

四组研究对象性激素水平比较（±s）

Table 2

Comparison of sex hormone levels in four groups

表2

四组研究对象性激素水平比较（±s）

Table 2

Comparison of sex hormone levels in four groups

组别	例数	E2（ng/L）	T（μg/L）	PRL（μg/L）	LH（U/L）	FSH（U/L）	P（μg/L）
对照组	30	63.99±22.84	0.73±0.39	16.55±4.08	21.49±10.09	31.61±13.06	1.27±1.06
轻度疼痛组	30	63.50±22.66	0.65±0.40	16.07±5.69	23.35±11.18	32.21±13.65	1.18±1.01
中度疼痛组	30	46.49±22.97ab	0.55±0.39a	14.89±5.64	24.19±11.86	34.43±12.95	1.09±0.99
重度疼痛组	30	39.98±24.05ab	0.43±0.36ab	13.75±5.44	25.33±12.92	37.15±13.47	1.09±0.93
F值		8.251	3.223	1.674	0.587	1.073	0.152
P值		<0.001	0.025	0.176	0.625	0.363	0.928

注：E₂=雌二醇，T=睾酮，PRL=泌乳素，LH=促黄体生成素，FSH=卵泡刺激素，P=孕酮；^a表示与对照组比较P<0.05，^b表示与轻度疼痛组比较P<0.05

四组研究对象的IL-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；其中轻度疼痛组IL-1，中、重度疼痛组LI-1、IL-6、IL-10、TNF-α均高于对照组，重度疼痛组IL-6、IL-10、TNF-α均高于轻度疼痛组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

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表3

四组研究对象膝关节液炎性因子水平比较〔M（QR），ng/L〕

Table 3

Comparison of inflammatory cytokines in synovial fluids in four groups

表3

四组研究对象膝关节液炎性因子水平比较〔M（QR），ng/L〕

Table 3

Comparison of inflammatory cytokines in synovial fluids in four groups

组别	例数	IL-1	IL-6	IL-10	TNF-α
对照组	30	6.13（2.33）	1.97（0.69）	49.21（45.05）	6.09（2.99）
轻度疼痛组	30	10.74（4.07）a	3.53（1.45）a	78.00（71.57）	7.51（3.49）
中度疼痛组	30	13.22（4.45）a	5.42（1.74）a	100.04（67.32）a	8.24（4.49）a
重度疼痛组	30	15.56（4.23）a	7.47（2.21）ab	120.72（72.37）ab	11.59（5.15）ab
Z值		69.93	81.97	26.10	46.74
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

注：IL=白介素，TNF-α=肿瘤坏死因子α；^a表示与对照组比较P<0.05，^b表示与轻度疼痛组比较P<0.05

E₂及T与膝关节疼痛VAS评分呈负相关（P<0.05），IL-1、IL-6及TNF-α与膝关节疼痛VAS评分呈正相关（P<0.05），IL-10与膝关节疼痛VAS评分之间无相关关系（P>0.05），见表4。

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表4

E₂、T及膝关节液炎性因子与膝关节疼痛VAS评分的相关性

Table 4

Correlations of E₂ and T in the serum and inflammatory cytokines in synovial fluids with VAS score for degenerative knee pain

表4

E₂、T及膝关节液炎性因子与膝关节疼痛VAS评分的相关性

Table 4

Correlations of E₂ and T in the serum and inflammatory cytokines in synovial fluids with VAS score for degenerative knee pain

指标	rs值	P值
E2	-0.686	<0.001
T	-0.454	<0.001
IL-1	0.517	<0.001
IL-6	0.665	<0.001
IL-10	0.162	0.128
TNF-α	0.319	0.002

骨关节炎是一种以慢性退行性病变为特征的骨关节疾病，主要累及膝关节、髋关节及各手指关节，其中KOA是关节炎疾病中最为常见的一种类型^[4]。随着中国人口老龄化加剧，KOA的发病率越来越高，尤其在老年绝经女性人群中最为多见；大多数骨关节炎患者关节周围力学运动发生改变，通常会在活动后出现膝关节疼痛，严重者甚至会出现静息痛，这也是导致老年人群下肢功能丧失和致残的主要原因^[5,6,7,8]。KOA的发病机制较为复杂，既往研究发现，KOA的最初诱因与关节软骨退行性病变有关^[9]。随着分子水平的研究不断深入，有研究发现体内性激素水平、软骨下骨细胞代谢重塑、雌激素受体的表达在骨关节炎的病程中起着极为重要的作用^[10,11]。本研究发现，中、重度疼痛组患者E₂水平低于对照组和轻度疼痛组，重度疼痛组T水平低于轻度疼痛组。有研究显示，骨关节炎的发生和发展还与患者的年龄、性别、肥胖密切相关^[12]。本研究结果显示，重度疼痛组BMI高于对照组、轻度疼痛组，而对照组与轻、中度疼痛组之间差异无统计学意义，进一步证实了肥胖对骨关节的疼痛有影响，提示肥胖在骨关节炎病程中有重要意义。

雌激素是人体内较为重要的内分泌调节激素，不仅在调节女性生理周期中扮演重要角色，而且在维持骨细胞代谢平衡中发挥重要作用^[13]。体内雌激素与膝关节内雌激素有着密切联系，当体内雌激素水平降低时，膝关节内雌激素含量也随之降低，从而影响整个关节的生理代谢^[14]。本研究结果显示，中、重度疼痛组E₂水平低于对照组和轻度疼痛组，E₂与膝关节疼痛VAS评分呈负相关。OKUDA等^[15]在炎症性痛觉过敏的大鼠模型研究中发现，在大鼠骨关节炎的发生过程中，E₂可降低关节内炎性因子的表达，提高大鼠对疼痛的耐受程度，延缓骨关节炎的进展。WANG等^[16]在家兔骨关节炎性疼痛症状研究中也发现，E₂可将关节软骨中的糖胺聚糖含量维持在一定水平，明显缓解了家兔关节疼痛症状。以上研究表明，体内维持一定的雌激素水平，不仅可延缓骨关节炎的发生，还能降低骨关节炎对疼痛的敏感性，雌激素能对疼痛起一定的缓解作用。

人体内性腺和肾上腺皮质是T的主要来源，T通常被称为男性荷尔蒙，男性体内T水平比女性高10倍左右，尽管男性体内T水平比女性多，但实际上女性对T更为敏感^[17]。女性体内T水平随着年龄的增长而下降，绝经前女性体内T水平下降15%左右，绝经后达到最低点^[18]。本研究结果显示，重度疼痛组T水平低于对照组和轻度疼痛组，T水平与膝关节疼痛VAS评分呈负相关。SOWERS等^[19]研究女性T水平与骨性关节炎相关性时发现，血清T水平低的人群患骨性关节炎的风险较高。FREYSTAETTER等^[20]探讨血清T水平与KOA疼痛和功能的关系中得出，较高的血清T水平不仅能减轻骨关节炎疼痛、延缓骨关节炎的发生，而且能降低女性的致残率。PARK等^[21]发现高蛋白饮食有氧运动可减轻体内因T缺乏引起的膝关节炎疼痛，维持体内T水平可对骨关节起保护作用。以上研究提示，女性体内T缺乏会增加膝关节对疼痛的敏感性，女性体内维持一定的T水平可降低骨关节炎疼痛，这一发现进一步为临床预防和治疗绝经后退变性KOA疼痛提供了相关理论依据。

绝大多数患者会因膝关节退行性改变而出现膝关节疼痛，这种疼痛是一种慢性无菌性炎症性疼痛。退变性膝关节疼痛的原因主要为单核细胞及各种炎性因子（IL-1、IL-6、IL-10及TNF-α等）参与了KOA的炎性反应；当机体某部位存在损伤时，TNF-α分泌的炎性前体细胞因子能够促使白细胞快速聚集和释放炎性递质，促进病变部位的修复，因此TNF-α在炎性反应及免疫应答中发挥重要作用^[22]。YUI等^[23]在研究活化蛋白激酶（AMPK）在骨关节炎软骨细胞能量平衡中发现，IL-1β具有诱导金属蛋白酶13（MMP-13）表达的作用，促使骨关节炎的发生。黄媛霞等^[24]研究IL-1β和MMP-13在骨关节炎发病过程中的作用机制时发现，关节液中IL-1β和MMP-13的表达和在关节软骨中表达基本相同，这表明关节液中的炎性因子发生改变，软骨中炎性因子的表达也会发生相应改变，从而诱发膝关节疼痛。本研究结果发现，中、重度疼痛组关节液内IL-1、IL-6、IL-10及TNF-α水平均高于对照组，这与既往研究结果相符合。王芷等^[2]在研究去卵巢后小鼠疼痛时发现，外源性补充雌激素治疗后小鼠体内炎性因子IL-1β、IL-6及TNF-α也随之降低，能明显降低小鼠对疼痛的敏感性，提示体内维持一定水平的雌激素水平可降低膝关节炎性反应，减轻膝关节疼痛。桂珍等^[25]在研究全身型幼年特发性关节炎（SJIA）中发现，IL-6抑制剂治疗SJIA主要是通过抑制IL-6诱导产生IL-17，从而延缓骨关节炎的进一步发展，提示炎性因子IL-6参与诱导了急性细胞免疫的发生。有研究发现，在膝关节炎关节腔药物注射治疗中，也是通过减少关节内摩擦和降低局部炎性反应来减轻膝关节疼痛^[26]。本研究对照组中IL-1、IL-6及TNF-α水平明显低于中、重度疼痛组，IL-1、IL-6及TNF-α与膝关节疼痛VAS评分呈正相关，表明关节内炎性因子水平增加会加重KOA疼痛。提示膝关节内炎性因子升高可刺激膝关节疼痛，进一步诱发炎性反应加剧骨关节炎的发展。

综上所述，绝经后退变性KOA患者的疼痛与体内雌激素、T及膝关节炎性因子水平相关，提示女性绝经后维持体内雌激素及T水平对减轻膝关节疼痛非常重要，为临床中雌激素替代疗法及适量补充体内T水平，用于治疗或预防骨关节炎疼痛提供了新的理论依据。绝经后女性体内E₂、T水平降低及关节内炎性因子升高，在一定程度上会增加KOA疼痛，这一发现为临床骨关节炎的治疗提供了新的诊疗思路，治疗过程中除对患者行抗炎处理，雌激素替代疗法也是一种新的治疗方案；但目前绝经后女性雌激素水平应维持多少为宜，既也不会引起骨关节炎疼痛，还不会产生其他妇科性疾病，这有待进一步深入研究。