祖姆热提·阿布都克依木; 马燕玲; 朱凯瑞; 刘芳; 李霞

doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0051

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• 论著 •

早期生长反应因子3和白介素6水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病的相关性研究

中国全科医学, 2023,26(24) : 3016-3021. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0051

摘要

背景

冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）是全球导致死亡的主要原因，冠状动脉造影检查通常作为诊断CHD的有效手段，但在基层受多种条件限制导致冠状动脉造影检查率较低，需要研究更有意义的生物标志物为基层医生诊治CHD提供依据。课题组在前期研究中发现，早期生长反应因子3（Egr3）基因可能是CHD发病异质性的易感因素，目前关于CHD与Egr3基因及炎症指标的相关性鲜有报道。

目的

探讨Egr3、白介素6（IL-6）与CHD的相关性及其水平与冠状动脉粥样硬化严重程度的关系，为临床基层诊治提供依据。

方法

纳入2021年6—12月就诊于新疆医科大学第五附属医院的CHD患者110例，参与者均因CHD症状就诊并完善冠状动脉造影检查，将确诊为CHD的患者依据Gensini评分的中位数（52分）分为轻度狭窄组（A组≤52分，n=50）、中重度狭窄组（B组>52分，n=30），选取冠状动脉造影结果正常的30例为对照组（C组）。采用ELISA检测法检测患者血清Egr3水平及IL-6水平。

结果

B组IL-6水平高于A组与C组（P<0.05），A组、B组Egr3水平高于C组（P<0.05）；Egr3水平诊断CHD的受试者工作特征曲线下面积为0.648，灵敏度为35.0%，特异度为93.3%。CHD患者IL-6与Egr3呈正相关（r=0.231，P<0.01）；Egr3、IL-6与Gensini评分呈正相关（r_s=0.390、0.317，P<0.01）。

结论

Egr3对CHD的诊断具有良好的特异度，Egr3水平与IL-6水平与冠状动脉血管病变程度呈正相关。

引用本文: 祖姆热提·阿布都克依木, 马燕玲, 朱凯瑞, 等. 早期生长反应因子3和白介素6水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病的相关性研究 [J] . 中国全科医学, 2023, 26(24) : 3016-3021. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0051.

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冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）是全球导致死亡的主要原因，其特征是心外膜血管中阻塞性或非阻塞性动脉粥样硬化斑块积累^[1,2]。炎症反应在动脉粥样硬化和促进动脉粥样硬化中起关键作用，有文献报道低度慢性的炎症反应为动脉粥样硬化疾病发生和发展的驱动力^[3,4,5]。白介素（IL）-6是一种促进动脉粥样硬化的细胞因子，最新研究发现，炎症因子IL-1β、IL-6及C反应蛋白（CRP）均参与激活冠状动脉粥样硬化炎症途径^[6]。早期生长反应因子3（Egr3）作为EGR家族的成员之一，是基因表达的必要转录因子，可由各种刺激、炎症因子等激活^[7]。李霞等^[8]在前期研究中提出Egr3基因多态性与CHD的发病相关。基于此理论基础，本研究通过分析Egr3、IL-6水平与CHD的关系，明确Egr3、IL-6在CHD中的诊断价值及与冠状动脉病变严重程度的相关性，为CHD的诊断治疗提供有利证据。

1　对象与方法

1.1　研究对象

纳入2021年6—12月就诊于新疆医科大学第五附属医院的CHD患者110例，均因CHD症状就诊并完善冠状动脉造影检查，根据冠状动脉造影结果将确诊CHD的患者依据Gensini评分的中位数（52分）分为轻度狭窄组（A组≤52分，n=50）、中重度狭窄组（B组>52分，n=30），选取冠状动脉造影结果正常的30例为对照组（C组）。本研究经本院医学伦理委员会批准（伦理审批号：XYDWFYLSH-2022-042）。患者均签署了书面知情同意书。

1.1.1　样本量计算

本研究为病例对照研究，两组均数比较样本量的计算利用公式 n=（Zα+Zβ）²·2σ²/δ²，α=0.05，检验效能1-β=90%，多组均数比较直接运用PASS 15.0软件计算样本量，根据前期预试验结果得出均数最小差值及标准差，利用PASS 15.0软件计算得到样本量为90例，每组至少30例。

1.1.2　纳入、排除标准

纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）对照组为同期住院完善冠状动脉造影术，确认冠状动脉正常的患者；（3）CHD为通过冠状动脉造影检查证实左主干、三大分支至少有一支或其主要分支直径狭窄范围≥50%。排除标准：（1）合并恶性肿瘤、精神分裂症和心理疾病；（2）各种原因导致的心肌病、急慢性心内膜炎及心肌炎；（3）肺源性心脏病、先天性心脏病、急慢性感染、血液病、自身免疫系统紊乱性疾病；（4）无法配合研究的患者。

1.2　基本资料

患者入院后收集相关数据：（1）患者的性别、年龄、心率、血压、体质指数及是否有吸烟史（将吸烟量>1支/d定义为有吸烟史）。（2）病史：是否合并高血压及糖尿病。（3）血液生化指标检查均由本院检验科完成，左心室射血分数（LVEF）检查由本院心脏超声科完成。（4）冠状动脉造影结果（冠状动脉病变部位及狭窄程度）。

1.3　血清Egr3、IL-6水平的测定

收集患者晨起空腹全血2 mL后室温静止30 min，1 500 r/min离心30 min（离心半径13.5 cm）后取上清液，保存在-80 ℃冰箱备用。实验试剂盒采用上海酶联生物提供的ELISA试剂盒〔Egr3试剂盒（货号：ml622406）、IL-6试剂盒（货号：ml058097）〕，实验步骤均是按照说明书进行，采用酶标仪（型号K6600A，北京凯奥科技发展有限公司）在450 nm波长依序测量吸光度（OD值）。

1.4　评估冠状动脉狭窄程度

利用Gensini评分对患者的冠状动脉狭窄程度赋分，该评分方法所得总分为每个病变代表的评分×体现病变位置在冠状动脉中重要性的权重系数，可有效反应病变程度及范围，如表1所示^[9,10,11]。

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表1

冠状动脉狭窄程度与权重系数对应表

Table 1

Corresponding table of coronary stenosis severity and weight coefficient

表1

冠状动脉狭窄程度与权重系数对应表

Table 1

Corresponding table of coronary stenosis severity and weight coefficient

冠状动脉狭窄程度	权重系数	狭窄程度	评分（分）
左主干病变	5.0	1%~25%	1
左前降支近段、回旋支近段病变	2.5	26%~50%	2
前降支中段病变	1.5	51%~75%	4
前降支远段、回旋支中段、回旋支远段病变	1.0	76%~90%	8
左心室后侧支、钝缘支动脉、第一对角支、心尖支病变	1.0	91%~99%	16
右冠状动脉病变	1.0	100%	32
第二对角支病变	0.5

1.5　统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件分析数据，统计图采用Graphpad Prism 5.0绘制。计量资料采用（±s）描述，多组间比较采用ANOVA方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ²检验；采用Pearson相关分析探讨Egr3与IL-6的关系，采用Spearman秩相关分析探讨Egr3、IL-6与Gensini评分的相关性；绘制Egr3诊断CHD的受试者工作特征曲线（ROC曲线）；采用多因素线性回归分析探讨Egr3与相关指标的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　三组基线资料比较

三组性别、高血压史、舒张压及LVEF比较，差异有统计学意义（P<0.05）；三组其他指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

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表2

三组基线资料比较

Table 2

Comparison of baseline data among the three groups

表2

三组基线资料比较

Table 2

Comparison of baseline data among the three groups

组别	例数	年龄（岁）	性别（男/女）	吸烟史〔例（%）〕	BMI （kg/m²）	TC （mmol/L）	LDL-C （mmol/L）	HDL-C （mmol/L）	TG （mmol/L）
A组	50	63.2±10.1	22/28	13（26.0）	25.3±2.9	4.27±1.11	2.58±0.96	1.51±0.28	1.77±1.27
B组	30	62.4±11.2	7/23	11（33.3）	24.9±3.2	4.12±1.14	2.60±0.98	1.41±0.29	1.77±1.03
C组	30	62.1± 5.9	9/21	7（21.2）	26.0±4.1	4.54±1.06	2.84±0.87	1.59±0.37	1.77±1.05
F（χ²）值		1.659	14.02	1.270^a	0.862	1.131	0.809	2.277	0.109
P值		0.195	0.001	0.530	0.425	0.326	0.448	0.108	0.897

组别	Glu （mmol/L）	WBC （×10⁹/L）	HR （次/min）	高血压〔例（%）〕	糖尿病〔例（%）〕	LVEF （%）	收缩压（mmHg）	舒张压（mmHg）
A组	7.08±2.59	6.75±1.73	76±13	38（51.4）	19（38.0）	64.38±5.83	134±20	81±10
B组	7.83±3.70	6.85±1.69	76±13	23（31.1）	14（46.6）	61.10±7.33	129±19	74±14
C组	6.11±2.20	5.98±1.25	81±16	13（17.6）	8（26.7）	65.10±4.77	131±20	82±14
F（χ²）值	2.764	2.943	1.486	10.74^a	0.688^a	3.916	0.499	3.694
P值	0.068	0.057	0.231	0.005	0.335	0.023	0.690	0.028

注：TC=总胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，TG=三酰甘油，Glu=血糖，WBC=白细胞计数，HR=心率，LVEF=左心室射血分数；A组=轻度狭窄组，B组=中重度狭窄组，C组=对照组；^a为χ²值；1 mmHg=0.133 kPa。

2.2　三组Egr3、IL-6水平比较

三组Egr3、IL-6水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；B组与A组血清Egr3水平均高于C组，差异有统计学意义（P<0.05）；A组与B组Egr3水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；B组IL-6水平高于A组和C组，差异有统计学意义（P<0.05）；A组和C组IL-6水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

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表3

三组间Egr3、IL-6水平比较（±s，ng/L）

Table 3

Comparison ofEgr3 and IL-6 expressionlevels among three groups

表3

三组间Egr3、IL-6水平比较（±s，ng/L）

Table 3

Comparison ofEgr3 and IL-6 expressionlevels among three groups

组别	例数	Egr3	IL-6
A组	50	1 587.74±889.96^a	43.05±18.76^b
B组	30	1 942.59±1 100.37^a	51.43±15.09^a
C组	30	1 116.11±624.56	39.65±15.47
F值		6.490	3.661
P值		0.002	0.023

注：^a表示与C组相比P<0.05，^b表示与B组相比P<0.05；Egr3=早期生长因子3，IL-6=白介素6。

2.3　血清Egr3水平对CHD的诊断价值

Egr3水平诊断CHD的ROC曲线下面积为0.648，灵敏度为35.0%，特异度为93.3%，见图1。

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图1

Egr3水平诊断CHD的ROC曲线

Figure 1

ROC curve of Egr3 expression level in thediagnosis of coronary heart disease

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注：Egr3=早期生长反应因子3，CHD=冠状动脉粥样硬化性心脏病。

图1

Egr3水平诊断CHD的ROC曲线

Figure 1

ROC curve of Egr3 expression level in thediagnosis of coronary heart disease

2.4　CHD患者Egr3与IL-6的相关性分析

CHD患者IL-6水平与Egr3呈正相关（r=0.231，P<0.01），见图2。

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图2

CHD患者Egr3与IL-6水平的相关性

Figure 2

Correlation between Egr3 and IL-6 levels

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注：IL-6=白介素6。

图2

CHD患者Egr3与IL-6水平的相关性

Figure 2

Correlation between Egr3 and IL-6 levels

2.5　CHD患者Egr3、IL-6水平与Gensini评分相关性

Egr3、IL-6水平与Gensini评分呈正相关（r_s=0.390、0.317，P<0.01），见图3，图4。

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图3

CHD患者Egr3水平与Gensini评分的相关性

Figure 3

Correlation between Egr3 expression level and Gensini score in CHD patients

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图3

CHD患者Egr3水平与Gensini评分的相关性

Figure 3

Correlation between Egr3 expression level and Gensini score in CHD patients

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图4

CHD患者IL-6水平与Gensini评分的相关性分析

Figure 4

Correlation between IL-6 expression leveland Gensini score in CHD patients

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图4

CHD患者IL-6水平与Gensini评分的相关性分析

Figure 4

Correlation between IL-6 expression leveland Gensini score in CHD patients

2.6　以Egr3水平为因变量行多因素线性回归分析

以血清Egr3水平（赋值：实测值）为因变量，以高血压（有=1，无=0）、舒张压（赋值：实测值）、左心室射血分数（赋值：实测值）、Gensini评分（赋值：实测值）及IL-6水平（赋值：实测值）为自变量，进行多因素线性回归分析，结果显示血清IL-6水平（B=21.33，t=4.251，P<0.01）、Gensini评分（B=0.253，t=2.486，P=0.015）与Egr3水平独立相关，见表4。

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表4

Egr3水平与相关指标的多因素线性回归分析

Table 4

Multivariate linear regressionmodel of Egr3 leveland related indicators

表4

Egr3水平与相关指标的多因素线性回归分析

Table 4

Multivariate linear regressionmodel of Egr3 leveland related indicators

变量	B	SE	t值	P值	95%CI
常量	2 687.509	1 126.947	2.385	0.020	（440.981，4 934.037）
IL-6	21.333	5.018	4.251	<0.001	（11.330，31.336）
Gensini评分	5.123	2.061	2.486	0.015	（1.015，9.231）
高血压	160.303	211.032	0.760	0.450	（-260.381，580.987）
LVEF	-23.235	13.974	-1.663	0.101	（-51.092，4.621）
舒张压	-11.907	7.653	-1.556	0.124	（-27.162，3.348）

3　讨论

CHD是常见的心血管疾病之一，其诊治方法及策略也较为成熟，例如通过冠状动脉介入支架植入术或外科旁路移植术等可有效诊治CHD患者，但即便如此，也不能降低CHD的发生率及心血管恶性事件的发生风险。众所周知，CHD的发病是基因与环境多因素共同作用的结果，探索影响CHD发生发展的生物标志物，研究早期诊治CHD的实验室方法乃至靶向药物，是当前亟待解决的难题。因此，本课题组基于前期的研究及对相关文献的学习，探讨了Egr3、IL-6与CHD及冠状动脉狭窄程度的关系，为CHD的诊治提供有利证据。

本研究结果显示，A组、B组及C组性别、高血压比例、舒张压及LVEF比较差异明显，而血脂比较三组无统计学差异，A组、B组院外使用调脂药物的病例数占总病例数的80%，故三组血脂水平无明显差异的原因考虑与CHD患者因临床症状在门诊或院外使用调脂药物治疗的比例较高有关，这有利于在炎症水平进一步探讨Egr3、IL-6与CHD的相关性。Egr3为响应多种有丝分裂信号而激活的锌指结构的转录因子。至今为止，对Egr3的研究主要集中在神经系统发育、癌症、肌肉拉伸受体功能、调节纤维化过程、血管生成和免疫方面^[12,13,14]。本研究发现，A组、B组Egr3高于C组，Egr3水平与冠状动脉粥样硬化严重程度正相关，表明Egr3与CHD的发病机制可能存在密切联系，李霞等^[8]、LI等^[15]发现Egr3基因多态性在CHD的发病中发挥重要作用，动脉粥样硬化斑块内Egr3水平在模型小鼠中明显升高，本研究结果与之类似。但是，本课题中B组与A组Egr3水平无显著差异，考虑与B组样本量较少相关，且不能除外在CHD发生、发展过程中有其他因素影响调控Egr3表达的可能，课题组将就此进行下一步研究。众多文献阐明了IL-6在心血管疾病中的致动脉粥样硬化作用^{[16,17,18,19,20]}。本研究中，IL-6水平B组高于A组和C组，而A组和C组无明显统计学差异，IL-6与Gensini评分呈正相关，进一步表明IL-6在CHD的发病及疾病进展中发挥作用，有研究发现IL-6与冠状动脉狭窄程度成正相关，IL-6或将成为CHD治疗的新靶点^[21]。本研究结果与上述研究类似，但对照组与冠状动脉轻度狭窄组IL-6水平无显著差异，考虑与本研究对照组样本量不够相关，应在下一步研究中加大样本量进一步验证。

本研究还发现，CHD患者Egr3水平与IL-6水平呈正相关（r=0.481，P<0.01）。有研究表明，Egr3作为转录因子在各种炎症反应的发生机制中起关键作用，Egr3对于B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖和炎症反应至关重要^[22,23]。Egr3激活促炎细胞因子IL-6和IL-8的转录，以促进前列腺癌的炎症反应^[24]。Egr3在肺癌中促进炎症反应的发生，充当癌基因^[25]。说明CHD的发生发展与Egr3、IL-6有密切关系。

对于CHD的早期诊断，IL-6及Egr3对CHD的诊断价值的研究较少。Egr3诊断CHD的ROC曲线下面积为0.648，灵敏度为35.0%，特异度为93.3%，Egr3水平作为诊断CHD及其严重程度的实验室指标可能具有较好的可行性，需扩大样本量进一步证实。结合血清Egr3与Gensini评分的正相关性，课题组将进一步评估Egr3联合其他炎症指标对CHD的诊断价值。

BARON等^[26]证明Egr3基因可以调节100个与炎症有关的基因表达，其中许多基因映射到典型的炎症通路上，例如核因子κB（NF-κB ）通路，NF-κB是一种炎症调节蛋白^[27]，WIELAND等^[28]研究发现Egr3和NF-κB可以作为调节各种炎症基因的辅助因子，Egr3可以与完整细胞中的NF-κB亚基p65结合形成复合物，激活炎症因子IL-2等的转录，促进前列腺肿瘤细胞的表达。本研究发现在CHD患者Egr3表达与IL-6存在相关性，提示在CHD的发病机制中，Egr3可能在细胞NF-κB通路中发挥某种作用，激活炎症因子的表达，促进炎症反应的发生，从而促进动脉粥样硬化的发生。Egr3可能是调节IL-6的上游标志物，本课题组下一步将就此进一步探讨CHD中Egr3在炎症信号通路中发挥的主要作用及机制。

综上所述，Egr3、IL-6水平与CHD的发生发展关系密切，与CHD严重程度相关，Egr3水平对CHD的诊断与病情判断有一定预测价值，为基层诊疗CHD提供一定帮助，需扩大样本量进一步证实，并对出院的CHD患者进行随访。

【引用本文】

祖姆热提·阿布都克依木，马燕玲，朱凯瑞，等.早期生长反应因子3和白介素6水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病的相关性研究[J].中国全科医学，2023，26（24）：3016-3021. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0051.[www.chinagp.net]

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利益冲突

本文无利益冲突。

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贡献者信息

祖姆热提·阿布都克依木