丙戊酸是一线广谱的抗癫痫药，可用于治疗全面性癫痫、部分性癫痫及肌阵挛癫痫发作^[1,2]。此外，作为一种心境稳定剂，已被用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂症和其他精神疾病^[3]。研究表明，丙戊酸血药浓度与其临床疗效及不良反应的发生密切相关，并受到剂量、年龄、性别、病理状况、联合用药以及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A6（UGT1A6）、UGT2B7和细胞色素P450 2C9（CYP2C9）基因多态性的影响^[4,5,6,7]。因此，对服用丙戊酸的患者实施治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）可最大化平衡其临床疗效与不良反应。

目前，TDM已被广泛用于精神病类、心境稳定剂、免疫抑制剂类、抗肿瘤类、心血管类以及抗生素等药物。TDM是通过先进的分析技术定量测定人体内的药物暴露量，并基于"治疗药物窗浓度参考范围"以及患者临床疗效及耐受性动态调整药物组合或剂量，从而为患者制订个体化、精准化用药方案的一门新兴临床药学分支学科^[8]。在临床实践中，服用丙戊酸周期长的患者、存在较大药效学及药代动力学个体差异的患者、治疗窗范围窄的患者以及特殊患者（老年、孕产妇、儿童）均是丙戊酸实施TDM的明确指征^{[8,9,10,11,12]}。实施TDM能够最大化提高临床用药的安全性、有效性及降低可能发生的不良反应。除此之外，TDM为判断患者用药依从性提供了一种有效的手段，可通过定期量化体内药物暴露量来及时了解患者的用药情况，这对提高患者用药依从性、降低疾病复发风险具有重要的临床价值。神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）发布的《AGNP-神经精神TDM共识指南》2017年更新版（以下简称AGNP共识）也强烈推荐（推荐级别：Ⅰ级）在临床使用中对丙戊酸实施TDM^[8]。

尽管丙戊酸的TDM在国内外已开展多年，但年龄、性别等因素对其血药浓度的影响仍存在一定争议。本研究旨在基于TDM监测数据，通过回顾性分析探讨西安市精神卫生中心临床丙戊酸TDM的总体情况，为临床的个体化、合理化用药提供参考。

丙戊酸作为一种心境稳定剂，在精神科广泛用于双相情感障碍及其他精神疾病的治疗。在临床实践中，通常将丙戊酸血药浓度控制在治疗窗内（50~100 mg/L）以平衡临床疗效与耐受性，血药浓度>100 mg/L产生不良反应的风险显著升高，<50 mg/L则可能导致临床治疗失败^[7]。因此，对服用丙戊酸治疗的患者实施TDM可有效提高临床用药的安全、有效、经济、合理。尽管丙戊酸血药浓度检测在临床中已被广泛应用，但绝大多数研究聚焦于分析丙戊酸血药浓度与抗癫痫作用之间的相关性^[14,15,16]，关于丙戊酸血药浓度与双相情感障碍等精神疾病治疗的研究鲜有报道。本研究通过回顾性分析，初步反映了丙戊酸TDM的总体分布情况，为制订符合我国人群双相情感障碍等精神患者的丙戊酸治疗窗浓度参考范围提供数据支持。

研究结果显示，2019—2021年度2 992次监测样本中，仅接受1次TDM的占比约为74.41%，血药浓度在治疗窗的比例约为57.72%，这表明在临床实践中依然存在凭临床经验用药的现象。门诊患者仅接受1次TDM的占比高达87.87%，且各年度门诊患者进行1次TDM的比例均显著高于住院患者，这提示双相情感障碍等精神疾病患者的门诊复诊率可能较低，仍需提高临床医生及患者对TDM指导个体化用药的重视程度。此外，本研究发现，2 992次监测样本中，住院患者血药浓度在治疗窗比例显著高于门诊患者，且住院患者丙戊酸血药浓度显著高于门诊患者，这表明门诊患者用药依从性可能较差，出院后可能存在较严重的不规则用药、漏服、私自停药等现象。而用药依从性低与双相情感障碍等精神疾病的恶化与复发风险高度相关^[17,18]。随着医学检验技术的不断发展，TDM为评价患者用药依从性提供了一种客观、有效的工具。为住院及门诊患者实施TDM可及时发现患者的用药依从性情况，这对于确保患者遵医嘱用药、提高疗效具有重要的临床价值。本研究结果显示，2021年丙戊酸TDM在治疗窗内的监测比例较2019年、2020年分别升高了5.70%、3.35%，这也表明TDM有助于精神科患者的个体化治疗，对提高患者药物治疗响应度有重要的临床指导意义。综上，建议门诊患者出院后每1~3个月来院复诊并实施TDM以了解当前用药依从性情况，从而降低由于用药依从性低而导致的疾病复发。对于住院患者，在药物达稳态后进行TDM，基于治疗窗参考浓度并密切结合临床疗效及耐受性对患者服用的剂量或药物组合进行动态调整，以提高临床疗效，缩短住院周期，减少治疗费用。

先前有诸多关于年龄、性别与丙戊酸血药浓度相关性的研究，但研究结果却不尽一致^[15,19,20]。本研究结果显示，女性患者丙戊酸血药浓度高于男性患者，这与SMITH等^[10]的研究结果相一致。丙戊酸在体内主要经过β-氧化、CYP450催化、葡萄苷酸化等3条途径进行代谢，不同性别间UGT转移酶、CYP450酶活性的差异可能是导致男女患者体内丙戊酸血药浓度存在差异的原因^[21,22]。除此之外，女性患者体型较小、体质量较轻、血量较少等体格特征也可能导致女性患者体内有较高的药物暴露量^[23]。然而，一项针对丙戊酸治疗白种人群双相障碍患者的回顾性研究发现，男女间丙戊酸血药浓度并无显著性差异（P>0.05）^[20]。鉴于目前并未有针对丙戊酸血药浓度与我国人群双相情感障碍相关性的大规模队列研究，关于性别对丙戊酸血药浓度的影响尚需进一步探讨与分析。

尽管不同年龄段患者间丙戊酸血药浓度无显著性差异（P>0.05），但各年龄段丙戊酸TDM在低于治疗窗、治疗窗内、高于治疗窗的监测比例存在显著差异（P<0.05），这提示丙戊酸在治疗双相情感障碍等精神患者时，仍需根据不同年龄进行个体化给药以提高丙戊酸血药浓度在治疗窗的比例，保障临床用药的安全、有效。各年龄段在低于治疗窗、治疗窗内、高于治疗窗的监测比例存在差异的原因可能与以下因素有关：（1）儿童青少年（<18岁）处于生长发育的快速阶段，体质量、药物代谢酶活性的差异可能导致药物清除率存在较大差异^[24]；（2）18~60岁患者在治疗窗监测比例的差异主要与患者用药依从性有关^[25]；（3）老年（>60岁）精神障碍患者常伴有较多躯体疾病，其在治疗窗监测比例的差异可能与合并肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂有关^[26,27]。

药物治疗窗浓度参考范围是对患者实施个体化、精准化用药的"基石"，但目前AGNP共识所推荐的丙戊酸治疗窗浓度参考范围主要针对欧洲人群，是否适用于我国人群的个体化治疗还有待于进一步验证。本研究分析了丙戊酸TDM分布情况，但并未结合临床疗效与耐受性进行分析。2017版AGNP共识^[8]指出，在未有治疗药物浓度有效数据时推荐采用稳态谷浓度的（±s）初步制订抗精神障碍治疗药物的"治疗药物浓度参考范围"，而HIEMKE^[28]的研究显示，相较于（±s），M（P₂₅，P₇₅）与AGNP共识所推荐的治疗窗范围更具有一致性。本研究结果显示，不管是男性、女性，还是总体样本，丙戊酸血药浓度均为40~80 mg/L，低于AGNP共识推荐的丙戊酸浓度参考范围。期望本研究结果能够为后续制订符合我国人群特征患者的丙戊酸治疗浓度参考范围提供数据支持。

本研究也存在一定的局限性：（1）未将丙戊酸血药浓度与患者临床疗效与耐受性进行结合分析；（2）在分析不同就诊类型、性别及年龄间丙戊酸血药浓度差异时，未将剂量、代谢酶基因多态性、联合用药、病理状况、生活饮食习惯等混杂因素纳入分析；（3）本研究为回顾性分析，不同年龄的样本量大小易出现一定偏差，与18~60岁相比，<18岁和>60岁的样本量相对较少。

综上所述，在临床治疗中应推荐对服用丙戊酸的患者实施TDM，这对于评价患者用药依从性、了解药物代谢表型，提高药物治疗响应度，避免不良反应发生等具有重要的临床指导价值。然而，TDM在精神科患者治疗中发挥的作用可能是一种被严重低估的监测手段^[29]。大多数临床医师更多关注的是基于TDM来避免药物的不良反应，而非通过TDM动态调整剂量使药物浓度达到治疗窗浓度^[30]。因此，在临床实践中，应逐渐加强临床医师-药师-临床护师之间的协作与沟通，逐渐摆脱精神科临床医师仅凭临床经验用药的习惯，确保患者用药的安全、有效。