发育迟缓（development delay，DD）/精神发育迟缓（mental retardation，MR）是儿童康复领域常见疾病。DD是指患儿存在明显的社会交往、运动、认知、语言等方面适应能力缺陷，运动、语言、认知等方面落后于正常儿童发育里程碑，可以是某一领域的发育落后，也可以累及多个领域引起全面性发育迟缓（global developmental delay，GDD）^[1]。MR常见于18周岁以下的儿童，主要表现为智力低下及社会适应能力不足^[2]。MR常用于诊断年龄≥5岁的智力低下的儿童，而DD/GDD用于诊断年龄<5岁，在运动、语言、认知单个或多个方面发育落后的儿童^[3]。WHO报道DD/MR发病率为1%~3%^[4]，病因较为复杂，除遗传因素、环境因素外，内分泌异常、围生期因素等也会引起患儿发育落后，且该类患儿的临床表现多样、异质性强，这给DD/MR患儿的早期精准诊断带来了一定的难度^[5]。全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）和拷贝数变异（copy number variations，CNV）检测逐渐被用于对DD/MR患儿进行遗传学诊断。本文以2017年9月至2021年9月于昆明市儿童医院康复科就诊发病原因不明的DD/MR患儿为研究对象，分析了患儿的临床症状和基因突变情况，为发病原因不明的DD/MR的临床诊断提供理论依据。

DD/MR是常见的发育障碍性疾病，这类患儿的认知功能和社会适应能力明显落后于同龄正常儿童^[11]，文献报道DD/MR的病因中有遗传因素的占17.4%~47.1%^[12]，本研究43.1%的诊断阳性率与其一致。对不明原因导致的DD/MR患儿诊断比较困难，尤其是无特殊临床表型、特殊面容、先天性残疾的患儿，容易造成漏诊或误诊。早期干预对于DD/MR的患儿具有重要意义，可以最大限度地降低发育落后导致的功能障碍和生长发育方面的负面影响，可能帮助患儿重返家庭和社会^[13]。然而仅少数患儿能够做到早期发现、早期识别及早期干预，发育落后患儿大多数在出生时无特殊症状，在发育过程中才逐渐出现发育落后的问题，导致错过最佳干预时机。因此，早期发现和诊断对DD/MR患儿十分重要。

DD/MR的症状复杂，表型异质性较大，很难通过一种特征性临床表现来确定是否与基因突变或染色体异常相关。此外影响患儿临床表现的遗传因素也有多种，包括突变基因位点的功能、缺失片段的大小、缺失片段所含的基因等。目前推测大量与DD/MR相关的基因突变和CNV尚未被发现，已发现的变异也需深入研究^[14]。因此仍需通过大样本的遗传学研究进一步筛选出可能导致DD/MR的遗传学标志物。目前，已有研究将基因检测应用于无明确发病原因DD/MR的遗传学病因诊断中，美国相关指南指出，基因检测是诊断DD/MR的标准化流程之一^[15]。基因检测中WES可以检测单个基因位点的改变，为诊断单基因导致的DD/MR提供依据，CNV可检测拷贝片段的复制、缺失、倒置等变异，分析变异与患者临床表型之间的关系。

2017年9月至2021年9月，于本院康复科就诊的DD/MR患儿共296例，主要通过出生史、生长发育史及辅助检查进行分析，其中有128例患儿有与其临床表现相关的病因，主要原因有早产导致低出生体质量、新生儿缺氧窒息、新生儿缺氧、缺血性脑病（HIE）、高胆红素血症、颅内感染或出血、脑回畸形、孤独症谱系障碍、甲状腺功能减退症、脑创伤等。本研究对无明确发病原因且同意进行基因检测的93例不明原因DD/MR患儿进行基因检测，发现脊髓性肌萎缩症、Bethlem综合征1型、Joubert综合征21型检出率较高。脊髓性肌萎缩症是一种常染色体隐性遗传神经元变性疾病，由运动神经元存活基因缺陷导致患者脊髓前角神经元细胞功能失调，最终引起进行性肌肉萎缩、无力^[16]。Bethlem综合征是一种常染色体显性遗传性肌病，由COL6A1基因变异所致，主要为近端肌无力、长手指屈肌、手肘及脚踝等关节挛缩等^[17]。Joubert综合征是一种神经系统罕见病，常表现为新生儿期阵发性呼吸暂停、小脑蚓部发育不良、肌力弱、发育落后等症状，文献报道了34个与之相关的致病基因，CSPP1是第21个被发现的致病基因^[18]。40例致病性变异患儿中，伴有特殊面容、先天性畸形25例，主要表现为双手通贯掌、隐睾、耳位低、小牙齿、颜面平、鼻梁塌、斜视、心脏疾病、趾指重叠、Ｘ形腿、耳郭畸形、毛发疏松、共同性外斜视、眼球震颤等，反复癫痫发作9例，脑电图异常17例；患儿的发育水平评估结果均显示为不同程度的发育落后，同时发现不同的患儿可能存在同一基因片段缺失或重复、同一基因突变，但由于临床异质性，患儿的临床表型也存在一定差异。因CNV的基因变异位点关联的疾病包括猫叫综合征、Angelman综合征、Williams-Beuren综合征、Prader-Willi综合征、Phelan-McDermid综合征、Potocki-Lupski综合征。

综上所述，对DD/MR进行准确的病因学诊断，是临床进行有效康复治疗的前提，能最大限度减轻患儿功能障碍程度、改善患儿预后。基因突变和基因CNV是导致DD/MR发生的主要遗传学病因，采用WES结合CNV的方法能对明确DD/MR的病因提供依据，依据检测结果进行遗传咨询和针对性的治疗，提高疗效改善预后。在今后的研究中，可进一步进行采用WES结合CNV的方法发现DD/MR新的候选基因，为确定遗传学诊断、制订治疗方案和判断患儿预后提供依据。