广泛性焦虑障碍（GAD）是常见的慢性精神疾病，常伴有不同程度的认知功能损害，严重影响患者的生活质量及社会功能。
比较GAD住院患者与健康对照者认知功能的差异。
选取2018年8月至2020年1月在南方医科大学南方医院住院治疗的GAD患者为GAD组（n=30），同期通过广告在南方医科大学南方医院住院患者陪护人员中招募年龄、性别相匹配的健康志愿者为健康对照组（n=30）。使用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和Beck自杀意念量表中文版（BSI-CV）进行心理测评，采用精神运动警觉性任务（PVT）、Go/No-go联想任务、N-back任务分别评估认知功能的注意、抑制及工作记忆功能。比较两组一般情况、量表测评总分及认知功能差异，进一步采用多因素Logistic回归分析探究GAD住院患者和健康对照者的认知功能差异。
GAD组HAMA、HAMD总分和最严重情况时BSI-CV总分及最严重情况时存在自杀意念者所占比例高于健康对照组（P<0.05）。N-back任务：GAD组1-back击中目标率（NBACK1a）、2-back击中目标率（NBACK2a）低于健康对照组，1-back击中目标的平均反应时（NBACK1b）长于健康对照组（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，NBACK1a〔OR=0.946，95%CI（0.898，0.997），P=0.038〕、NBACK1b〔OR=1.007，95%CI（1.000，1.014），P=0.042〕是GAD的影响因素。
与健康对照者相比，GAD住院患者的工作记忆较差，需要临床关注。
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广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder，GAD）是一种常见的慢性焦虑障碍，患者在无明显诱因的情况下对诸多事情或活动产生过度的焦虑和担忧，常伴有自主神经功能紊乱表现[1]。国内一项于2013—2015年开展的精神障碍流行病学调查发现，GAD的年患病率为0.2%，终身患病率为0.3%[2]。既往研究发现与健康人群相比，强迫症、社交恐惧症、创伤后应激障碍等焦虑障碍患者存在执行功能、记忆力、注意力等认知功能受损[3]。GAD严重损害了患者的生活质量及社会功能，增加了自杀风险及社会经济负担[4，5]。
既往研究发现GAD患者存在不同程度的认知功能损害，但关于GAD认知功能损害的结论尚不一致[6]。国外一项研究比较了首次发病的青年期GAD患者（抗抑郁药物治疗组和未治疗组）和健康对照组的三组间认知功能，结果显示首发青年期GAD患者无论是否正在接受药物治疗，其执行功能和非言语记忆相关任务较健康对照组表现差[3]。然而，LEONARD等[7]采用NeuroTrax计算机化神经心理测验评估GAD患者的认知功能，发现相较于健康对照组，GAD患者在记忆、执行和注意功能上表现良好，而在信息处理速度、言语功能及视空间上表现较差，但两组间差异并无统计学意义。BUTTERS等[8]发现了疾病期的老年GAD患者较健康个体信息处理速度、工作记忆、抑制、问题解决能力和即时及延迟记忆出现减退，并在此基础上开展了一项艾司西酞普兰试验组和安慰剂组的随机双盲试验，结果发现试验组和安慰剂组的老年GAD患者某些认知功能在治疗过程中得到改善；焦虑症状得到改善的老年GAD患者，其抑制和情景记忆能力也得到了中等程度的改善，提示药物本身的疗效对该项研究结果的影响较小，且疾病期焦虑症状的反复会影响认知功能。此外，国外开展了一项为期9年的随访研究，纳入了全国社区2 605例成年人，分别在基线和9年随访期进行疾病症状和神经心理功能评估，发现较低的基线认知评估总分可以独立预测随访期GAD的临床诊断和严重程度，表明较差的整体认知、执行功能及归纳推理、抑制等其他非执行功能可能是近十年后GAD病情恶化的危险因素[9]。NAJMI等[10]发现经临床诊断为GAD的患者在不同认知负荷状态下注意控制水平可能不同，需要采用不同的试验范式、认知负荷条件及刺激信息类型评估GAD患者的认知功能。目前，临床治疗主要针对GAD患者的焦虑症状和躯体症状，较少关注认知功能损害，而认知功能损害是GAD的疾病特征之一，若未及时进行有效评估和干预，可能会影响疾病表现。因此，本研究采用3项操作相对简单的经典认知功能检测任务：精神运动警觉性任务（psychomotor vigilance task，PVT）[11]、Go/No-go联想任务[12]和N-back任务[13]分别评估受试者的注意、抑制及工作记忆功能，比较GAD住院患者和健康对照者的认知功能差异。
选取2018年8月至2020年1月在南方医科大学南方医院住院治疗的GAD患者为GAD组。纳入标准：（1）年龄18~60周岁；（2）男女不限；（3）符合精神障碍诊断与统计手册（第五版）（DSM-Ⅴ）的GAD诊断标准[1]；（4）汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）总分≥14分；（5）有足够的理解能力完成研究所需的检查；（6）患者本人或直系亲属签订知情同意书。排除标准：（1）重大躯体疾病或其他精神疾病导致无法配合完成所需的检查；（2）可引起认知障碍的疾病如精神分裂症、痴呆等；（3）孕妇或哺乳期妇女；（4）明显的自伤、自杀或伤害他人风险的患者；（5）精神活性物质滥用者。健康对照者（健康对照组）纳入标准：（1）同期通过广告在南方医科大学南方医院住院患者陪护人员中招募年龄、性别相匹配的健康志愿者；（2）无神经系统疾病及精神疾病家族史。试验前向所有受试者介绍了试验流程，受试者同意后签署书面知情同意书。
参考既往评估GAD患者注意网络功能的观察性研究：注意网络测试平均反应时（645.07±101.05）ms及平均正确率（97.53±2.34）%[14]，在α=0.05（双侧）、容许误差为0.4倍标准差的情况下，采用PASS 11.0进行样本量估算，计算得到GAD组需要27例。本研究应用E-prime实验软件编程设计3个神经认知功能检测范式，顺利完成每个检测平均耗时约20 min，结合每位受试者对测试的理解能力不同，完成整套范式需耗时1~2 h，同时为考虑扩大效应量，本研究纳入30例GAD住院患者和30例健康对照者，共60例受试者。
本研究获得南方医科大学伦理委员会批准（编号：NFEC-2018-105），受试者均签署知情同意书。在GAD患者入院当天，由接受过培训的评估者对符合纳入标准的受试者进行评估，并填写一般资料问卷及相关心理测量量表，随后指导受试者独立完成认知功能检测。
自行编制一般资料问卷，收集社会人口学资料包括年龄、性别、婚姻状况、受教育程度、职业、居住地、吸烟情况（每周是否≥3次）、饮酒情况（每周是否≥3次）。GAD组的临床病史资料包括精神病史、个人史、入院时躯体及神经系统检查情况和既往及目前的药物使用情况。其中GAD病史由以下几点组成：首次发病年龄，总病程、本次病程，首次发病形式，发病次数（间歇期明朗者作为复发，不明朗者作为1次发作，含本次），总住院次数（含本次），近1年来社会功能状态〔分为：无障碍、轻度障碍（喜独处）、中度障碍（工作效率下降）、明显下降（不能上班）〕、本次发病前1年内社会应激性严重程度（分为：无、微小、轻度、中度、重度、极重度、灾难性的）、既往针对GAD的治疗情况。
HAMA由HAMILTON于1959年编制，被广泛用于临床诊断和划分焦虑症状的严重程度。本研究采用的HAMA由14个条目组成，分为躯体性和精神性两大类因子，每个条目均采用0~4分的5级评分标准。总分≥29分，可能为严重焦虑；21~28分，肯定有明显焦虑；14~20分，肯定有焦虑；7~13分，可能有焦虑。HAMA具有良好的信效度，总分评定的信度系数r为0.93，各单项症状评分的信度系数为0.83~1.00，效度系数为0.36[15]。
HAMD由HAMILTON于1960年编制，是经典的抑郁评测量表。本研究采用的HAMD是17条目版本，分为焦虑/躯体化、体质量、认知障碍、迟缓及睡眠障碍5大类因子，大部分条目采用0~4分的5级评分制，少数条目采用0~2分的3级评分制。总分17~24分：可能为轻中度的抑郁，总分>24分：可能为严重抑郁。HAMD具有良好的信效度，总分评定的信度系数为0.99，各单项症状评分的信度系数为0.78~0.98，效度系数为0.37[15]。
BSI-CV分为自杀意念强度（前5项）和自杀危险程度（后14项）两大类因子，包含19个条目，每个条目均调查最近1周或既往最消沉、最抑郁或自杀倾向最严重时的情况。该量表采用0~2分的3级评分制，总分为0~38分。若仅回答了前5项，量表总分为前5项之和。得分越高，自杀意念越强烈，自杀危险性越高。BSI-CV总分及各因子分绝大多数的Cronbach's α系数介于0.60~0.89。鉴于最消沉、最抑郁或自杀倾向最严重时BSI-SV的信效度指标好，能有效预测最终的自杀和既往的自杀未遂[16]，而且本研究排除了目前存在明显的自杀、自伤或伤害他人风险的患者，因此本研究仅评估最严重情况时是否存在自杀意念以及BSI-CV总分。
主要测量个体对简单、显著信号的视觉反应时间，被广泛用于评估警觉注意能力[11]。PVT操作简单，接受度高，不需要事先学习，避免了学习效应。该任务通过测量平均反应时间（PVT1）（排除反应时间<100 ms的数据）和反应迟钝数量所占百分比（PVT2）（反应迟钝一般指单次反应时间>500 ms的反应），以评估受试者的注意能力。
主要测量个体的行为抑制能力[12]：个体主动压制、中断或延迟不符合当前的需要或不恰当的行为以灵活适应当前环境。受试者在操作过程中需要保持注意力高度集中，对当前刺激予行动或抑制操作，体现了个体调控行为和抑制冲动的能力。正式开始任务前，每位受试者需要进行5次以上的Go/No-go任务练习以消除学习效应。主要测量正确击中目标的百分比（Go_No1）、击中目标的平均反应时（Go_No2）、正确无视干扰的百分比（Go_No3）。
主要测量个体工作记忆[13]。工作记忆是指在进行推理、理解和学习等复杂任务时，对信息进行暂时存储及操作。当进行N-back任务时，被试者要求将当前出现的刺激与前面第n个刺激相比较，通过控制当前刺激与目标刺激间隔的个数来操纵工作记忆负荷等级的变化。该任务主要测量不同间隔个数（n的大小）情况下的反应正确率及反应时间，记录1-back击中目标率（NBACK1a）、1-back击中目标的平均反应时（NBACK1b）、2-back击中目标率（NBACK2a）、2-back击中目标的平均反应时（NBACK2b）。
采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料若符合正态分布则以（
±s）表示，两组比较采用t检验进行统计分析；若符合偏态分布则以M（P25，P75）表示，两组比较采用Mann-Whitney U检验进行统计分析。计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。构建多因素Logistic回归分析模型，采用Enter法分析GAD和认知功能的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。
两组年龄、性别、婚姻状况、职业、居住地、吸烟情况、饮酒情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组受教育程度比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。所有受试者视力或矫正视力正常，无重大躯体疾病和其他精神障碍史。
两组一般情况和心理特征比较
Comparison of general conditions and psychological characteristics between GAD group and control group
两组一般情况和心理特征比较
Comparison of general conditions and psychological characteristics between GAD group and control group
| 组别 | 例数 | 年龄〔M（P25，P75），岁〕 | 性别（男/女） | 婚姻状况〔n（%）〕 | 受教育程度〔n（%）〕 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 已婚 | 未婚 | 离婚 | 初中及以下 | 高中及中专 | 大学及以上 | ||||
| GAD组 | 30 | 34.0（30.0，39.0） | 15/15 | 22（73.3） | 7（23.4） | 1（3.3） | 10（33.3） | 8（26.7） | 12（40.0） |
| 健康对照组 | 30 | 31.0（27.8，37.5） | 13/17 | 16（53.3） | 14（46.7） | 0 | 1（3.3） | 5（16.7） | 24（80.0） |
| χ2（u）值 | 363.500a | 0.268 | 4.155 | 12.056 | |||||
| P值 | 0.199 | 0.605 | 0.103 | 0.002 | |||||
| 组别 | 职业〔n（%）〕 | 居住地〔n（%）〕 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 工人及服务人员 | 职员 | 经商 | 教师及科研人员 | 干部及管理人员 | 农民 | 其他职业 | 城市 | 乡镇 | 农村 | |
| GAD组 | 3（10.0） | 8（26.7） | 4（13.3） | 1（3.3） | 0 | 1（3.3） | 13（43.4） | 15（50.0） | 7（23.3） | 8（26.7） |
| 健康对照组 | 0 | 12（40.0） | 2（6.7） | 3（10.0） | 1（3.3） | 0 | 12（40.0） | 24（80.0） | 2（6.7） | 4（13.3） |
| χ2（u）值 | 6.912 | 5.997 | ||||||||
| P值 | 0.286 | 0.055 | ||||||||
| 组别 | 吸烟〔n（%）〕 | 饮酒〔n（%）〕 | HAMA总分〔M（P25，P75），分〕 | HAMD总分〔M（P25，P75），分〕 | 最严重情况时存在自杀意念〔n（%）〕 | 最严重情况时BSI-CV总分〔M（P25，P75），分〕 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| GAD组 | 5（16.7） | 3（10.0） | 24.0（18.0，27.3） | 16.5（12.8，22.0） | 9（30.0） | 0（0，3.0） |
| 健康对照组 | 5（16.7） | 5（16.7） | 0（0，1.5） | 2.0（0，3.3） | 1（3.3） | 0（0，0） |
| χ2（u）值 | 0 | — | 0.500a | 0a | 5.358 | 294.500a |
| P值 | 1.000 | 0.464 | <0.001 | <0.001 | 0.021 | 0.007 |
注：a表示u值；—表示采用Fisher's确切概率法；GAD=广泛性焦虑障碍，HAMA=汉密尔顿焦虑量表，HAMD=汉密尔顿抑郁量表，BSI-CV=Beck自杀意念量表中文版
GAD组首次发病年龄为34.0（30.0，39.0）岁，总病程持续11.0（3.0，24.0）个月。24例（80.0%）患者发病次数为1次，29例（96.7%）患者为第1次住院。首次发病时，1例（3.3%）患者病程<2周，10例（33.3%）患者病程为2周~3个月，19例（63.3%）患者病程>3个月。近1年来，3例（10.0%）患者社会功能未受损，8例（26.7%）患者喜独处，社会功能轻度受损；13例（43.3%）患者工作效率下降，社会功能中度受损；6例（20.0%）患者无法上班，社会功能明显下降。本次发病前1年内社会应激性严重程度：3例（10.0%）患者未受影响，8例（26.7%）患者应激程度为微小，4例（13.3%）患者应激程度为轻度，6例（20.0%）患者应激程度为中度，9例（30.0%）患者应激程度达重度。21例（70.0%）患者目前正在接受苯二氮
类和/或抗抑郁药类药物治疗。
GAD组HAMA、HAMD总分和最严重情况时BSI-CV总分及最严重情况时存在自杀意念者所占比例高于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
两组PVT1、PVT2，Go_No1、Go_No2、Go_No3比较，差异无统计学意义（P>0.05）；GAD组NBACK1a、NBACK2a低于健康对照组，NBACK1b长于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组NBACK2b比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
两组认知功能比较〔M（P25，P75）〕
Comparison of cognitive function between GAD group and control group
两组认知功能比较〔M（P25，P75）〕
Comparison of cognitive function between GAD group and control group
| 组别 | 例数 | PVT1（ms） | PVT2（%） | Go_No1（%） | Go_No2（ms） |
|---|---|---|---|---|---|
| 健康对照组 | 30 | 527.35（409.94，653.36） | 24.39（11.35，48.29） | 97.23（92.22，98.89） | 130.26（103.90，190.31） |
| GAD组 | 30 | 486.37（405.34，779.60） | 29.44（12.60，61.71） | 97.78（95.56，100.00） | 147.64（106.20，194.94） |
| Z值 | 0.318 | 0.690 | 1.638 | 0.560 | |
| P值 | 0.750 | 0.490 | 0.102 | 0.575 |
| 组别 | Go_No3（%） | NBACK1a（%） | NBACK1b（ms） | NBACK2a（%） | NBACK2b（ms） |
|---|---|---|---|---|---|
| 健康对照组 | 86.67（76.67，93.33） | 93.75（86.88，96.88） | 532.16（415.16，605.08） | 80.00（54.37，87.50） | 658.71（540.83，810.75） |
| GAD组 | 88.34（83.33，94.17） | 50.63（47.50，92.50） | 695.57（616.39，748.71） | 52.50（30.00，60.31） | 679.31（555.30，860.53） |
| Z值 | 1.089 | 3.891 | 4.185 | 3.967 | 0.940 |
| P值 | 0.276 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.347 |
注：PVT1=平均反应时间，PVT2=反应迟钝数量所占百分比，Go_No1=正确击中目标的百分比，Go_No2=击中目标的平均反应时，Go_No3=正确无视干扰的百分比，NBACK1a=1-back击中目标率，NBACK1b=1-back击中目标的平均反应时，NBACK2a=2-back击中目标率，NBACK2b=2-back击中目标的平均反应时
模型1：以是否为GAD患者为因变量（赋值：GAD=1，健康对照=0），以两组间认知功能检测数据有统计学差异的指标为自变量（赋值均为实测值），未校正任何混杂因素，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，NBACK1a、NBACK1b是GAD的影响因素（P<0.05）。
模型2：以是否为GAD患者为因变量，以两组间认知功能检测数据有统计学差异的指标为自变量，校正受教育程度，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，NBACK1a、NBACK1b是GAD的影响因素（P<0.05），见表3。
GAD与认知功能关系的多因素Logistic回归分析
Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between GAD and cognitive function
GAD与认知功能关系的多因素Logistic回归分析
Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between GAD and cognitive function
| 变量 | B | SE | Wald χ2值 | P值 | OR | 95%CI | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 模型1 | |||||||
| NBACK1a | -0.052 | 0.025 | 4.482 | 0.034 | 0.949 | （0.904，0.996） | |
| NBACK1b | 0.008 | 0.003 | 5.970 | 0.015 | 1.008 | （1.002，1.015） | |
| NBACK2a | 0.003 | 0.021 | 0.014 | 0.905 | 1.003 | （0.962，1.045） | |
| 模型2 | |||||||
| NBACK1a | -0.055 | 0.027 | 4.290 | 0.038 | 0.946 | （0.898，0.997） | |
| NBACK1b | 0.007 | 0.004 | 4.123 | 0.042 | 1.007 | （1.000，1.014） | |
| NBACK2a | 0.012 | 0.022 | 0.289 | 0.591 | 1.012 | （0.969，1.058） | |
| 受教育程度 | -1.133 | 0.582 | 3.794 | 0.051 | 0.322 | （0.103，1.007） | |
注：模型1未校正任何混杂因素，模型2校正受教育程度
本研究结果显示与健康对照者相比，GAD住院患者的认知功能较差，主要表现为工作记忆，而注意和抑制功能间无统计学差异。此外，GAD住院患者存在较高的自杀风险，这与既往研究结果一致[4]。
本研究发现GAD住院患者的工作记忆较差，这与既往研究结果[3，8]一致。本研究结果同时验证了EYSENCK等[17]的注意控制理论，焦虑会占用自身一部分认知资源，当工作记忆有限的注意资源被过度的担忧消耗时，用于当前任务的资源则被迫减少，进而影响工作记忆、降低信息处理效率。若当前任务对工作记忆注意资源的需求持续增加，那么焦虑症状对个体认知功能的不利影响更大。国外一项探索工作记忆和焦虑症状关系的研究发现，患者的初始焦虑症状与N-back的操作表现呈负相关，且N-back的操作表现可预测随访期焦虑症状的变化[18]。换言之，工作记忆受损和焦虑症状存在双向关系，当个体持续陷入焦虑状态时，由于焦虑占用了工作记忆资源，工作记忆出现受损；反之，工作记忆受损持续存在则容易诱发焦虑。更多的证据表明无论是自我报告还是试验诱发的焦虑，受试者在各种任务中均表现更差，且工作记忆受损可以解释焦虑与现实世界中某些事件的联系，比如学业成绩及治疗反应[19]。本研究校正受教育程度混杂因素后，GAD住院患者仍表现出较差的工作记忆。研究显示GAD的发病和受教育程度有关[20]，但是受教育程度与本研究关注的工作记忆类认知功能并无明确相关[21]。此外，虽然受教育程度可反映大脑应对疾病或年龄相关认知缺陷的能力，但是研究表明受教育程度的积极保护作用只出现在老年阶段[21]，而本研究未纳入老年受试者。因此，受教育程度差异对本研究的认知功能检测结果的影响不大，但是仍需要谨慎对待。
PVT和Go/No-go测试均未发现GAD住院患者存在注意能力及抑制能力的异常。既往研究中的不同试验范式侧重于测量注意偏向的某一种成分[22]，如FAN等[23]基于注意被细分为警觉、定向和执行控制3个网络，设计了注意网络测试试验范式。此外，LEONARD等[7]采用中性或非情绪性刺激的认知任务，发现GAD患者和健康对照者的认知功能表现并没有明显差异，表示注意控制理论强调焦虑个体更容易受威胁性刺激的影响。本研究的检测任务采用的是中性刺激，得到了与LEONARD等[7]研究类似的结果。由此可见，不同试验范式的侧重点不一致，研究结果难以进行直接比较，而相近的试验范式可以得到类似的研究结果。另外，注意控制理论更适用于非临床高特质焦虑个体，高焦虑个体比低焦虑个体更容易分心。YIEND等[24]的研究发现高特质焦虑个体和疾病期GAD患者均存在注意控制缺陷，但两者的注意和信息加工特点不一样，不能简单地将从亚临床样本中得到的结论延伸到相应的临床障碍中。
GAD患者常会表现出过度警觉、自主神经过度活跃和肌肉紧张相关的其他症状，和非焦虑个体相比，GAD患者对健康、家庭关系、人际关系、工作和财务状况等事情的担忧程度更严重[1]。因此在日常医疗工作中，向患者和家属详细地讲解焦虑的表现与意义、目前的治疗方案等健康教育，及时为患者及家属提供足够的支持；加强与患者和家属的沟通，对存在自杀风险的患者及时进行心理干预，根据实际情况做好患者的心理疏导工作；矫正患者灾难化及预期担忧等不良认知，帮助患者增进对焦虑发作特点的了解和躯体焦虑症状的识别；对患者进行放松训练，如呼吸训练、渐进式放松、音乐疗法等放松技术，以此改善患者的焦虑感[25]。此外，GAD住院患者的工作记忆较差，临床医疗中需要注意因此导致的问题，如忘记服药、因患者记忆问题导致与医护人员的矛盾。在住院期间及时对患者进行评估筛查，并提供相应的认知功能训练如益智类游戏，可改善其认知功能，加速痊愈的进程以及提高生活质量[26]。
综上所述，本研究通过客观的计算机化认知功能检测任务，发现GAD住院患者的工作记忆相较于健康对照者表现较差。目前已知GAD伴随的认知功能受损与功能性残疾密切相关，影响生活质量和社会功能[8]，因此GAD治疗应该综合评估和分析焦虑、抑郁等临床症状以及认知功能。当然，本研究存在一些不足之处，需要谨慎地对待研究结果。第一，本研究并非典型的病例对照研究，研究质量等级有所欠缺，未来需要通过更严格的设计进一步验证；第二，本研究的对象以青中年为主，不能推广到其他年龄段，未来需要在更大年龄范围患者中验证。
本文无利益冲突。
