经皮冠状动脉介入术是冠心病的主要治疗手段，可有效提高患者的生存率，但随之而来的支架内再狭窄成为心血管领域的新难题。炎症和血管内皮功能障碍是支架内再狭窄的始动因素，在此基础上出现的新生内膜增厚和新生动脉粥样硬化共同加速了支架内再狭窄的进展。心外膜脂肪组织分泌的炎性因子可直接影响冠状动脉血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞功能，破坏冠状动脉血管壁的稳态，从而参与冠状动脉支架置入术后支架内再狭窄的病理生理过程。此外，多项临床研究表明心外膜脂肪组织对冠心病患者经皮冠状动脉介入术后1年内支架内再狭窄的发生有一定预测作用。因此，本文就近年来心外膜脂肪组织对经皮冠状动脉介入术后支架内再狭窄影响的研究进展、心外膜脂肪预测支架内再狭窄的临床研究进展，以及支架内再狭窄的治疗进展进行综述，以期为支架内再狭窄的预防和治疗提供新思路。
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经皮冠状动脉介入（PCI）是冠心病（CAD）患者的重要治疗手段。支架内再狭窄（ISR）在PCI术后晚期并发症中尤为突出，ISR患者靶病变血运重建（TLR）量约占每年PCI术量的10%[1]。与裸金属支架相比，药物洗脱支架的引入有效降低了TLR的发生率，但7%~10%的CAD患者在PCI术后5年内仍需手术干预[2]。目前，ISR的预防和治疗仍具有挑战性。研究表明炎症活化在ISR进展中发挥了关键作用，心外膜脂肪组织（EAT）作为一个高度活跃的内分泌及旁分泌器官，是动脉粥样硬化和心血管事件重要的危险因素之一[3]。EAT可分泌内脂素、瘦素和脂联素等多种抗炎因子及促炎因子，当EAT过度积累时可通过改变其分泌物参与冠状动脉代谢和血管功能的调节，进而促进PCI术后ISR的发生。故本文对EAT与PCI术后ISR之间的关系做一综述，以期为ISR的预防和治疗提供新思路。
本文采用计算机检索中文数据库中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）和中国生物医学文献数据库（CBM）及英文数据库PubMed，Cochrane Library，Embase，Web of Science，搜索EAT与PCI术后ISR的相关文献，时间为从建库至2022-03-31。中文检索词包括心外膜脂肪组织、心外膜下脂肪组织、心外膜周组织、冠状动脉周围脂肪组织、支架内再狭窄、冠状动脉支架再狭窄、冠状动脉再狭窄等。英文检索词包括epicardial adipose tissue、epicardial fat tissue、pericoronary adipose tissue、in-stent restenosis、coronary in-stent restenosis等。采用主题词与自由词结合的方式进行检索。同时追溯纳入文献的参考文献。纳入标准：已发表的文献；排除标准：数据或信息少、重复发表、无法获得全文或质量差的文献。
EAT是内脏脂肪组织的重要标志，位于脏层心包与心肌表面之间，包括包绕在冠状动脉周围的脂肪（PCAT）。在生理情况下，EAT分泌的血管保护性脂肪因子会促进血管扩张，发挥抗炎、抗纤维化和抗氧化作用，但在病理情况下，则表现出促炎和致动脉粥样硬化特征[4]。EAT由冠状动脉分支直接供血，与心肌和冠状动脉不存在筋膜分离，共享相同的微循环。这种独特的解剖关系使得EAT与心肌和冠状动脉直接发生复杂的相互作用，进而促进CAD的发生、发展。
血管内皮功能障碍、新生内膜增殖和新生动脉粥样硬化是PCI术后ISR发生、发展的3个阶段，其中血管平滑肌细胞（VSMC）增殖和迁移引起新生内膜增厚是导致ISR的关键步骤。
炎症和血管内皮功能障碍是ISR的始动因素，在早期冠状动脉血管损伤和新内膜组织增生及管腔损害过程中发挥着关键作用[5]。血管内皮功能障碍时会造成内皮源性一氧化氮（NO）合成、释放及活性受损。NO是一种具有血管扩张和抗动脉粥样硬化特性的关键内皮源性血管活性因子，可通过减少VSMC的迁移和增殖而减弱炎性细胞与血管壁的结合；此外，NO还可通过减少血小板黏附和聚集来抑制血栓形成，并维持血管舒张[6]。因此，NO合成减少可能导致PCI术后早期发生ISR。
大量研究证实EAT与血管内皮功能障碍有关，EAT产生的脂肪因子和炎性细胞因子会诱导单核细胞与内皮细胞黏附，促进巨噬细胞活化，引起内皮型一氧化氮合酶表达下调，并与血管超氧化物歧化酶解偶联，继而使NO生成减少，导致血管内皮舒张功能异常[7]。瘦素是EAT分泌的重要炎性因子之一。有研究指出，高瘦素血症是血管内皮细胞功能障碍的重要触发因素，可通过蛋白激酶C-β依赖性等途径破坏血管系统中内皮素-1、超氧化物和NO调节冠状动脉舒缩活动之间的生理平衡[8,9]。此外，动物实验表明，PCAT一方面减弱冠状动脉对腺苷的反应；另一方面，通过对VSMC钙激活钾通道（KCa）、电压依赖性钾通道（KV7）和ATP敏感钾通道（KATP）的抑制作用损害血管舒张功能[10]。同时，肥胖诱导的PCAT功能障碍通过激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）/白介素（IL）-1信号通路而加剧早期血管损伤后外膜重塑、成纤维细胞增殖和分化[11]。因此，EAT是冠状动脉血管功能障碍和ISR进展的重要调节因子。
在冠状动脉血管内皮功能受损的基础上，EAT可通过改变内皮细胞、VSMC和巨噬细胞的功能直接影响冠状动脉血管壁的稳态，其中VSMC增殖和迁移引起新生内膜增厚是引发ISR的主要病理生理过程[12]，该过程可能与EAT和血管平滑肌祖细胞来源相同有关[13]。EAT分泌的因子和蛋白有促进或抑制VSMC增殖和迁移的作用，但EAT累积过多则打破了促炎因子和抗炎因子之间的平衡，促进了ISR的发生、发展。EAT能分泌多种影响VSMC增殖和迁移的因子，临床研究最为广泛的有内脂素、瘦素、肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（TWEAK）、脂联素、Adipolin/CTRP12和内脏脂肪组织来源特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）等。
内脂素是内脏脂肪组织中高表达的脂肪细胞因子，一方面，其能增加血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子2 （FGF-2）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、基质金属蛋白酶2 （MMP-2）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）的表达，降低基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）的水平，在早期参与血管内皮功能障碍过程；另一方面，其能通过刺激冠状动脉内皮细胞内磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、核转录因子（NF）-κB、信号转导和转录激活因子（STAT3）、细胞外信号调节激酶（ERK）等分子信号通路而诱导冠状动脉VSMC增殖和迁移[14,15]。同时，EAT分泌的内脂素的促增殖作用不仅限于血管壁，还会促进心脏成纤维细胞增殖、增加Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白释放，是心肌纤维化的重要影响因素。
血管内皮功能障碍时，EAT分泌的瘦素增多，并主要通过增加细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、细胞-细胞黏附调节剂β连环蛋白（β-catenin）和MMP-9的表达而降低促进细胞周期停滞的细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子（p21WAF1/Cip1）的表达，最终促进VSMC周期进展至S期和G2/M期，并激活ERK1/2和NF-κB、刺激VSMC增殖[9]。
此外，TWEAK是一种新型促炎因子，主要由炎症组织中浸润细胞如巨噬细胞合成、分泌，TWEAK/Fn14通过经典和非经典途径激活NF-κB，参与VSMC钙化和刺激增殖[16]。
研究表明PCAT是导致CAD进展的炎性递质来源之一，其衍生的脂联素可通过内皮细胞和VSMC作用于血管壁[17]。脂联素有预防巨噬细胞向泡沫细胞转化、阻碍VSMC增殖和迁移的作用，并以NF-κB依赖性方式抑制内皮细胞活化[18]。最近发现的脂肪因子Adipolin/CTRP12与脂联素同源，具有抑制脂肪组织炎性细胞浸润及炎性因子表达的作用[19]。OGAWA等[20]的研究表明，Adipolin通过转化生长因子β受体（TGF-βR）Ⅱ/Smad2依赖性途径减少血小板衍生生长因子刺激的VSMC增殖。Vaspin是EAT分泌的重要脂肪因子之一。一方面，Vaspin可下调NF-κB、降低人类巨噬细胞的炎症表型，并有效抑制低密度脂蛋白氧化后诱导的泡沫细胞形成；另一方面，Vaspin通过PI3K/Akt途径降低Akt磷酸化，并在体外抑制人冠状动脉VSMC的迁移，而不抑制支架段的再内皮化，从而减轻ISR[12]。
EAT能促进VSMC增殖和迁移，加速晚期支架内新生动脉粥样硬化斑块的生长，导致ISR甚至慢性完全闭塞。研究发现，PCI术后新生动脉粥样硬化（NA）是临床驱动的TLR的独立预测因子〔HR=1.80，95%CI（1.15，2.82），P=0.011〕，发生率约为50%[21]。NA多发生在支架植入1年后[22]，是支架内血栓和再狭窄的基础。NA虽然与传统动脉粥样硬化的病理性质相符，但后者是一种慢性炎症，而支架中的NA是一种以淋巴细胞和巨噬细胞浸润为特征的急性和进行性炎症。首先，NA最常见和最早的病变是富含脂质的泡沫状巨噬细胞数量增多，通常位于管腔表面或支架段新生内膜下，凋亡后可诱导纤维粥样斑块形成；随后，迁移到新生内膜层的泡沫状巨噬细胞促进斑块上方薄层纤维帽形成，易发生支架内斑块破裂和血栓形成等并发症[22]。NA的主要发生机制包括炎症、血管内皮功能不全、支架置入引起的血流动力学改变以及高密度脂蛋白胆固醇的摄取能力受损等。在PCI术中，球囊扩张和支架置入均会对血管内膜造成机械性损伤，导致局部炎性反应和大量组织因子释放，而EAT是这些因子的重要来源之一。EAT释放的炎性因子黏附于中性粒细胞，与内膜上运动的白细胞相结合，导致局部"细胞因子风暴"；同时，在趋化因子的作用下，大量单核细胞迁移到内皮并转化为巨噬细胞，启动了NA的第一步[23]。支架内新生动脉粥样硬化斑块的形成是冠状动脉支架置入术后的重要并发症，EAT在其中发挥重要作用。
近年来多项临床研究表明EAT与ISR关系密切（表1）。一项纳入209例阻塞性CAD患者的研究发现，EAT体积>130 ml是PCI术后相关短期并发症的独立危险因素[24]。同时，多项研究指出EAT厚度和体积对CAD患者PCI术后1年内ISR的发生有一定预测作用，并且将患者的影像学特征与EAT释放的炎性因子结合起来预测ISR的灵敏度和特异度均增高[25,26,27,28,29]。王雅等[30]进一步研究了EAT厚度对急性冠脉综合征合并2型糖尿病患者冠状动脉支架置入术后ISR的影响，结果发现当CAD患者合并糖尿病时，EAT预测PCI术后ISR的效能增加。一项针对首次行PCI术的老年CAD患者（510例，>60岁）的研究发现，EAT体积与PCI术后ISR的相关性较其余EAT厚度的相关性更显著[31]。另外，国外研究表明，采用裸金属支架行首次PCI治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者发生ISR时EAT明显增厚（P=0.006）；同时，随着冠状动脉疾病严重程度及病变血管数量的增加，EAT也成比例增厚[32]。因此，对EAT的干预或可成为ISR的治疗靶点。然而，目前相关试验样本量均较小，随访时间也存在差异，未来仍需更多大样本、多中心的高质量研究深入探讨相关作用机制。
EAT预测PCI术后ISR的临床研究
Clinical studies of epicardial adipose tissue predicting in-stent restenosis after PCI
EAT预测PCI术后ISR的临床研究
Clinical studies of epicardial adipose tissue predicting in-stent restenosis after PCI
| 第一作者 | 样本量（例） | 分组（例） | 观察指标 | 试验结果a | |
|---|---|---|---|---|---|
| ISR组 | NISR组 | ||||
| 周庆娜[25] | 407 | 52 | 355 | EAT体积 | OR=1.003，95%CI（0.992，1.015），P=0.048 |
| ZHOU[26] | 364 | 46 | 318 | EAT体积 | OR=1.009，95%CI（1.002，1.016），P=0.009 |
| PARK[27] | 407 | 100 | 307 | EAT厚度 | OR=1.190，95%CI（1.010，1.330），P=0.007 |
| 伍琼[28] | 617 | 74 | 543 | EAT厚度 | OR=0.001，95%CI（0.000，0.118），P=0.004 |
| 宋续茂[29] | 96 | 21 | 75 | EAT体积 | OR=2.962，95%CI（1.531，5.371），P<0.001 |
| 王雅[30] | 84 | 13 | 71 | EAT厚度 | OR=9.970，95%CI（1.433，69.362），P=0.020 |
| 仝珊[31] | 408 | 62 | 346 | EAT厚度 | HR=0.492，95%CI（0.125，0.688），P=0.029 |
| EAT体积 | HR=0.557，95%CI（0.192，0.782），P=0.004 | ||||
| CABRERA-REGO等[32] | 129 | 21 | 108 | EAT厚度 | OR=1.380，95%CI（1.010，2.190），P=0.029 |
注：ISR=支架内再狭窄，NISR=非支架内再狭窄，EAT=心外膜脂肪组织，PCI=经皮冠状动脉介入；a表示试验组与对照组比较
ISR的发生涉及多种病理生理过程，因此其治疗策略具有选择性。当前，ISR的治疗包括支架再置入、药物涂层球囊血管成形术、普通球囊血管成形术、棘突球囊与切割球囊血管成形术、准分子激光冠状动脉成形术、冠状动脉内近距离放射治疗及药物治疗等[33]，其中药物涂层球囊血管成形术和药物洗脱支架重复支架置入术是目前最有效的两种治疗方法[2]。一项纳入10项随机对照试验的Meta分析表明，在中位随访1 015 d后，药物洗脱支架重复置入较使用紫杉醇涂层球囊血管成形术更有效地减少了TLR率，但全因死亡、心源性死亡和非心源性死亡没有明显差异[34]。因此，临床实践中应综合患者的基本情况，权衡潜在的风险和收益，个体化选择合适的治疗方案，以达到患者利益的最大化。
EAT因其独特的解剖结构，通过其释放的炎性递质影响血管内皮功能、促进新生内膜增殖和新生动脉粥样硬化斑块形成，介导ISR的病理进展。ISR的高发生率极大加重了医疗卫生负担，而对EAT的干预或可成为未来治疗ISR的新靶点，并有望进一步改善患者生活质量和提高远期生存率。
安景景，王小娟，邓爱云.心外膜脂肪组织对经皮冠状动脉介入术后支架内再狭窄的影响[J].中国全科医学，2023，26（9）：1146-1150. [www.chinagp.net]
AN J J, WANG X J, DENG A Y. Effect of epicardial adipose tissue on in-stent restenosis after percutaneous coronary intervention: a review[J]. Chinese General Practice, 2023, 26 (9) : 1146-1150.
本文无利益冲突。
