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• 论著·医学循证 •
中国口腔白斑恶变率的Meta分析
中国全科医学, 2023,26(5) : 621-628. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0303
摘要
背景

口腔癌具有较高的发病率，大多数口腔癌是由口腔潜在恶性疾患造成，口腔白斑是常见的口腔潜在恶性病变。口腔白斑恶变不仅会影响患者的身心健康，而且会给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。由于受到样本量、地区差异等因素的限制，我国口腔白斑患者恶变的流行病学特征结果不一。

目的

系统评价中国人群口腔白斑的恶变率。

方法

计算机检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library，获取有关中国人群口腔白斑恶变率的队列研究，检索时限均为建库至2022年2月，由2名研究员独立筛选文献，对纳入的研究进行质量评价与数据提取，采用Stata 15.0软件进行统计学分析。

结果

最终纳入30篇队列研究，包括109 047例患者。Meta分析结果显示，我国口腔白斑患者恶变率为9.0%〔95%CI（7.0%，11.3%）〕。亚组分析结果显示，男性患者口腔白斑恶变率为7.6%〔95%CI（5.1%，10.6%）〕，女性患者口腔白斑恶变率为13.2%〔95%CI（9.5%，17.4%）〕；<60岁患者口腔白斑恶变率为12.3%〔95%CI（9.2%，15.7%）〕，≥60岁患者口腔白斑恶变率为17.9%〔95%CI（13.8%，22.5%）〕；舌部口腔白斑患者的恶变率为16.2%〔95%CI（11.0%，22.2%）〕，其他部位口腔白斑患者的恶变率为6.1%〔95%CI（3.2%，9.6%）〕。

结论

当前证据表明，中国人群口腔白斑的恶变率较高，女性、年龄≥60岁、舌部口腔白斑恶变率较高。

引用本文: 杨玲, 侯黎莉, 陈卫宏, 等.  中国口腔白斑恶变率的Meta分析 [J] . 中国全科医学, 2023, 26(5) : 621-628. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0303.
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口腔癌（oral cavity cancer，OCC）是世界上第六大常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率，正日益成为全球公共卫生关注的问题[1]。2020年全球癌症统计数据显示，口腔癌新发病例估计为377 713人（2.0%），死亡177 757人（1.8%）[2]。大多数口腔癌是由口腔潜在恶性疾患（oral potentially malignant disorders，OPMDs）或口腔潜在恶性病变（oral potentially malignant lesions，OPMLs）造成，而口腔白斑（oral leukoplakia，OLK）是常见的OPMLs[3，4，5，6]。OLK通常被定义为具有可疑癌症风险的白色斑块，只有在排除其他特定条件后才能诊断[7]。有研究表明，OLK患者的恶变率变化很大（0.13%~34.0%）[8]。OLK恶变不仅会影响患者的身心健康，而且会给患者的家庭和社会带来沉重的经济负担。目前，有关我国OLK恶变的研究较多，但在一定程度上受到样本量、地区差异等因素的限制，尚不能系统揭示我国OLK恶变的流行病学特征。基于此，本研究对我国OLK恶变的文献进行Meta分析，为OLK恶变的防治提供循证依据。

1　资料与方法
1.1　检索策略

于2022年2月，计算机检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library，检索有关中国OLK恶变率的队列研究，检索时限均为建库至2022年2月，同时手工检索纳入文献的参考文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式，中文检索词包括：口腔白斑，恶变、恶性病变、恶变、恶化、癌变，率、流行病学等。英文检索词包括Leukoplakia，Oral、Oral Leukoplakia，Malignant Transformation等。

1.2　文献纳入和排除标准

纳入标准：（1）研究类型为队列研究；（2）研究对象为中国OLK恶变的患者；（3）结局指标为OLK恶变率；（4）原始白斑病变与恶性病变有着相同的解剖部位[9，10，11]；（5）从最初诊断OLK到恶性肿瘤的组织学证实至少需要6个月。排除标准：（1）非中、英文文献；（2）重复发表的文献；（3）无法提取数据的文献；（4）综述；（5）口腔癌诊断在OLK诊断后不到6个月的文献。

1.3　文献筛选与数据提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后进一步阅读全文以确定是否纳入。资料提取内容包括：第一作者、发表时间、调查地区、研究时间、年龄、样本量、结局指标等相关数据。

1.4　文献质量评价

采用澳大利亚JBI（Joanna Briggs Institute）循证卫生保健中心关于患病率研究的风险评价工具[12]，对纳入研究进行质量评价。评估内容共包括9个条目，每个条目均采用"是""否""不清楚"及"不适用"进行作答。

1.5　统计学方法

采用Stata 15.0软件对纳入文献进行Meta分析，效应分析统计量采用合并率和95%可信区间（95%CI）表示。对研究文献进行异质性检验，采用χ2检验（α=0.05，结合I2值）确定，若I2<50%，P>0.1，表明统计学异质性可以接受，选择固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%，P≤0.1，则认为研究间异质性较大，需采用随机效应模型进行分析。通过敏感性分析评价Meta分析结果的稳定性；采用Begg's检验和Egger's检验对文献发表偏倚进行评估。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献3 747篇，经逐层筛选，最终纳入30篇队列研究[11，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41]，包括109 047例患者。文献筛选流程及结果见图1。

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图1
文献筛选流程
Figure 1
Literature screening flowchart
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图1
文献筛选流程
Figure 1
Literature screening flowchart
2.2　纳入研究的基本特征及偏倚风险评价

纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

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表1

纳入文献的基本特征

Table 1

Basic information of the included studies

表1

纳入文献的基本特征

Table 1

Basic information of the included studies

第一作者发表时间（年）调查地区研究时间年龄恶变例数/样本量
陈蔚华[13]2015南昌2006年3月—2014年10月10~87岁，平均52岁8/170
王宇峰[14]2011上海1978年1月—2009年9月15~91岁，平均51.2岁66/576
褚青松[15]2009沧州1988年12月—2004年8月14~80岁，平均52.2岁14/150
葛化冰[16]1999北京1981年12月—1998年8月14~83岁，平均52.4岁14/211
武文妍[17]2018上海2000年1月—2015年12月－41/2 628
高岩[18]2012北京1984年1月—2010年12月29~83岁，平均51.2岁85/1 832
蓝爱仙[19]2009北京1980年11月—2007年12月14~84岁，平均（53.3±13.9）岁52/409
刘宏伟[20]2007北京1976年12月—2006年10月－30/436
关晓兵[21]2001北京—23~83岁13/110
史慧宝[22]1992上海1976年—1991年6月32~84岁，平均53.4岁32/235
庞玲娟[23]2007广州2002—2004年－3/61
汪说之[24]1985湖北1962年1月—1981年12月－8/313
胡碧琼[25]1985北京平均2.8年－9/261
冯淑梅[26]2008吉林2004年9月—2007年9月45~86岁18/156
符攀峰[27]2017河南2013年3月—2015年10月19~81岁，平均（50.3±21.9）岁14/85
YANG[28]2021台湾2002年9月—2020年9月，男：平均（5.4±3.8）年，女：平均（5.91 ± 4.7）年23~83岁，平均（53.0±11.9）岁32/485
YANG[29]2021台湾2002年9月—2019年10月，平均（54.9±54.4）个月25~83岁，平均（52.2±11.7）岁12/144
YANG[30]2020台湾2002年7月—2017年9月，平均（42.5±35.2）个月65~83岁，平均（71.2±4.9）岁8/69
CHIANG[31]2020台湾2012—2018年－22/350
WU[32]2019上海2000—2015年，平均5.5年－41/2 628
CHUANG[33]2018台湾2004—2009年18~94岁161/5 142
WANG[34]2018台湾平均（4.6±3.3）年18~65岁，平均（45.8±10.7）岁102/1 898
YANG[35]2017台湾13年－30/191
LIU[36]2012上海1990—2010年，平均5.1年21~83岁，平均（54.1±11.6）岁57/320
LIU[37]2011上海1996—2009年平均（59.8±13.3）岁11/53
LIU[38]2010上海1978—2008年，平均5.3年21~84岁，平均（52.7±11.2）岁39/218
SHIU[39]2000台湾1988—1998年－60/435
LIU[11]2011上海1978—2008年，平均5.1年15~83岁，平均（52.8±12.2）岁36/115
LEE[40]2006台湾1997年1月—2004年6月19~93岁，平均（50.0±12.1）岁135/1 046
YANG[41]2011台湾2002—2008年，平均（3.4±1.3）年23~82岁，平均（49.7±12.2）岁13/114

注：－表示无相关内容

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表2

纳入研究的偏倚风险评价结果

Table 2

Bias risk assessment results of the included studies

表2

纳入研究的偏倚风险评价结果

Table 2

Bias risk assessment results of the included studies

第一作者123456789
陈蔚华[13]是是是是不清楚是是是是
王宇峰[14]是是是是不清楚是是是是
褚青松[15]是是是是不清楚是是是是
葛化冰[16]是是是是不清楚是是是是
武文妍[17]是是是是不清楚是是是是
高岩[18]是是是是不清楚是是是是
蓝爱仙[19]是是是是不清楚是是是是
刘宏伟[20]是是是是不清楚是是是是
关晓兵[21]是是是是不清楚是是是是
史慧宝[22]是是是是不清楚是是是是
庞玲娟[23]是是否是不清楚是是是是
汪说之[24]是是是是不清楚是是是是
胡碧琼[25]是是是是不清楚是是是是
冯淑梅[26]是是是是不清楚是是是是
符攀峰[27]是是是是不清楚是是是是
YANG[28]是是是是不清楚是是是是
YANG[29]是是是是不清楚是是是是
YANG[30]是是是是不清楚是是是是
CHIANG[31]是是否是不清楚是是是是
WU[32]是是是是不清楚是是是是
CHUANG[33]是是是是不清楚是是是是
WANG[34]是是是是不清楚是是是是
YANG[35]是是是是不清楚是是是是
LIU[36]是是是是不清楚是是是是
LIU[37]是是是是不清楚是是是是
LIU[38]是是是是不清楚是是是是
SHIU[39]是是是是不清楚是是是是
LIU[11]是是是是不清楚是是是是
LEE[40]是是否是不清楚是是是是
YANG[41]是是是是不清楚是是是是

注：1=抽样框架是否适合目标人群；2=是否采取恰当的方法抽取研究对象；3=样本量是否足够；4=是否详细描述了研究对象和研究场所；5=进行资料分析的研究对象是否有足够的覆盖率；6=是否采取有效的方法确定疾病或健康问题；7=是否采取标准的、可信的方法对研究对象进行测量；8=资料分析方法是否恰当；9=应答率是否足够，若应答率低，是否采取恰当的处理方法

2.3　Meta分析结果
2.3.1　中国人群OLK总体恶变率

共纳入30篇文献[11，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41]，异质性检验为I2=96.06%，P<0.001，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，中国人群OLK总体恶变率为9.0%〔95%CI（7.0%，11.3%）〕，见图2。

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图2
OLK恶变率Meta分析的森林图
Figure 2
Forest plot of meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia
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图2
OLK恶变率Meta分析的森林图
Figure 2
Forest plot of meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia
2.3.2　亚组分析

以性别、年龄及恶变部位为分层因素进行亚组分析，Meta分析结果显示，男性OLK患者恶变率为7.6%〔95%CI（5.1%，10.6%）〕，女性OLK患者恶变率为13.2%〔95%CI（9.5%，17.4%）〕；<60岁者恶变率为12.3%〔95%CI（9.2%，15.7%）〕，≥60岁者恶变率为17.9%〔95%CI（13.8%，22.5%）〕；舌部OLK患者恶变率为16.2%〔95%CI（11.0%，22.2%）〕，其他部位白斑患者恶变率为6.1%〔95%CI（3.2%，9.6%）〕，见表3。

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表3

不同亚组OLK恶变率的Meta分析结果

Table 3

Meta-analysis results of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia by sex，age and affected site in the oral cavity

表3

不同亚组OLK恶变率的Meta分析结果

Table 3

Meta-analysis results of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia by sex，age and affected site in the oral cavity

亚组纳入文献数量（篇）异质性检验效应模型Meta分析结果
I2（%）P值恶变率（%）95%CI（%）Z值P值
性别        
 男14[13，14，15，16，18，19，22，23，24，28，36，37，38，40]88.22<0.001随机效应模型7.6（5.1，10.6）9.20<0.001
 女14[13，14，15，16，18，19，22，23，24，28，36，37，38，40]81.06<0.001随机效应模型13.2（9.5，17.4）11.00<0.001
年龄        
 <60岁5[14，23，36，38，40]58.31<0.001随机效应模型12.3（9.2，15.7）12.18<0.001
 ≥60岁4[14，36，37，38]48.630.120固定效应模型17.9（13.8，22.5）13.26<0.001
恶变部位        
 舌部9[13，14，22，23，24，36，37，38，40]81.57<0.001随机效应模型16.2（11.0，22.2）9.56<0.001
 其他部位8[13，14，22，23，24，37，38，40]76.05<0.001随机效应模型6.1（3.2，9.6）5.98<0.001
2.4　敏感性分析

运用Metainf进行敏感性分析，结果显示，5篇文献[17，18，32，33，34]对Meta分析结果影响较大，剔除后，各研究的率值均在合并区间内，大多数研究偏离估计值程度较小（图3）。重新进行合并后，Meta分析结果显示，中国人群OLK总体恶变率为10.7%〔95%CI（8.7%，13.0%）〕，与最初结果9.0%〔95%CI（7.0%，11.3%）〕相似，表明Meta分析结果较为稳定。

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图3
OLK恶变率Meta分析的敏感性分析图
Figure 3
Sensitivity analysis of meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia
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图3
OLK恶变率Meta分析的敏感性分析图
Figure 3
Sensitivity analysis of meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia
2.5　发表偏倚

30篇文献[11，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41]进行漏斗图分析，其结果显示：各研究分布不对称（图4）。Begg's检验（Z=1.66，P=0.097）显示无发表偏倚，Egger's检验（t=4.92，P<0.001）显示本研究具有一定的发表偏倚。使用剪补法对结果进行修正，增加4篇文献（图5），得到中国人群OLK的总体恶变率为7.1%〔95%CI（5.3%，9.4%）〕，与剪补前的效应值9.0%〔95%CI（7.0%，11.3%）〕无明显差异，表明Meta分析结果较为稳定。

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图4
OLK恶变率Meta分析的漏斗图
Figure 4
Funnel plot assessing potential publication bias instudies included in the meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia
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图4
OLK恶变率Meta分析的漏斗图
Figure 4
Funnel plot assessing potential publication bias instudies included in the meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia
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图5
OLK恶变率Meta分析的剪补法图
Figure 5
Trim-and-fill analysis of potential publication bias instudies included in the meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia
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图5
OLK恶变率Meta分析的剪补法图
Figure 5
Trim-and-fill analysis of potential publication bias instudies included in the meta-analysis of malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia
3　讨论

OLK是常见的OPMDs，全球患病率为4.11%[5]。OLK恶变的预测和预防存在多种不确定性[42，43]。没有一种方法可以有效预防OLK的恶性转变[44]。一篇Cochrane综述表明，尽管手术切除仍然是临床首选治疗方法[42]，但尚没有随机对照试验去比较手术治疗与其他治疗方案的效果，因此目前还没有公认的OLK治疗指南。对于医务工作者来说，目前最大的挑战仍然是预测哪些OLK病变将进展为口腔癌[4]。CAWSON等[45]研究推测，OLK患者患癌症的风险可能是正常人的50~100倍，所以评估OLK的恶变率至关重要。

本研究对30篇文献[11，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41]进行了汇总分析，包括109 047例患者。JBI关于患病率研究的质量评价结果显示：所有纳入文献[11，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41]的研究对象不清楚是否有足够的覆盖率；少数纳入文献[23，31，40]的样本量不足；其他条目均满足。敏感性分析结果显示，前后合并效应量差别不大，表明Meta分析结果较为稳定。Egger's检验提示本研究具有一定的发表偏倚，采用剪补法来评价发表偏倚对本次Meta分析结果的影响，在剪补4篇文献后，重新进行合并，剪补后的合并效应量与最初合并效应量变化不明显，这说明发表偏倚对本次Meta分析结果的影响不大。敏感性分析和发表偏倚均表明本次汇总结果较为可靠。本研究Meta分析结果显示，我国OLK的总体恶变率为9.0%，高于意大利的3.9%[46]、日本的4.6%[47]、西班牙的8.1%[48]，低于巴西的12.8%[49]、韩国的14.3%[50]，这可能是因为样本量、生活饮食习惯、医疗条件等不同而存在差异。

本研究在对纳入30篇文献[11，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41]进行合并时，各研究间存在较大的异质性。因此，本研究根据性别、年龄、部位的不同特征，对纳入研究进行亚组分析。亚组分析的异质性检验结果显示，各组I2变化范围为48.63%~88.22%，较纳入30篇文献[11，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41]的I2=96.06%均有所下降，据此进行亚组分析能够在一定程度上降低组内异质性。本研究亚组分析结果显示：（1）女性OLK恶变率为13.2%，高于男性的7.6%。有研究表明，这可能与女性绝经后某些激素紊乱有关[51，52]，如雌激素缺乏和胰岛素抵抗。口腔癌变是一个缓慢演变的多阶段过程，女性绝经时间越长，患口腔癌的可能性就越大[53]。这也解释了为什么患有口腔癌的女性绝经年龄显著降低（<45岁）[54]。（2）≥60岁人群OLK恶变率为17.9%，高于<60岁人群的12.3%。OLK患者年龄分布定性研究表明，老年患者的恶变率较高[8，9]。年龄与恶性肿瘤之间的这种关联可能表明，患有持续性OLK并长期暴露于相关危险因素的患者更容易发生恶变[8]。（3）舌部OLK恶变率16.2%高于其他部位恶变率6.1%。一些研究表明，口腔不同部位白斑与恶性病变没有直接关系[44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55]；但也有研究指出，舌部OLK与恶性病变关系密切[10]。舌部OLK恶变率高出其他部位2.72倍[40]，OLK恶变最常见的部位是舌部（24.22%）[8]。这可能与所研究人群不同的生活方式有关。

综上所述，中国OLK患者恶变率处于相对较高的水平。不同性别、年龄、部位的OLK恶变率存在差异。本研究也存在一些局限性：（1）纳入研究的异质性较高，虽然本研究根据纳入研究的特征，按性别、年龄、部位分别进行亚组分析，但研究间的异质性仍然较高，亚组分析未找到异质性来源，可能影响Meta分析的准确性；（2）研究范围仅覆盖了我国的部分省份，覆盖面有限，结果不足以反映全体中国人群OLK的恶变率；（3）多篇文献未提供足够详细的资料，使得分组后部分组包含文献数量过少，影响了结果的可靠性，缺乏代表性。因此上述结论尚需更多高质量、大样本的研究予以证实。

杨玲，侯黎莉，陈卫宏，等.中国口腔白斑恶变率的Meta分析[J].中国全科医学，2023，26（5）：621-628. [www.chinagp.net]

YANG L，HOU L L，CHEN W H，et al. Malignant transformation rate in Chinese patients with oral leukoplakia：a Meta-analysis[J]. Chinese General Practice，2023，26（5）：621-628.

利益冲突

本文无利益冲突。

参考文献
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WARNAKULASURIYAS. Global epidemiology of oral and oropharyngeal cancer[J]. Oral Oncol，2009，45（4）：309-316. DOI：10.1016/j.oraloncology.2008.06.002.
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