高尿酸血症（HUA）是人体内尿酸生成和排泄稳态失调从而导致血清尿酸水平升高超过参考范围的一类异质性疾病。既往研究发现3个常见尿酸转运蛋白基因（ABCG2、SLC2A9和SLC22A12）对人体血清尿酸水平的影响程度较大，其他尿酸相关的转运蛋白基因（如SLC16A9、SLC22A6、SLC22A7、SLC22A8、SLC22A9、SLC22A11、SLC22A13和ABCC4等）也对尿酸水平的调节起着至关重要的作用。本文对上述已发现的与HUA发生和发展相关的尿酸转运蛋白做一综述，主要包括肾脏中的尿酸重吸收转运蛋白和尿酸分泌转运蛋白以及肠道中的尿酸转运蛋白，旨在为今后HUA的临床治疗提供理论和数据支持。
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尿酸是人体中重要的亲水性强抗氧化剂，对于人体微环境稳态具有重要的调节作用。尿酸作为人体嘌呤代谢的天然产物，约2/3源自内源性因素（通常是DNA和RNA），剩余的1/3由摄入的嘌呤含量丰富的食物所生成[1]。然而由于人体内尿酸盐氧化酶的进化缺失，无法将尿酸进一步分解代谢成水溶性更高的尿囊素[2]，因此人体血清尿酸水平比其他哺乳动物高5~6倍。这也导致了当尿酸合成过多和/或尿酸分泌出现异常时，容易出现痛风、肾结石和高血压等疾病。目前临床上普遍认为女性血清尿酸水平>6.0 mg/dl（357 μmol/L）和男性血清尿酸水平>7.0 mg/dl（416 μmol/L）时患有高尿酸血症（HUA）[3]。与既往调查结果相比，近年来HUA的患病率明显上升。美国2015—2016年HUA患者数估计为4 720万（20%），其中2 790万人（11.9%）患有严重的HUA，男性的患病率（20.2%）是女性（4.2%）的5倍左右[4]。并且许多国家对HUA的管理不甚理想，只有1/3~1/2的患者接受降尿酸治疗，这也使HUA成为医学界研究的热点[5]。人体长期处于高尿酸的水平会导致尿酸盐结晶沉积，引发炎症并引起周围组织损伤，这也是痛风的病理生理机制之一[6]。除此之外，有研究表明HUA还与肾脏疾病、高血压、心血管疾病等有密切关系，这些疾病的背后存在着尿酸产生和排泄之间的稳态失调[7]。HUA产生的原因可概括为尿酸生成过多和排泄不足两大因素，而排泄不足是HUA发生的主要原因。肾脏排泄占尿酸排泄的70%，剩余的30%则由肾外器官排泄[8]。全基因组关联研究（GWAS）表明，HUA的发病与尿酸转运蛋白编码基因的多态性联系密切，这些转运蛋白主要分为尿酸重吸收转运蛋白，如葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）和尿酸转运蛋白1（URAT1）；尿酸分泌转运蛋白，如有机阴离子转运体（OAT）1和OAT3、ATP结合转运蛋白G2（ABCG2）、钠依赖性磷酸转运蛋白1（NPT1）和钠依赖性磷酸转运蛋白4（NPT4）及多药耐药蛋白4（MRP4）等[9]。本文对尿酸主要排泄器官中尿酸转运蛋白的表达、分布和作用机制作一综述，旨在为HUA的临床治疗和未来研究提供指导。
作为人体重要的尿酸排泄器官，肾脏中大部分尿酸的转运发生在近曲小管中，其中被肾小球过滤的尿酸约有90%会被重新吸收到血液中，剩下的10%则会被排出体外[10]。该过程是尿酸重吸收和分泌动态平衡的结果，尿酸重吸收的效率受到尿酸重吸收转运蛋白的影响，而尿酸分泌的效率也在一定程度上被尿酸重吸收转运蛋白所调控[11]（肾脏中尿酸转运蛋白的作用机制详见图1）。因此对肾脏中尿酸转运蛋白的研究也变得尤其重要，这类研究对HUA的病理生理机制探究和临床治疗思路的拓展具有重要意义。
注：尿酸转运蛋白主要分布于肾近曲小管细胞的顶膜或者基底外侧膜中，在细胞的顶膜中，尿酸重吸收转运蛋白主要包括URAT1、OAT10、OAT4以及GLUT9-S；尿酸分泌转运蛋白主要包括MPR4、ABCG2、NPT1以及NPT4，其中MPR4和ABCG2在转运尿酸的过程中会消耗ATP；尿酸分泌转运蛋白如GLUT9-L、OAT1以及OAT3主要分布在细胞的底膜中；图中箭头的方向代表了尿酸盐的运动方向；URAT1=尿酸转运蛋白1，OAT10=有机阴离子转运体10，OAT4=有机阴离子转运体4，GLUT9-S=葡萄糖转运蛋白9（短异构体），GLUT9-L=葡萄糖转运蛋白9（长异构体），MPR4=多药耐药蛋白4，ABCG2=ATP结合转运蛋白G2，NPT1=钠依赖性磷酸转运蛋白1，NPT4=钠依赖性磷酸转运蛋白4
2002年ENOMOTO等[12]首次发现大量URAT1在肾皮质近曲小管上皮细胞管腔膜侧表达，并且检测出URAT1具有在近曲小管内重吸收50%左右尿酸的功能，因此URAT1也被认为是调节尿酸水平的主要转运蛋白。URAT1由SLC22A12基因编码，是OAT/SLC22家族成员之一，可通过其-COOH末端盘状同源区域（PDZ）基序与多价PDZ结构域蛋白PDZK1相互作用以调节尿酸转运活动。在URAT1的介导下，存在于近曲小管上皮细胞的阴离子能够与尿酸发生交换，这一过程可通过管腔两侧的电化学浓度梯度差实现。同时也有研究表明URAT1因具有低尿酸亲和力及高容量的特性，对人体血清尿酸浓度具有重要调节作用[13，14]。URAT1是HUA发病的关键靶点，尿酸吸收在很大程度上受氨基酸水平变化的影响[15]。有研究发现，SLC22A12基因中rs121907896与rs121907892的突变可减少尿酸的重吸收以达到降低血清尿酸水平的目的，最终降低HUA的发病风险[16]。临床利尿剂如丙磺舒、苯溴马隆、氯沙坦等可以通过作用于URAT1降低尿酸的重吸收以促进尿酸排泄[17，18]。
有研究表明，在近曲小管的尿酸重吸收过程中GLUT9发挥着不可忽视的作用，甚至可能比URAT1的作用更为明显[19]。GLUT9是一种葡萄糖转运蛋白，又被命名为电势驱动尿酸转运蛋白1（URATv1）[20]。GLUT9具有两种不同N端的变体，分别为GLUT9S（短异构体）和GLUT9L（长异构体），两者之间的区别仅在于N端结构域的前29个残基，其独特的N端负责差异定位，GLUT9S定位于肾近曲小管细胞的顶端，而GLUT9L位于该细胞的基底外侧膜。GLUT9L主要发挥尿酸排泄的作用，GLUT9S则具有更强的尿酸转运能力，能够重新吸收肾近曲小管管腔中的尿酸[21]。GLUT9的基因突变可引起血清尿酸水平的下降，进而导致2型肾性低尿酸血症[22]。有研究表明SLC2A9基因上36 kb缺损引起231个氨基酸被截断将影响GLUT9功能的正常发挥，临床上会出现HUA、高血压、高脂血症等表现[23]。
OAT4和OAT10均位于肾近曲小管细胞的顶膜，可以实现尿酸盐与OH-离子的交换[24，25]。OAT4由SLC22A11基因编码，其负责介导尿酸/二羟酸盐的交换。据报道，OAT4变异的HUA患者表现出肾脏排泄效率低下，突出了OAT4在肾脏尿酸稳态调节中的作用[26]。不过相比于URAT1，其对尿酸的亲和力较低[24]。OAT10则由SLC22A13调控，在肾脏中并不以蛋白质的形式表达，而是以mRNA的形式表达，其作为尿酸/单羟酸盐转运蛋白的功能仅在体外试验得到过证实，当前并无研究表明OAT10与HUA存在联系。类似于OAT4，OAT10也是一种低亲和力的尿酸转运体[27]。
ABCG2是一种低亲和力、高容量的尿酸转运蛋白[28]，已被证明能够运输多种结构底物，最初在胎盘组织中发现其与乳腺癌患者的耐药相关，因此又被称为乳腺癌耐药蛋白（BCRP）[29]。ABCG2在肾脏和肠道中均有表达[30]，GWAS认为ABCG2在血清尿酸的稳态维持中发挥着关键作用，受位于染色体4q21-q22痛风易感位点（MIM138900）上的基因调控，在肝、肾和肠中均有表达，具有介导肾内以及肾外尿酸排泄的功能；在一些特殊情况中，若ABCG2功能异常则会发生肾尿酸分泌减少，最终出现肾排泄不足型HUA[31，32]。KOMORI等[33]在体外细胞实验中发现，在高尿酸环境下发生的氧化应激反应会使蛋白激酶B的磷酸化受到抑制，下调ABCG2的表达，从而造成细胞损伤，这也是HUA病情进展至痛风的机制之一。有研究显示，ABCG2轻至重度功能障碍患者可占早期痛风发作患者的88.2%，而严重ABCG2功能障碍患者痛风早期发作风险显著升高[34]。ABCG2中有两种变异体与HUA相关：Q126X和Q141K。Q126X变异体因大部分蛋白质丢失不具有尿酸转运功能，而Q141K变体虽然具有转运能力，但与野生型转运蛋白相比只有50%的活性[35]。有研究发现，亚洲人群携带Q141K变体的比例为30%，白人则为11%[36]。相比于Q141K变体，Q126X变体不太普遍，尽管如此，这种变异也与HUA和痛风的风险增加密切相关。
OATs由SLC22A基因编码，免疫定位表明OATs在人体中广泛存在，可在肾脏、肝脏、小肠等多种组织中表达[37]。其中OAT1、OAT3、OAT4和OAT10与尿酸的转运有关，而OAT1与OAT3主要负责尿酸分泌，且均在肾近曲小管细胞的基底外侧膜中高度表达[38]。OAT1最初被称为新型肾脏转运蛋白（NKT），由位于染色体11q12.3上的SLC22A6基因所调控，并由12个跨膜结构域组成[39]。OAT1具有维持尿酸稳态的作用，当OAT1表达减少或出现功能障碍时，会明显增加HUA、痛风及痛风性肾病的患病风险[40]。而OAT1处于高表达时能够提高尿液中的尿酸浓度，从而降低血清尿酸水平，据此推测OAT1可能具有促进人体内尿酸排泄的功能[41]。SLC22A8基因编码的OAT3在肝、肾、脑组织中均有表达，尤其是在肾近曲小管基底膜外侧高度表达[42]，其与OAT1的基因序列具有高度相似性[43]。不过与OAT1不同的是，OAT3在远端小管中也有一定表达并发挥着作用[44]。WU等[45]在实验中发现敲除OAT3小鼠体内的血清尿酸浓度是对照组小鼠的1.4倍，证明了OAT3具有尿酸转运相关功能。有研究表明，OAT1与OAT3蛋白通过有机离子与双羧酸的交换参与肾中尿酸的转运，特别在尿酸的分泌排泄方面表现突出[46]。故以OAT1/OAT3作为药物研发靶点可增加尿液中尿酸的排泄量，降低血清尿酸浓度，为新药的开发提供数据支持[47]。
MRP4作为ATP结合盒亚家族成员之一的多药耐药相关蛋白4，位于染色体13q32上，受ABCC4基因调控，是一个重要的药物转运蛋白，可转运机体内源性代谢物质[48，49]。MRP4也是一种具有多个变构底物结合位点的亲脂性阴离子外排泵，依赖正向协同机制发挥ATP依赖性尿酸转运的功能，作用在肾近曲小管细胞的顶膜，可将尿酸从上皮细胞转运到肾近曲小管管腔内以排出体外。来自波利尼西亚人群和新西兰毛利人群的研究表明，MRP4单核苷酸多态性rs4148500的突变与HUA和痛风发生关系密切，可减少男性尿酸的排泄[50]。这种罕见的等位基因编码P1036L突变在非洲爪蟾卵母细胞中表达时，其尿酸转运量减少了30%[51]。此外，一项动物实验发现，鸡肾脏和肠道的尿酸排泄能力与ABCG2和MRP4的表达呈正相关，然而在应用磺胺类药物导致肾功能受损时，其回肠中MRP4和ABCG2的水平均明显升高，肾中MRP4和BCRP水平轻度升高，由此认为MRP4和ABCG2不仅是肾尿酸排泄的主要调节剂，还可能发挥更大的肾外尿酸排泄作用[52]。MRP4为维持尿酸平衡药物的开发提供了一个潜在靶点，但需开展更多的动物和临床研究进行评估。
NPTs作为SLC17蛋白家族成员，作为磷酸盐载体介导有机阴离子的转运，既往一项GWAS分析鉴定出肾脏中与血清尿酸浓度相关的两个SLC17家族成员，分别命名为NPT1（SLC17A1）和NPT4（SLC17A3）。NPT1作为首个被发现的SLC17蛋白家族成员，由位于染色体6p22.2的SLC17A1基因所编码。NPT1蛋白主要在肾近曲小管顶端膜处表达，能够对尿酸进行电压敏感运输。SLC17A1/NPT1的单核苷酸多态性（SNP）与血清尿酸水平关系密切[53]。在针对日本HUA和痛风患者的一项研究中可知，与野生型NPT1相比，NPT1的1269T突变体尿酸转运能力更强，NPT1作为肾脏排泄尿酸的重要转运蛋白，其中1269T突变体能够明显减少痛风发生的风险[54]。另有研究发现NPT1的突变（rs3799352）能够发挥抗痛风的作用，降低痛风的发病风险[49]。NPT4则由位于染色体上6p21.3的SLC17A3基因编码，在肝脏、肾脏、脑组织均有表达。与NPT1免疫学定位相似的是，NPT4在肾近曲小管上皮细胞顶膜处呈现高表达状态，两者通过共同参与上皮细胞分泌尿酸至肾近曲小管管腔这一过程，降低血清尿酸的浓度[55]。除此之外，NPT4作为一种电压驱动的尿酸流出转运体，当细胞外钾离子水平增加时，NPT4的转运能力也相应提高，但这一过程会被袢利尿剂以剂量依赖的形式抑制，进而出现HUA[56，57]。由此认为临床患者服用袢利尿剂引发的继发性痛风可能与NPT4蛋白受到抑制有关。因此，患者在使用利尿剂治疗HUA或原发性痛风时需权衡利弊，慎重选择药物。
有数据表明，普通人每天大概有65%的尿酸通过肾脏排出，剩下的则主要通过肠道排泄。肠道是人体所有摄入化合物的主要吸收部位，大量富含嘌呤的食物在肠道中被黄嘌呤氧化酶代谢成尿酸，因此肠道同样是重要的尿酸产生部位[58]（肠道中尿酸转运蛋白的作用机制详见图2）。尿酸在肠道中的排泄也成为一个值得关注的点，并且有研究发现部分痛风患者的肾脏仅排出40%左右的尿酸，这也表明对于肾功能衰竭的患者，肾外排泄的相对作用可能会更大一些。与肾脏相似，尿酸转运蛋白可能参与了肠道的尿酸排泄，此外肠道菌群也参与到了肠道尿酸的排泄过程[59]，如人体肠道中的格氏乳杆菌可以直接利用食物中的嘌呤进而减少被肠道分解的嘌呤总量[60]，乳酸杆菌也具有减少肠道尿酸的作用[61]。
注：尿酸通过肠上皮细胞基底外侧膜中的GLUT9进入肠细胞，主要通过ABCG2将尿酸从肠上皮细胞中分泌到肠腔中，NPT5也能对尿酸的分泌起到一定的作用；图中箭头代表了尿酸的运动方向
肠道中的尿酸处理过程比肾脏复杂，肠道是外源性尿酸生成的场所，同时肠道内的微生物群落对尿酸具有一定的降解能力，此外肠道内还会发生尿酸的重吸收和分泌过程。肠道内尿酸转运蛋白的研究可能给HUA的潜在治疗靶点提供数据支持，从而更好地管理HUA及其并发症患者，尤其是肾脏尿酸排泄能力不足的HUA患者。
除了在肾脏中的高度表达之外，GLUT9在肠道中也有所表达，其主要分布于小鼠肠细胞的基底外侧膜中，具有转运小鼠肠道尿酸的作用，能够介导肠细胞向肠腔中分泌尿酸。有试验显示，GLUT9特异性缺失会导致小鼠血清尿酸水平显著升高，表现出早发性HUA代谢综合征[62，63]。不过，GLUT9在肠道中的作用机制并不清晰。目前的相关研究较少，这也与肠道内的复杂环境有关，所以还需要进一步研究来探究其与HUA之间的具体作用机制[64]，为将肠道作为靶器官的药物提供重要的理论依据[65]。
ABCG2位于肠上皮细胞的顶膜中，可以排出约30%的尿酸，是肠道中负责尿酸排泄的主要转运蛋白，因此ABCG2活性降低会导致肠道中的尿酸排泄减少，导致更为严重的HUA[66]。此外，PDZK1在调节ABCG2中起到了重要作用，PDZK1敲除可以显著抑制ABCG2的表达及其转运活性，这也表明了PDZK1和ABCG2可以相互作用以提高肠道中尿酸转运效率[67]。据报道，肾尿酸排泄严重减少的终末期肾病患者高度依赖ABCG2介导的肠道尿酸分泌[68]。缺失ABCG2的小鼠显示肠道尿酸的排泄能力显著降低，同时血清尿酸水平升高[69]。YANO等[70]发现ABCG2的表达在5/6肾切除小鼠的回肠中明显增加，尽管尿酸排泄减少，但血清尿酸水平并未升高，提示肠道可能发挥了肾外替代功能。GWAS认为，慢性肾脏病造成肾脏尿酸排泄功能障碍时，ABCG2介导的肠道尿酸转运可以在一定程度上弥补其代谢不足引发的后果[71]。ABCG2轻至中度功能障碍患者占早发痛风患者的88.2%，ABCG2功能严重障碍会进一步加剧早发性痛风的发病风险[72]。上述结果提示，ABCG2功能障碍造成的肠道尿酸排泄减少可能是HUA发生的常见机制，并可能成为其治疗靶点之一。
在全球HUA患者数量持续增长的背景之下，对尿酸转运机制的研究愈发深入，那么未来可提供给HUA患者的治疗方案必然会更加完备，所使用的药物也能在更高效维持人体尿酸稳态的同时具有更小的副作用。然而当前对人体内尿酸转运蛋白的研究还有许多不足之处，如本文中所阐述的内容，部分尿酸转运蛋白在肾脏和肠道中均有表达，但是这些尿酸转运蛋白在这两种不同器官中的转运机制是否相似尚不可知。不同于肾脏只对尿酸进行排泄，肠道还参与了外源性尿酸的生成过程，此外肠道内空间广阔，细菌的种类复杂而多样，肠道中的尿酸转运机制似乎比肾脏更加复杂。肝脏作为人体内源性尿酸产生的主要场所，也是一个重要的关注点，由于目前相关研究较少因此并没有在文中用单独章节进行介绍。因此尿酸转运蛋白机制的研究对于人类来说还有诸多挑战，只有不断地去探索、更深层次揭露尿酸转运的确切机制，才能为HUA和痛风患者的治疗提供更有效而广泛的治疗方案。
辛家东，周嘉宝，吴志远，等.尿酸排泄及其相关转运蛋白在高尿酸血症中的研究进展[J].中国全科医学，2023，26（15）：1916-1922. [www.chinagp.net]
XIN J D，ZHOU J B，WU Z Y，et al. Advances in urate excretion and urate transporters in hyperuricemia[J]. Chinese General Practice，2023，26（15）：1916-1922.
本文无利益冲突。
