肠易激综合征（IBS）是临床上常见的功能性胃肠病，内脏敏感性增加是IBS重要的病理生理特征之一，对内脏敏感性的检测和评价对IBS临床诊断及治疗具有实际意义。本文通过检索、整理关于IBS内脏敏感性的研究，从中枢与外周两个角度出发，综述了对IBS患者和模型动物内脏敏感性增加状态的检测及评估方法，发现目前研究存在方法较单一、运用受限等问题。在未来的研究中，可以进一步探索各种评价方法在动物实验与人体试验中运用的可能性。
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内脏敏感性增加是指内脏组织对刺激感受性增强的一种现象，是导致肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者腹痛、腹部不适的主要原因。当肠道感受器感受到伤害性刺激时，信号经传入神经，经脊髓背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）、脊髓背角神经元传入大脑，最终达到大脑感觉皮质，形成痛觉感知。在病理状态下，痛觉信号上行通路中各环节异常可能导致内脏敏感性增加。外周与中枢的敏化是内脏敏感性增加的重要神经生物学机制[1]，其中外周敏化指肠道、自主神经及DRG信号传导异常，中枢敏化指脊髓背角神经元致敏以及大脑水平传入信号处理异常。
对内脏敏感性进行客观评价是IBS疗效评价的重要环节，各方法适用情况不相同，在临床研究或动物研究的运用中存在一定的局限性。本文将从外周与中枢两个角度出发，基于动物实验及临床试验，对IBS内脏敏感性的评价方法进行检索、比较和综述，探讨这些方法的运用现状与前景，为IBS内脏敏感性的相关研究提供文献支撑和参考。
本文文献检索策略：以"内脏痛""内脏敏感性增加""内脏敏感性""肠易激综合征""结肠感觉""结肠敏感性""外周敏化""中枢敏化"为中文关键词检索中国知网、维普网、中国生物医学文献服务系统、万方数据知识服务平台；以"irritable bowel syndrome""visceral hypersensitivity""visceral sensitivity""visceral pain""peripheral sensitization""central sensitization""colonic sensation"为英文关键词检索PubMed，检索策略为主题词加自由词，检索时间为建库至2022年1月，主要纳入与主题相关的2012—2022年的文献，侧重基于内脏敏感性的机制研究。
对肠道进行机械刺激，如结直肠扩张（colorectal distension，CRD）时会诱发内脏敏感性增加。对于模型动物，可以观察其腹壁收缩情况与行为学改变，并使用细胞外记录技术检测肠道传入神经放电情况，对受试者则可采取口头评分的方式评价内脏敏感性。
AWR是一种类似于内脏运动反射的无意识运动反射，其反映了内脏敏感性的一种状态。目前常用的AWR的判断标准主要包括AWR评分和AWR 3分阈值。AWR评分是由AL-CHAER等[2]在建立大鼠乳鼠CRD慢性内脏痛模型时研发出的模型评价指标，通过对腹部肌肉的分级收缩进行数值评分，从而量化模型的内脏敏感性。以大鼠为例，AWR评分标准如下，（1）0分：大鼠无明显行为变化；（2）1分：大鼠情绪不稳定，偶尔扭头；（3）2分：大鼠出现腹部肌肉收缩，未抬离地面；（4）3分：大鼠腹部收缩较强，并抬离地面；（5）4分：大鼠腹部肌肉收缩强烈，腹部呈弓形，腹壁、会阴抬离地面。AWR评分升高提示内脏敏感性增强。3分阈值是指在AWR的基础上，观察大鼠出现腹部收缩较强并抬离地面时，结肠中气囊内的最小扩张压力值[2]。AWR评分为3分时，动物腹部收缩和抬离地面的反应最为明显，因此常用此方法评估内脏敏感的程度，内脏疼痛阈值越低，内脏敏感程度越高。
AWR是目前评价内脏敏感性的常用方法，于2000年被AL-CHAER等[2]首次使用。团队前期研究发现，AWR与内脏痛阈值评价操作简便，对动物伤害小，但在器械制作、插入深度、扩张时间与判断标准等方面难以统一，因此常配合其他方法使用[3]。此外，有学者利用压力换能器生物机能实验系统统计大鼠腹部抬起的潜伏期以及腹部收缩的次数，在一定程度上避免了AWR评价的主观性[4]。
在动物清醒状态下进行CRD会引起其腹部肌肉收缩，该反应可通过插入腹部肌肉的腹外斜肌肌电（electromyography，EMG）电极来记录。肌肉组织随着球囊扩张而收缩的"保护反射"被称为内脏运动反应（visceromotor response，VMR）。通过记录直肠球囊扩张状态下的EMG并计算其积分变化率和曲线下面积（area under the curve，AUC）可反映VMR，可作为内脏敏感性的评价指标[5]。研究显示，与对照组相比，IBS模型大鼠肌电活动明显增强[6]。此法相对来说比较客观，但动物本身的生理性放电可能会影响结果，且插入电极的过程可能会对动物造成不必要的刺激。
自发的传入神经放电增加使传入神经出现高敏感状态，通过P物质（substance P，SP）等神经活性物质的异常增加使信号传入脊髓背角神经元时伤害性刺激被放大，引起内脏敏感性增高。DEITEREN等[7]运用细胞外记录技术记录并量化了大鼠肠道传入神经的放电情况，结果显示，在CRD期间，内脏敏感性增加的大鼠传入神经放电显著增加。HUGHES等[8]用IBS患者的结肠黏膜上清液灌注小鼠结肠，结果发现结肠传入神经元兴奋性增加，这与DEITEREN等[7]的结果一致，提示肠道传入神经呈高敏状态。此法可以较为直观地观察到内脏敏感性的变化，但是技术难度较大。
对于人体试验，可以在对受试者直肠扩张的同时进行口头评价。受试者排空直肠，取左侧屈膝屈髋卧位，将润滑后带有气囊的导管插入直肠15 cm。待受试者适应3 min后用注射器向导管球囊内缓慢注气，受试者对其感受进行口头评分，评分标准为，（1）0分：没有感觉；（2）1分：有感觉，但无急迫感；（3）2分：有急迫感，但可忍受；（4）3分：无法忍受。评分达到3分时实验终止，3分对应压力值即为受试者直肠扩张时的压力阈值[9]。研究发现，与对照组相比，IBS患者的压力阈值明显降低，提示IBS状态下内脏敏感性增高[10]。此法可以在人体试验中对受试者内脏敏感性进行评价，但与AWR类似，采用口头评价的方式也会导致一定的主观性，目前临床上还常与IBS严重程度评分系统（IBS Symptom Severity Scale，IBS-SSS）与内脏敏感指数（visceral sensitivity index，VSI）等症状自评量表配合使用共同评价受试者内脏敏感性。
中枢神经系统通过迷走神经和交感神经支配胃肠道的感觉及运动功能，交感-迷走神经功能失调会诱发内脏敏感性升高[11]。应激可以刺激交感神经，导致儿茶酚胺（如去甲肾上腺素）的产生，去甲肾上腺素促进肠道神经生长因子（nerve growth factor，NGF）的表达，使DRG敏感性升高[12]；迷走神经在抗炎反应中发挥重要作用，应激抑制迷走神经活性，促进肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎性因子过度表达，刺激肠道感受器[13]，交感神经的过度活跃与迷走神经张力降低可诱导内脏敏感性升高。因此，对自主神经功能进行评价对判断内脏敏感性增加状态起着重要的辅助作用。
HRV在一定程度上可作为胃肠自主神经功能的标志物，其低频功率与高频功率之比（LF/HF）代表心交感神经平衡状态[14]。R-R间隔变化（R-R interval variation，RRIV）也可通过分析休息及深呼吸时心率的变异程度反映迷走神经功能。常规采集心电图信号，分析RRIV与HRV，可反映机体自主神经的功能状态，可用于实验动物与人体试验中。研究发现，内脏敏感性增高动物HRV时域指标平均值的标准差、RR间期平均值标准差、相邻RR间期差值的均方根、相邻RR间期>50 ms的个数占总窦性心搏个数的百分比等指标均低于对照组，证明内脏敏感性增加的动物出现自主神经功能紊乱[15]；IBS患者休息与深呼吸时RRIV值均明显高于对照组，表明副交感神经张力升高，自主神经平衡失调[16]；IBS患者静息时LF/HF较高，提示交感神经活动增加，副交感神经活动减少[17]。
交感神经皮肤反应（sympathetic skin response，SSR）是一种产生于皮肤深层的慢波，由交感神经传出纤维的反射性兴奋产生，可反应交感神经状态。官俏兵等[18]使用电极置于受试者手背或足背，并使用肌电诱发仪记录SSR波形与潜伏期后发现，与对照组相比，IBS患者SSR潜伏期更长，波幅更小。皮肤电阻反应（skin conductance response，SCR）也可反映交感神经状态。EDEBOL-CARLMAN等[19]对IBS患者进行CRD的同时测量SCR后发现，IBS患者SCR异常率明显高于对照组，以上结果提示IBS患者存在自主神经功能障碍。
激光多普勒血流测定法（laser Doppler flowmetry，LDF）与连续波多普勒超声（continuous-wave Doppler sonography）评估深度约为1 mm的皮肤微循环血流，可在静息状态或冷热、电刺激状态下进行，是评估周围自主神经功能障碍最常用的方法。指尖血流量（fingertip blood flow，FTBF）[20]与直肠黏膜血流量（rectal mucosal blood flow，RMBF）是评估肠道特异性自主神经支配活动的常用指标[21]。IBS患者FTBF与RMBF反应均显著降低，提示存在过度交感神经活动[20,21]。
MSNA是记录交感神经活动较直接的方法，可通过显微造影技术进行测量。研究发现，虽然在静息状态下IBS患者与对照组无明显区别，但在冷加压试验后，IBS患者MSNA增加，提示IBS患者总体副交感神经张力较低[22]。
对自主神经功能进行评价可以在一定程度上反映内脏敏感性，但是一般需要与其他评价方法搭配进行。
DRG是外周到中枢的感觉中转站，具有重要的信息传导与转换功能，在内脏敏感性增加的发生、发展中发挥着重要作用。DRG神经元形态改变可能会导致DRG神经元兴奋性增加，进一步诱导内脏敏感性增高。袁莉莉等[23]在标记、分离模型大鼠DRG后进行荧光显微镜下观察细胞及全细胞膜片钳记录，结果发现，内脏敏感性增加模型大鼠DRG神经元平均直径大于对照组，且动作电位频率高于对照组，表明模型大鼠DRG神经元的兴奋性增加。此法较直观，但技术难度较大。
脊髓神经元的敏化是内脏敏感性增加的重要机制之一，大量动物实验也证明内脏痛阈值与脊髓背角放电之间呈正相关[24]，存在于脊髓背角的降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等物质也可使内脏敏感性增高。对直肠进行节律性机械刺激时，信号通过感觉神经传输到脊髓背角，导致脊髓感觉神经元兴奋性增加，使用电极可在脊髓相应节段记录到脊髓诱发电位（spinal evoked potentials，SEP）。SEP是一种多向波，各波潜伏期反映神经纤维的传导功能，波幅代表引起同步性放电神经元的数量。与对照组相比，IBS模型大鼠SEP潜伏期缩短，峰间波幅显著增高[25]。除此之外，FAN等[26]使用细胞外记录，识别并记录大鼠脊髓背角神经元对CRD的反应，发现内脏敏感性增加模型大鼠脊髓背角神经元放电率明显高于对照组，提示存在脊髓背角神经元致敏，诱导内脏对CRD的敏感性升高。SEP与细胞外记录均可比较客观地记录脊髓神经元的兴奋程度从而反映内脏敏感性，但记录SEP需要进行有创手术，可能会对动物造成不必要的伤害。
胃肠道是人体唯一一个由中枢神经、肠神经和自主神经共同支配的器官，胃肠道的生理、病理与中枢神经在多个层次密切地联系。当内脏感觉产生异常时，大脑相应区域的活化情况与电活动也会发生变化。
IBS内脏敏感性增加的产生与多个脑核团有关。对清醒动物使用在体神经元放电多通道同步记录技术后发现，前扣带回皮质（anterior cingulate cortex，ACC）[4]、丘脑腹后外侧核[27]神经元的放电频率显著增加，提示当内脏敏感性升高时，大脑相应区域活化、电活动增强。脑电信号是大脑神经元兴奋性和抑制性突触后电位的总体反映，脑电图（electroencephalogram，EEG）检查是指在颅骨表面安置电极，记录大脑整体电活动的电生理记录方法，可反应IBS患者脑-肠电生理作用的异常。有研究发现，与对照组相比，IBS患者EEG异常率更高，出现了后置缓慢波形，且P波百分比增高，说明脑-肠轴在处理信号的过程中出现异常[28]。在进行CRD时可通过置于头皮的电极检测到脑皮质诱发电位（cortical evoked potentials，CEP），可作为内脏传入敏感性的客观评价工具。AREBI等[29]发现与对照组相比，IBS患者CEP早期峰值较高，且潜伏期较短，证明在对直肠的阶段性机械刺激时，IBS患者CEP延迟更短，提示IBS患者出现内脏敏感性增加。CEP无创、便捷，可应用于人体试验，但周围环境的杂音、头皮点击位置放置不准等因素也会干扰试验结果。
功能性脑成像包括功能性核磁共振影像技术（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、正电子发射断层显像/计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）、单光子发射计算机断层成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）与扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等技术，常用任务态方式进行，即对受试者进行CRD时观察脑成像[30]。研究发现，IBS患者大脑血流灌注与对照组相比出现明显异常，常见异常脑区包括内脏传入与感觉相关脑区如脑岛、丘脑；疼痛与情绪唤起相关脑区如ACC、中脑、杏仁核；抑郁症状相关脑区如前额叶皮质。这些影像学技术可以反映脑部的活化程度，从而辅助评估内脏敏感性。PET/CT分辨率高，但价格昂贵，且用放射性同位素作为显像剂易导致重复研究受限；fMRI不需要放射性同位素，但其成像依赖的大脑结构易被骨腔和大血管簇影响导致磁场不规则和伪影。
当肠道受到伤害性刺激时，位于肠壁的感受器接收信号，通过DRG上的传入神经经脊髓背角神经元整合后传递到中枢。中枢神经系统通过自主神经支配胃肠道的感觉及运动功能，迷走-交感神经失衡会诱发感觉异常。在痛觉传输与调控的每个环节发生异常，均可能会导致内脏敏感性增加。因此，可以从中枢与外周两方面着手，对内脏敏感性进行更加完整地评估。
对内脏敏感性进行正确、客观地评价对IBS的深入研究有重要意义，但目前研究还存在一定局限性，主要体现在以下两点：一是评价方法各自的局限性，例如行为学观察可操作性强，但具有一定的主观性，难以统一标准；电生理学检测客观性较强，但通过手术在腹肌中植入记录电极和导线可能会造成额外的刺激[2]；影像学技术无创，可应用于人体试验，但杂音、磁场等因素可能会干扰试验结果，且价格昂贵；自主神经功能评价可行性较好，但不能单独作为内脏敏感性增高的证据。这些技术的局限性需随着科技的发展和研究的深入逐步改进。二是技术运用的局限性，例如CEP与功能性脑成像，理论上也可用于动物研究[31]；运动诱发电位（motor-evoked potentials，MEP）可评估传出通路，联合MEP与CEP可对脑-肠轴进行双向评估[32]；此外，脑磁图、胃电图、食管诱发电位等技术理论上也可用于评价IBS内脏敏感性，但由于条件、成本等因素限制，目前相关研究较缺乏。
经统计，目前国内发表的研究主要使用AWR或者内脏痛阈值评价内脏敏感性，而国际上发表的研究则多用EMG等较为客观的方法。本团队前期研究发现，结合AWR与内脏痛阈值共同评价内脏敏感性可以一定程度上避免其主观性。近期发表的一项高质量研究结合了动物实验与人体试验，并且同时制作了两种不同的动物模型，利用EMG评价动物内脏敏感性，并检测受试者肠道神经元放电情况反映内脏敏感性[33]。这样从两个角度使用不同的方法对内脏敏感性进行评价，或者联合使用两种方法，可以避免单一方法评价的不足。未来研究还可以进一步探索各种评价方法在动物实验与人体试验中运用的可能性。
《素问·调经论》中指出"志有余则腹胀飧泄"，说明胃肠疾病的发生与精神、心理因素有关，这与现代研究中关于内脏敏感性异常的理论不谋而合。在治疗方面，现代中医药研究结合中医理论基础与现代研究技术，采用"脑肠同调"[34]、"调神健脾"[35]等方法，围绕着外周与中枢两个角度，对IBS进行多靶点治疗，显现出独特的优势。内脏敏感性增高是造成IBS腹痛、腹部不适的主要原因，对内脏敏感性进行评价也是中医药治疗IBS研究不可或缺的环节，对中医研究IBS有着重要科学意义。
流行病学调查显示，IBS影响着全球7%~21%的人口[36]。内脏敏感性增加作为该病的重要病因与特征，对其进行评估在该病的研究中占据重要地位。虽然目前的检测与评价方法多样，但仍存在诸多不足，因此，在实践中不仅要广泛运用上述方法，还需不断对其进行改良和创新。
侯雨君，赵映，蒋慧灵，等.肠易激综合征内脏敏感性检测与评价方法的研究进展[J].中国全科医学，2023，26（21）：2673-2677. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0605.[www.chinagp.net]
HOU Y J，ZHAO Y，JIANG H L，et al. Detection and evaluation methods of visceral sensitivity in irritable bowel syndrome：a review of the latest developments[J]. Chinese General Practice，2023，26（21）：2673-2677.
本文无利益冲突。
