尽管随着经济发展水平及全民健康意识的不断提高，但糖尿病肾病（DKD）仍然是全球终末期肾病（ESRD）的常见原因^[1]，约占发达国家病例的50%^[2]，而在我国DKD已超过了肾小球肾炎相关慢性肾脏病，并成为慢性肾脏病（CKD）进展至ESRD的首要病因^[3]，更严重的是ESRD患者需要透析的人数正在不断增加，给患者和社会造成了沉重的负担^[4]。我国2012年的一项横断面调查研究显示，CKD的整体患病率为10.8%〔95%CI（10.2%，11.3%）〕，估计的CKD总患病人数约为1.195亿〔95%CI（1.129，1.250）〕^[5]。DKD典型病程进展过程是最初出现白蛋白尿〔微量白蛋白尿（MAU）〕增加，进展为大量白蛋白尿（CAU），随后肾功能迅速下降并发展至ESRD^[6]。研究表明，很多初步诊断的2型糖尿病（T2DM）患者就已经出现MAU或者CAU，在没有特定干预措施的情况下，20%~40%的MAU患者会逐渐发展为CAU，并有20%的CAU患者在20年后进展至ESRD^[7]。尽管过去的研究认为CAU的出现是肾脏已发生的"不可逆转临界点"，但越来越多的证据表明，通过一系列强化干预措施可使CAU降为MAU或者正常白蛋白尿（NAU），并能改善糖尿病患者的肾脏预后，从而延长患者的寿命，提高患者的长期生活质量^{[8，9，10，11]}。

因此，有必要建立一个基于诺模图（Nomogram）的简单、直观的个性化预测模型，筛选影响T2DM患者MAU进展为CAU的危险因素，通过列线图直观地预测T2DM患者MAU进展为CAU的临床风险，有利于使医生做出合理的临床诊疗决策，及时采取必要的强化干预措施，阻止或者延缓DKD的病程进展或者恶化，改善肾脏功能并防止其进展至ESRD，从而降低糖尿病相关不良预后事件的发生概率，减轻患者和社会的负担。

本研究开发了一个包含糖尿病病程、SBP、HbA_1c、LDL-C、Cys-C、eGFR以及是否合并DR的7个变量的列线图模型，模型的实际预测效能较优，开发队列和外部验证队列的AUC分别为0.814和0.768，校准曲线和H-L检验也显示基于该模型分析结局事件的实际发生概率与预测概率基本一致，DCA分析表明应用该模型可获得较高的临床净收益。对于T2DM合并白蛋白尿患者，依据该预测模型，通过降低血糖（HbA_1c）、血压（SBP）、血脂（LDL-C）、改善肾脏功能（Cys-C和eGFR）以及预防DR，可有效降低T2DM患者MAU进展至CAU的风险。

研究表明，从诊断T2DM开始，出现MAU的每年发生率为2.0%，从MAU进展至CAU的每年发生率为2.8%，而从CAU发展到Scr升高（≥175 mmol/L）或肾代替治疗的每年发生率为2.3%；T2DM病程10年以上，MAU患病率为24.9%，CAU患病率为5.3%，Scr升高或肾代替治疗的患病率为0.8%以及其年死亡率为19.2%〔95%CI（14.0%，24.4%）〕^[18]。另有研究表明，如果没有特殊的干预措施，将有20%~40%的MAU患者发展为CAU，但在T2DM患者进展为CAU的20年后，只有20%的患者会发展为ESRD^[19]。本研究发现，与病程<5年的患者相比，病程≥10年的患者进展为CAU的风险分别是其1.775倍，表明糖尿病病程是T2DM患者MAU进展为CAU的重要危险因素，与DKD病程进展密切相关。

高血压是DKD发生、发展的重要危险因素^[20，21]，平均SBP≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和平均DBP≥80 mmHg与DKD患者较差的肾脏预后密切相关，严格控制血压可显著减轻UACR的恶化^[22]，并阻止或者延缓MAU进展至CAU或者ESRD^[20]。大量临床研究发现，强化降压治疗不仅可以减轻蛋白尿，还可以降低ESRD发生率，甚至降低心血管不良事件及相关死亡的风险^{[23，24，25]}。同时，高血压与胰岛素抵抗密切相关，是"代谢症候群"的一部分，DKD直接影响肾脏钠处理、血管顺应性及血管舒缩功能，从而导致高血压，因而使肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）直接参与了DKD发生、发展的生理病理学过程，而ACEI或ARB类药物能持续降低MAU进展为CAU的风险，实现降低血压和改善肾脏预后的目的^[26]。我国及美国糖尿病学会（ADA）最新糖尿病肾病指南均建议，对于CAU患者，血压的控制目标为<130/80 mmHg^[14，15]。

HbA_1c是糖尿病患者蛋白尿发生或者恶化的独立危险因素，合理的血糖控制水平是防止MAU发生的有效措施，并可以阻止其进一步进展为CAU或者ESRD^[27]。日本的J-DOIT3表明，与常规治疗（HbA_1c<6.9%）相比，强化降糖治疗（HbA_1c<6.2%）可使肾脏事件显著减少32%〔HR=0.68，95%CI（0.56，0.82），P<0.000 1〕，其中强化治疗组在干预结束时的白蛋白尿缓解率（MAU降为NAU或者CAU降为MAU/NAU即为缓解）为30.0%，而常规治疗组缓解率为16%（P<0.001），且在干预期间HbA_1c每升高1%导致肾脏事件增加21%，HbA_1c与调整基线相关风险因素后的肾脏结局风险呈显著相关（P=0.002）^[28]。本研究发现，与HbA_1c<7.0%相比，HbA_1c≥7.0%的患者MAU进展为CAU的风险是其2.301倍（P=0.004），这进一步印证了HbA_1c是DKD发生、发展的独立危险因素。目前，根据最新指南要求，对于T2DM合并白蛋白尿的患者，应在综合分析患者年龄、病程、合并症、并发症以及低血糖风险等后，制定出个体化的血糖控制目标^[14，15]。

LDL-C作为血脂控制目标的重要指标之一^[29]，与糖尿病患者白蛋白尿的发生或进展密切相关，严格控制血脂异常（LDL-C<100 mg/dL）是防止MAU进展、延缓肾病进展到ESRD和降低心血管死亡率的有效措施^[30]。意大利一项涉及14家糖尿病机构的多中心随机对照试验研究结果显示，与标准护理组相比，多因素强化治疗组（其中LDL-C<100 mg/dL）DKD患者主要致死/非致死性心血管事件风险降低53%〔调整后的HR=0.47，95%CI（0.30，0.74），P=0.001〕，全因死亡风险降低47%〔调整后的HR=0.53，95%CI（0.29，0.93），P=0.027〕^[31]。同样，日本的J-DOIT3研究表明，与常规治疗（LDL-C<120 mg/dL）相比，强化降脂治疗（LDL-C<80 mg/dL）可使肾脏事件显著减少32%〔HR=0.68，95%CI（0.56，0.82），P<0.0001〕，且强化的多因素干预可显著减少白蛋白尿的发生和进展^[28]。我国的糖尿病肾脏病防治指南建议，根据DKD患者的ASCVD风险进行分层，无ASCVD病史的LDL-C及非HDL-C水平均应<2.6 mmol/L；有明确ASCVD病史的LDL-C<1.8 mmol/L，非HDL-C<2.2 mmol/L^[32]。

Cys-C和eGFR（Scr估算）是评估肾脏功能的重要指标，也是DKD发生、发展的独立危险因素^[33，34]，及时评估肾功能有助于预防白蛋白尿的发生及恶化，减缓或阻止进展为ESRD。最新研究表明，与Scr相比，Cys-C可作为糖尿病患者eGFR下降更理想的标志物，尤其对早期或者轻度DKD的诊断价值优于Scr，而对晚期或者重度DKD的诊断作用与Scr相当^[33]。而且Cys-C水平随着白蛋白尿的增加而升高，并与UACR呈正相关（r=0.594，P<0.001）^[35]。同样，eGFR作为诊断DKD的重要指标，eGFR<60 mL·min^-1·（1.73 m²）^-1持续3个月以上即可诊断为DKD^[32]，且与UACR密切相关^[34]。本研究同样佐证了Cys-C和eGFR是白蛋白尿进展或恶化的重要危险因素，是评价肾功能恶化的重要指标。

DR与DKD具有相似的病理生理过程，两者互为危险因素，常伴随发生，且具有一定的平行性^[36]。日本糖尿病并发症研究（JDCS）表明，与无DR的NAU组相比，有DR的NAU组、无DR的MAU组和有DR的MAU组患者进展为CAU的多变量调整风险比分别为2.48、10.40和11.55，且有DR组患者的eGFR每年下降速度是其他组的2~3倍^[37]。本研究226例CAU患者中有135例（59.7%）出现了DR，680例MAU患者中有163例（24.0%）出现了DR，合并DR的MAU患者进展为CAU风险是单纯MAU患者的3.001倍（P<0.001），DR与蛋白尿的发生或恶化风险密切相关。

但是本研究仍有一些缺陷。首先，此研究仅构建T2DM患者MAU进展为CAU的风险预测模型，并不能为DKD进展为ESRD提供准确的预测作用，尚需更多研究完善该方面的模型；其次，本研究为回顾性研究，暂不能得出因果的结论，需要更多研究进行外部验证；最后，基线数据未纳入包含影响MAU进展为CAU的所有潜在变量，例如患者的心理健康状况、是否使用新型降糖药物以及其他可能影响结局的因素。

因此，基于7个预测变量（糖尿病病程、SBP、HbA_1c、LDL-C、Cys-C、eGFR以及是否合并DR）的列线图模型，可根据每例患者的预测变量比较准确地预测其CAU发生风险，及时采取临床强化干预措施，能有效控制患者的高血压、高血糖、高血脂，阻止或者延缓其从MAU进展为CAU或恶化为ERSD，从而实现DKD的有效防治。