脑瘤对人们健康的危害已获得广泛关注，但目前仍少有针对我国脑瘤死亡趋势分析与预测的有关研究。
分析2000—2019年中国脑瘤的死亡变化趋势，并预测未来5年脑瘤的粗死亡率（CMR），为脑瘤防治策略的制订提供资料。
提取2019年全球疾病负担研究（GBD）数据库中2000—2019年中国脑瘤死亡数据，包括CMR和年龄标化死亡率（以2019年全球人口数据进行标化，ASMR）。应用Joinpoint回归模型分析死亡趋势，采用内生因子估算法（IE算法）和年龄-时期-队列模型（APC模型）估计CMR的年龄、时期和出生队列效应。通过R（4.1.3）软件对2000—2019年脑瘤死亡数据建立GM（1，1）模型，预测未来5年脑瘤CMR。
Joinpoint回归模型结果显示，2000—2019年全国脑瘤ASMR与不同性别ASMR均呈下降趋势，全国脑瘤ASMR平均每年下降0.68%，男性脑瘤ASMR平均每年下降0.47%，女性脑瘤ASMR平均每年下降0.87%（P<0.05）。APC模型显示，中国男性脑瘤死亡风险随年龄的变化呈先降低后升高再降低的趋势，随时期变化是上升趋势，女性脑瘤的死亡风险均随年龄和时期增加而增大，即男性效应系数从1904—1908年出生队列组的0.62降低至2014—2019年出生队列组的-1.28，女性效应系数从1904—1908年出生队列组的0.36升高到1929—1933年出生队列组的0.57，随后逐渐降低，2014—2019年出生队列组的效应系数最低（-1.16）。GM（1，1）模型预测结果显示，2019年后我国脑瘤CMR将持续上升，2020—2024年CMR将会达到4.34/10万、4.39/10万、4.44/10万、4.49/10万、4.54/10万。
2000—2019年中国脑瘤ASMR总体呈下降趋势，死亡风险随着年龄的增大和时期的推移而增大，越早出生其死亡风险越大。模型预测结果显示未来5年中国脑瘤死亡率均持续上升，我国脑瘤防控形势依旧严峻，应加强我国脑瘤高发人群的防治宣传工作，提倡良好正确的生活方式，降低脑瘤的疾病负担。
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我国国家癌症中心数据显示，2016年因脑瘤死亡的病例共16 351例，位居我国癌症死亡谱第10位[1]。2020年全球脑瘤死亡例数最多的前3位国家分别是中国、印度和美国[2]。脑瘤一旦发生会导致颅内压升高并压迫脑组织，患者发病痛苦且导致严重的中枢神经损伤[3]，也可能引起严重的残疾，包括癫痫发作、记忆不良或语言问题，以及身体功能障碍[4]。因脑瘤的发病部位特殊、诊断手段复杂以及我国人口老龄化程度的逐渐加深，我国脑瘤的疾病负担也正逐年加重[5,6]，并成为目前我国慢病防治的难点问题。因此，开展中国脑瘤长期的流行病学特征研究，适当预测未来变化有助于获取脑瘤的病因线索，并及时提供科学有效的预防控制手段。
本研究提取了2019年全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study，GBD）（GBD 2019）中2000—2019年中国脑瘤死亡的相关数据，利用Joinpoint回归模型、年龄-时期-队列（APC）模型对死亡率进行分析与评估，并通过灰色模型GM（1，1）对脑瘤未来5年的死亡趋势进行预测，旨在为我国脑瘤的预防控制、减轻疾病负担提供依据。
数据来源于GBD 2019（https://www.healthdata.org/），该数据库可分析全球195个不同国家的328种疾病和伤害的流行病学特征（发病率、患病率、死亡率等）[7]。GBD数据库可用于分析发病部位、获得治疗和治疗质量等指标对患者生存的影响[8]。从GBD 2019数据库中提取出2000—2019年中国脑瘤的粗死亡率（ crude mortality rate，CMR）数据[9]。根据国际疾病分类（International Classification of Disease，ICD）第十版代码（ICD-10）来确定脑瘤病种，其中大脑、中枢神经系统为C70~C72。
整理并汇总从GBD 2019数据库中提取的2000—2019年中国脑瘤的死亡数据，按照性别与年龄进行分层，计算年龄标化死亡率（ age-standardized mortality rates，ASMR）。其中标准人口构成是该数据库提供的2019年的全球人口数据[10]。
该模型由美国国家癌症研究所研发，模型分析的基本思想是利用基于Poisson分布的对数线性模型拟合癌症的死亡率，将死亡率的变化趋势分成若干区段，不同区段的连接点称为转折点并通过蒙特卡洛置换检验法判断转折点的位置、个数与P值[11]。
模型方程为：E（y|x）=β0+β1x+δ1（x-τ）++…+δk（x-τk）+。方程中y代表脑瘤死亡率，x代表观察年份，β是模型中的常数项，δ是各个分段函数的回归系数（i=1，2，3，...k），τ表示转折点（i=1，2，3，...k）。当（x-τk）≥0时，（x-τk）+=（x-τk）。当（x-τk）<0时，（x-τk）=0。
APC模型以Poisson分布为基础，将研究对象死亡率的趋势情况用年龄、时期、出生队列这3个维度表示，在控制交互效应后定量分析影响事件发生风险大小的多元回归模型[12,13]。由于APC模型中出生队列=时期-年龄，3者间存在严重的共线性，导致APC模型可以求出无数组解却无法求出唯一的效应估计值，且Poisson分布要求各参数之间相互独立所以应解决独立性问题。为避免这些缺点，本研究应用了内生因子估算法（IE算法），IE算法可解决效应参数唯一值不可估计问题的方法，在解决模型可估性问题的同时又可以得到唯一的解，该方法不需要限制条件假设、应用范围广泛[14,15]。
本研究应用Stata 15.0软件进行分析，采用APC模型描述和估计年龄、时期与出生队列效应对脑瘤死亡的影响。APC模型的表达式为：In[Rijk]=μ+αi+βj+γk。表达式中In[Rijk]表示中国脑瘤死亡率的自然对数，μ为截距，αi为第i个年龄组的年龄效应，βj代表第j个时期的时期效应，γk表示第k个队列的队列效应。
GM（1，1）模型是灰色预测模型的核心与基础，主要由灰导数、关联度等数学思想建立，是数量经济模型的一个子结构[16]。该模型的优点是不依靠大量样本数据，也不利用统计学思想去挖掘信息规律，更多的是依靠累加生成对原始数据序列进行变换，并从累加生成序列中挖掘数据的规律[17]。
GM（1，1）模型应用于社会各领域，尤其是在"小样本，贫信息，数据不完全掌握"的情况被广泛地使用[18]。
灰色数列GM（1，1）模型的建立与预测步骤如下。
（1）设原始数据序列：X（0）=（
，
，……
）。
（2）生成累加序列与滑动平均序列：将上述原始数据序列进行一次累加生成AGO（accumulating generation operator）的递增数列：X（1），并计算出滑动平均序列：X（k）。X（1）=（
，
，……
），
。
（3）指数规律检验与光滑性检验：级比，σ（t+1）=
；光滑比，ρ（t+1）=
；当t>3时，σ（t+1）∈（1，1.5）则满足准指数规律，ρ（t+1）<0.5满足准光滑条件。
（4）建立GM（1，1）方程：
，其中a为发展系数，u为灰色作用量。
（5）生成预测值
：该过程通过累减还原实现。
（6）预测效果检验：GM（1，1）模型的预测效果检验，可用后验差比值（C）和小误差概率（p）来检验；
，
；式中S1、S2分别为实际数、残差的标准差，
为残差的平均数。模型预测效果判断的标准：①模型判为优：p≥0.95且C≤0.35；②模型判为良：0.95>p≥0.80且0.35<C≤0.50；③模型判为中：0.80>p≥0.70且0.5<C≤0.65；④模型判为差：p<0.70且C>0.65[19]。
（7）精度检验：GM（1，1）模型的精度检验，可用平均绝对百分比误差（mean absolute percent error，MAPE）与ρ；若MAPE≤10%，可认为模型满足精度要求。
采用Joinpoint Regression Program 4.7.0.0软件进行回归分析，分别用男女两组人群的脑瘤ASMR拟合Joinpoint模型计算年度变化百分比（annual percent change，APC）和平均年度变化百分比（average annual percent change，AAPC），评价2000—2019中国的脑瘤死亡趋势。Joinpoint模型将拟合分析出脑瘤ASMR在不同年份间的转折变化情况，当APC<0时表示死亡率随时间下降；当APC>0时表示死亡率随时间上升；若无转折点，则APC=AAPC，表示该组数据总体趋势呈单调下降或上升[20]。
根据IE算法估算年龄、时期和出生队列效应的APC，将研究对象的年龄以5岁为一组距进行划分，共分20个年龄组。APC模型中要求时期组距与年龄组距相等，因此以不间断的年为一组距将2000—2019年划分为4个时期；相应地将1904—2018年出生队列以不间断的5年为一组距，共划分为23个出生队列。评价中国脑瘤在不同的年龄、时期、出生队列上的死亡率变化情况。并计算出模型的效应系数，当系数<0时表明死亡率降低，>0时表示死亡率增加，数值越高则表明死亡率越高。以上检验均为双侧检验，检验水准α=0.05。
GM（1，1）模型采用R（4.1.3）软件建立并进行预测。双侧检验水准α=0.05。
2000—2019年中国脑瘤CMR呈上升趋势；全人群CMR从3.59/10万升至4.47/10万；男性CMR从3.86/10万升至4.92/10万；女性CMR从3.29/10万升至4.00/10万。
2000—2019年中国脑瘤ASMR呈下降趋势；全人群ASMR从4.10/10万降至3.63/10万，下降了11.46%；男性ASMR从4.58/10万降至4.20/10万，下降了8.30%；女性脑瘤ASMR从3.66/10万降至3.11/10万，下降了15.03%（图1）。
注：CMR=粗死亡率，ASMR=年龄标化死亡率
Joinpoint回归模型分析显示：2000—2019年，从整体上看全国脑瘤ASMR与不同性别ASMR均呈下降趋势，2000—2019年全国脑瘤ASMR平均每年下降0.68%，男性脑瘤ASMR平均每年下降0.47%，女性脑瘤ASMR平均每年下降0.87%（P<0.05）。其中全国脑瘤ASMR在2014—2019年无明显变化（P>0.05），男性脑瘤ASMR在2000—2004年、2015—2019年无明显变化（P>0.05），见表1。
2000—2019年中国脑瘤ASMR的变化趋势
Trends of ASMR of brain cancers in the whole population，male and female populations in China from 2000 to 2019
2000—2019年中国脑瘤ASMR的变化趋势
Trends of ASMR of brain cancers in the whole population，male and female populations in China from 2000 to 2019
| 人群 | 年份（年） | APC（95%CI）（%） | Z值 | P值 | AAPC（95%CI）（%） | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 总人群 | 2000—2014 | -1.02（-1.08，-0.96） | -34.06 | <0.001 | -0.68（-0.76，-0.60） | -16.68 | <0.001 |
| 2014—2019 | 0.27（-0.01，0.55） | 2.03 | 0.060 | ||||
| 男性 | 2000—2004 | -0.16（-0.52，0.20） | -0.99 | 0.346 | -0.47（-0.66，0.29） | -5.11 | <0.001 |
| 2004—2007 | -1.33（-2.24，-0.24） | -2.74 | 0.023 | ||||
| 2007—2015 | -0.60（-0.74，-0.46） | -9.57 | <0.001 | ||||
| 2015—2019 | 0.11（-0.20，0.42） | 0.81 | 0.441 | ||||
| 女性 | 2000—2006 | -1.55（-1.73，-1.37） | -18.87 | <0.001 | -0.87（-0.96，-0.79） | -19.17 | <0.001 |
| 2006—2014 | -1.21（-1.35，-1.07） | -19.10 | <0.001 | ||||
| 2014—2019 | 0.49（0.27，0.71） | 4.88 | <0.001 |
注：ASMR=年龄标化死亡率，APC=年度变化百分比，AAPC=平均年度变化百分比
年龄效应结果显示，中国男性脑瘤死亡风险随年龄的变化呈先降低后升高再降低的趋势，20~<25岁年龄组死亡风险最低，效应系数为-1.28。90~<95岁年龄组死亡风险最高，效应系数为1.25。从最低效应值到最高效应值增长幅度为197.66%。
时期效应结果显示，中国男性脑瘤死亡风险随时期的变化呈现逐渐上升的趋势，2000—2004年死亡风险最低，效应系数为-0.09，2015—2019年死亡风险最高，效应系数为0.08。
出生队列效应结果显示，中国男性脑瘤死亡风险随出生队列的变化呈逐渐下降的趋势，效应系数从1904—1908年出生队列组的0.62降低至2014—2019年出生队列组的-1.28，见图2。
注：APC=年度变化百分比
年龄效应结果显示，中国女性脑瘤死亡风险随年龄的变化呈升高的趋势，25~<30岁年龄组死亡风险最低，效应系数为-1.19。95岁以上年龄组死亡风险最高，效应系数为1.29。从最低效应系数到最高效应系数增长幅度为208.40%。
时期效应结果显示，中国女性脑瘤死亡风险随时期的变化呈逐渐上升的趋势，2000—2004年效应系数最低，为-0.03，2015—2019年效应系数最高，为0.04。
出生队列效应结果显示，中国女性脑瘤死亡风险随出生队列的变化呈先升高后下降的趋势，效应系数从1904—1908年出生队列组的0.36升高到1929—1933年出生队列组的0.57，随后逐渐降低，2014—2019年出生队列组的效应系数最低，为-1.16，见图3。
首先对原始数据序列进行累加并计算滑动平均序列，X（0）做光滑性检验与指数规律检验。结果显示当k>3时，检验结果为ρ（k） <0.5，σ（k）∈（1，1.5），满足光滑条件和指数规律，见表2。
2000—2019年中国脑瘤CMR序列及其可行性检验
Sequence and feasibility test of crude mortality rate of brain cancers in China from 2000 to 2019
2000—2019年中国脑瘤CMR序列及其可行性检验
Sequence and feasibility test of crude mortality rate of brain cancers in China from 2000 to 2019
| 年份（年） | CMR （1/10万） | 累加序列 | 滑动平均序列 | 指数规律性检验（级比） | 光滑性检验（光滑比） |
|---|---|---|---|---|---|
| 2000 | 3.59 | 3.59 | — | — | — |
| 2001 | 3.62 | 7.20 | 5.39 | 2.01 | 1.01 |
| 2002 | 3.64 | 10.84 | 9.02 | 1.51 | 0.51 |
| 2003 | 3.64 | 14.48 | 12.66 | 1.34 | 0.34 |
| 2004 | 3.68 | 18.16 | 16.32 | 1.25 | 0.25 |
| 2005 | 3.69 | 21.85 | 20.00 | 1.20 | 0.20 |
| 2006 | 3.68 | 25.53 | 23.69 | 1.17 | 0.17 |
| 2007 | 3.70 | 29.24 | 27.38 | 1.15 | 0.15 |
| 2008 | 3.75 | 32.98 | 31.11 | 1.13 | 0.13 |
| 2009 | 3.79 | 36.78 | 34.88 | 1.12 | 0.12 |
| 2010 | 3.83 | 40.61 | 38.70 | 1.10 | 0.10 |
| 2011 | 3.85 | 44.46 | 42.54 | 1.09 | 0.09 |
| 2012 | 3.88 | 48.34 | 46.40 | 1.09 | 0.09 |
| 2013 | 3.91 | 52.25 | 50.30 | 1.08 | 0.08 |
| 2014 | 3.99 | 56.25 | 54.25 | 1.08 | 0.08 |
| 2015 | 4.05 | 60.30 | 58.27 | 1.07 | 0.07 |
| 2016 | 4.15 | 64.45 | 62.38 | 1.07 | 0.07 |
| 2017 | 4.24 | 68.69 | 66.57 | 1.07 | 0.07 |
| 2018 | 4.35 | 73.05 | 70.87 | 1.06 | 0.06 |
| 2019 | 4.47 | 77.51 | 75.28 | 1.06 | 0.06 |
注：—表示无此项数据；CMR=粗死亡率
模型通过可行性检验，遂对X1（k）建立灰色数列GM（1，1）模型。利用R 4.1.3软件构建GM（1，1）模型，结果显示：CMR GM（1，1）模型的发展系数a=-0.011 2，灰色作用量u=3.451 1。模型的方程为Y（k）=311.748 3e0.011 2（k-2 000）-308.161 8。用该模型预测2000—2019年CMR与实际CMR相比，MAPE=1.68%，ρ=98.32%；C=0.16，p=1.00。因此判断模型精度均为优，可用于未来5年的趋势预测。
模型预测结果显示，未来5年中国脑瘤CMR呈逐年上升趋势，在2020—2024年CMR将会达到4.34/10万、4.39/10万、4.44/10万、4.49/10万、4.54/10万，见图4。
世界范围内癌症的发病率和死亡率正在迅速增长，其原因大多与人口老龄化和人口增长、癌症主要风险因素的流行率和分布的变化以及社会经济发展等因素有关[21]。脑瘤作为癌症的一种主要的类型，其发病率在近几十年来一直在上升[22]。全球脑瘤新病例的检出率存在巨大差异[23]。全球人口和流行病学趋势表明，在未来几十年，脑瘤的发病率将急剧增加，特别是在低收入和中等收入国家[24]。2020年全球癌症报告（GLOBOCAN 2020）显示，2020年全球脑瘤发病人数为308 102人，占总癌症发病人数的1.6%，发病顺位居第19位；死亡人数为251 329人，占全部因癌症死亡人数的2.5%，死亡顺位居第13位[21]。全球脑瘤ASMR为2.8/10万，全球男性脑瘤ASMR为3.2/10万，全球女性脑瘤ASMR为2.4/10万[2]。本研究结果显示，2019年我国脑肿瘤ASMR为3.63/10万，其中男性脑肿瘤ASMR为4.20/10万，女性脑肿瘤ASMR为3.11/10万，均高于世界平均水平，提示我国脑瘤死亡负担依旧严峻。本研究结果还显示，2000—2019年中国脑瘤ASMR有起伏变化但总体呈现下降趋势，值得注意的是脑瘤ASMR下降至最低点后近年来又呈现出上升趋势，这也提示我国脑瘤死亡负担进一步加重。因此，了解脑瘤死亡趋势并对未来做出合理预测，对于降低脑瘤的疾病负担，控制我国脑瘤的进展有重要的实际意义。
随着年龄的增加，我国脑瘤死亡风险不论男女均呈先下降后持续上升再下降的趋势。我国男性与女性脑瘤死亡风险的年龄因素效应值在50~<55岁年龄组及以下均为负值，55岁后均增长为正值。这表明55岁以上的人群随着年龄的增长脑瘤死亡风险也逐渐增加，这可能与环境的致癌因素如放射性、电磁波、微波、N-亚硝基化合物等暴露增加有关[25]，也可能与中老年人群的身体功能下降，我国人口老龄化加剧有关[5]。国家卫生健康委员会发布的《2020年度国家老龄事业发展公报》提示，我国60周岁及以上人口为26 402万人，占总人口的18.70%；65周岁及以上人口为19 064万人，占总人口的13.50%[26]。人口老龄化进程的加快导致脑瘤死亡风险及疾病负担加重。
脑瘤的死亡时期效应分析也发现，我国男性与女性脑瘤死亡时期效应在2010—2014年时期组以后均由负转正。这表明在2000—2019年我国脑瘤死亡率随着时期的推移不论男女均呈现上升的趋势。这可能与我国经济社会的发展，不断推进城镇化、工业化，环境致癌因素的增多、人群接触危险因素的概率增加，人群不良生活方式如暴饮暴食、熬夜、吸烟、缺乏锻炼等有关。而男性的不健康生活习惯比例高于女性，同时男性的职业暴露机会也高于女性[27]，这些因素均可能会导致脑瘤的疾病负担在男性群体中更高。
研究发现，不论男女脑瘤死亡的队列效应均随着出生队列的推移先增大后持续减小。我国男性与女性脑瘤死亡风险在1964—1968年出生队列组前为正值，这表示出生越晚的人群脑瘤的死亡风险越低。但达到最大队列效应的出生队列组男女之间并不一致。其中男性脑瘤死亡的出生队列效应在1924—1928年出生队列组最大，效应系数为0.63；而女性脑瘤死亡的出生队列效应在1929—1933年出生队列组最大，效应系数为0.57。在达到最大效应之后，出生队列效应出现下降的原因可能为：（1）20世纪30年代前出生的人群生活在战争时期，社会环境差、生活条件落后、生活资源缺乏、医疗卫生条件低下等都增加了人群脑瘤的死亡率；（2）随着我国经济水平的提高，医疗卫生系统的逐步完善，越来越多的早期脑瘤得到了提前干预，一旦发生了脑瘤，患者也可以通过手术、放疗和中医药等手段来延长寿命，这极大降低了脑瘤的死亡率[28]；（3）随着健康教育信息的普及，不健康的生活习惯减少，人们的健康意识有了大幅提升[29]。
本研究采用GM（1，1）模型拟合我国脑瘤CMR数据，模型精度判断为优，可以进行外推。预测结果发现：未来5年我国脑瘤CMR呈现持续上升的趋势，在2024年将达到4.54/10万。死亡率的持续升高也可能与我国缺乏简单易行的脑瘤早期筛查技术，早期脑瘤的症状与普通的偏头痛等类似并无明显特异症状，容易误诊、漏诊[30]等有关。且截至目前脑瘤的治疗手段多为手术治疗，术后效果不理想也是脑瘤死亡率持续升高的重要原因之一。我国作为世界上最大的发展中国家，经济迅速发展的同时也带来了诸多健康问题，如电子产品的广泛使用、空气污染日益加重、杀虫剂等农药的使用及其他因素均可能与脑瘤的发病和死亡相关[31,32,33]。
本研究收集了GBD 2019数据库中近20年的中国脑瘤死亡数据，且利用IE算法解决APC模型的多重共线性问题，使结果更加可靠，有助于更深入挖掘出我国脑瘤死亡趋势背后的特征。但本研究仅对我国脑瘤的死亡趋势进行了分析，缺少发病率数据，难以分析与脑瘤发病有关的危险因素。GBD数据库未将中国脑瘤城镇和农村死亡数据区分，若在后续研究中获得相关地区死亡数据，研究会更深入。
综上所述，2000—2019年中国脑瘤ASMR总体呈下降趋势，死亡风险随着年龄的增大和时期的推移而增大，越早出生其死亡风险越大。模型预测结果显示未来5年中国脑瘤死亡率将持续上升，我国脑瘤防控形势依旧严峻。我国日益突出的人口老龄化问题也可能在未来进一步加重脑瘤的疾病负担。因此我国脑瘤防治工作应重点关注老年人群，同时减少职业暴露，戒烟、限酒、维持体质量在适宜范围，加强脑瘤预防知识的宣传教育。针对50岁以上的中老年脑瘤高发人群要进一步强化早诊早治工作[34]，寻找对脑瘤治疗效果较好的治疗手段，减轻疾病负担。强化我国脑瘤的肿瘤登记数据的收集与整理，特别是不同病理类型的脑瘤进行全面了解，这对于进一步降低我国脑瘤的疾病负担具有重要意义。
本文无利益冲突。
