探讨厦门市收治的境外输入新型冠状病毒肺炎(COVID-19)病例的临床特点。
横断面研究。纳入2020年1月20日至10月31日厦门市COVID-19唯一定点收治医院厦门大学附属第一医院收治的所有113例COVID-19患者，分为境外输入病例组(78例)和本土病例组(35例)，分析2组患者在临床症状、合并症、实验室检查、新型冠状病毒核酸检测结果、胸部CT及治疗等方面的差异。
厦门市共收治了113例COVID-19患者。在年龄上，本土病例组以14～65岁居多，占68.6%，境外输入病例组以14～40岁居多，占66.7%，2组间年龄比较差异有统计学意义(t＝6.510 9，P<0.001 0)。本土病例组患者常见的症状为发热(80.0%)、咳嗽(51.4%)、咳痰(28.6%)、畏寒/寒颤(22.9%)。境外输入病例组患者常见的症状为咳嗽(16.7%)、咽痛(11.5%)、鼻塞流涕(10.3%)、发热(9.0%)。境外输入病例组发热比例比本土病例组低(9.0%比80.0%，P<0.000 1)。与本土病例组相比，境外输入病例组入院前后24 h内血常规淋巴细胞计数更高，入院前后24 h内C-反应蛋白更低。境外输入病例组CURB-65评分、PSI评分及COVID-19严重程度分级均轻于本土病例组(P值均<0.05)。
厦门地区COVID-19的境外输入病例严重程度轻于本土病例，且症状更不典型，故更应注意筛查出此类患者。
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新型冠状病毒肺炎是一种新发现的的呼吸道传染性疾病 [1,2,3]。2020年2月，WHO将该病命名为COVID-19[4]。同月，国际病毒分类委员会冠状病毒小组将新型冠状病毒命名为SARS-CoV-2。目前，我国COVID-19疫情在强有力的防控下已明显好转，但国外却出现了COVID-19的大流行。在我国近期COVID-19的流行情况中[5]，以境外输入病例为主。
目前，关于COVID-19临床特点分析的文献报道中，大部分为分析本国病例的报道[6,7,8,9]，很少有关于境外输入病例与本土病例对比的分析报道。因此，本研究的目的主要在于分析厦门市COVID-19境外输入病例与本土病例临床特点的差别，以期为COVID-19的境外输入防控提供参考。
本研究对在厦门市唯一的COVID-19定点医院厦门大学附属第一医院确诊的所有113例COVID-19患者资料进行分析。其中，男81例，年龄(39.5±15.1)岁；女32例，年龄(43.0±16.7)岁。本研究通过厦门大学附属第一医院医学伦理委员会审核，审批编号：[2020]科研伦审字(003)号。
本研究为横断面研究。通过电子病历收集了从2020年1月20日至10月31日厦门大学附属第一医院收治的所有113例COVID-19患者的资料。收集的信息包括年龄、性别、吸烟史等人口学特征，基础疾病、流行病学史，入院时的症状特点，入院前后24 h内的血常规、C-反应蛋白、降钙素原、D-二聚体、生化检查、鼻拭子新型冠状病毒核酸检测结果，入院前后48 h内胸部CT的影像表现，治疗及转归情况。患者症状的判定时间为起病之日至本文资料收集结束之日。如电子病历中存在数据缺失的情况，研究人员直接与患者或其家属沟通补充。
最初以国家卫生健康委员会制订的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第三版)》[10]为诊断依据。后随着诊疗方案的不断更新，入院的病例诊断及分型标准亦随之更新，最后所有病例根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第八版)》[11]来分型。诊断标准为COVID-19疑似病例同时具备以下病原学或血清学证据之一者：(1)实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；(2)病毒基因测序，与已知的新型冠状病毒高度同源；(3)血清新型冠状病毒特异性IgM抗体和IgG抗体阳性；(4)血清新型冠状病毒特异性IgG抗体由阴性转为阳性或恢复期较急性期4倍及以上升高。COVID-19疑似病例诊断标准见《新冠肺炎诊疗方案(试行第八版)》[11]。临床分型标准如下。轻型为临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。普通型为具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。重型为符合以下标准的任何一条者：(1)呼吸窘迫，呼吸频率≥30次/min；(2)静息状态下，指氧饱和度≤93%；(3)PaO2/吸氧浓度≤300 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。(4)临床症状进行性加重，肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展>50%者。危重型为符合以下情况之一者：(1)出现呼吸衰竭，且需要机械通气；(2)出现休克；(3)合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。
113例COVID-19患者分为境外输入病例组(78例)和本土病例组(35例)。境外输入病例定义：病例发病前或感染者核酸检测阳性前14 d内有境外疫情国家或地区的旅行史或居住史，且排除中国境内感染。本土病例定义：非境外输入病例者。
采取RT-PCR检测法，检测试剂盒由上海捷诺公司、上海之江公司、江苏硕世公司提供。结果判定：cut-off值为40，Ct值<37为阳性，Ct值>40为阴性，Ct值≥37且≤40为灰区(需复测)。
同时具备下列4个条件：(1)体温恢复正常3 d以上；(2)呼吸道症状明显好转；(3)影像学显示肺部急性渗出性病变明显改善；(4)连续两次痰、鼻咽拭子等呼吸道标本核酸检测阴性(采样时间至少间隔24 h)。
采用易陑统计与R软件进行统计分析。计数资料以例数(%)表示，组间比较采用χ2检验及Fisher确切概率法。计量资料首先进行正态性检验，符合正态分布的资料以
±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的以M(QR)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
截止2020年10月31日，厦门市共收治了113例COVID-19患者，轻型20例，普通型85例，重型6例，危重型2例；其中有1例为8岁儿童，其余均为14岁以上患者；1例为孕妇。境外输入病例组病例主要来源于英国、菲律宾、美国、泰国等，职业多为留学生，少部分为境外务工者及旅游者。本土病例组年龄以14～65岁居多，占68.6%；境外输入病例组以14～40岁居多，占66.7%，2组间年龄比较差异有统计学意义(t＝6.510 9，P<0.001 0)，境外输入病例组年龄更小。厦门市病例中无医院内感染及医务人员感染病例。见表1。
新型冠状病毒肺炎人口学特征及症状特点
新型冠状病毒肺炎人口学特征及症状特点
| 项目 | 境外输入病例组(n＝78) | 本土病例组(n＝35) | 统计值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
年龄(岁， ±s) | 35.0±12.5 | 52.7±14.9 | t＝6.510 9 | <0.001 0 | |
| 年龄分层[例(%)] | χ2＝33.265 6 | <0.000 1 | |||
| <14岁 | 1(1.3) | 0(0.0) | |||
| ≥14岁且<40岁 | 52(66.7) | 9(25.7) | |||
| ≥40岁且<65岁 | 25(32.1) | 15(42.9) | |||
| ≥65岁 | 0(0.0) | 11(31.4) | |||
| 性别[例(%)] | χ2＝3.408 5 | 0.064 9 | |||
| 男 | 60(76.9) | 21(60.0) | |||
| 女 | 18(23.1) | 14(40.0) | |||
| 吸烟史[例(%)] | 1(1.3) | 2(5.7) | χ2＝0.521 8 | 0.470 1 | |
| 合并症[例(%)] | |||||
| 高血压 | 4(5.1) | 7(20.0) | χ2＝4.506 3 | 0.033 8 | |
| 糖尿病 | 1(1.3) | 7(20.0) | χ2＝10.179 0 | 0.001 4 | |
| 冠状动脉粥样硬化性心脏病 | 1(1.3) | 3(8.6) | χ2＝1.927 8 | 0.165 0 | |
| 脑血管疾病 | 0(0.0) | 1(2.9) | 0.309 7b | ||
| 肿瘤病史 | 1(1.3) | 2(5.7) | χ2＝0.521 8 | 0.470 1 | |
| 其他a | 1(1.3) | 2(5.7) | χ2＝0.521 8 | 0.470 1 | |
| 症状[例(%)] | |||||
| 发热 | 7(9.0) | 28(80.0) | χ2＝53.730 8 | <0.000 1 | |
| 畏寒/寒颤 | 3(3.8) | 8(22.9) | χ2＝7.891 3 | 0.005 0 | |
| 咳嗽 | 13(16.7) | 18(51.4) | χ2＝14.664 7 | 0.000 1 | |
| 咳痰 | 5(6.4) | 10(28.6) | χ2＝10.3065 | 0.001 3 | |
| 呼吸困难 | 1(1.3) | 3(8.6) | χ2＝1.927 8 | 0.165 0 | |
| 鼻塞流涕 | 8(10.3) | 4(11.4) | χ2＝0.035 0 | 0.851 7 | |
| 全身酸痛 | 3(3.8) | 2(5.7) | χ2＝0.199 4 | 0.655 2 | |
| 咽痛 | 9(11.5) | 7(20.0) | χ2＝1.423 1 | 0.232 9 | |
| 入住ICU[例(%)] | 1(1.3) | 7(20.0) | χ2＝10.179 0 | 0.001 4 | |
| 发病至入院时间[d，M(QR)] | 1(1.0) | 2(2.5) | U＝0.744 5 | 0.458 5 | |
| 不典型症状感染者[例(%)] | 39(50.0) | 2(5.7) | χ2＝18.624 4 | <0.000 1 | |
注：a包括心房颤动、心脏病瓣膜病、甲状腺功能减退症；bFisher确切概率法
本土病例组患者常见的症状为发热(80.0%)、咳嗽(51.4%)、咳痰(28.6%)及畏寒/寒颤(22.9%)。境外输入病例组患者常见的症状为咳嗽(16.7%)、咽痛(11.5%)、鼻塞流涕(10.3%)、发热(9.0%)。境外输入病例组中发热比例低于本土病例组，差异有统计学意义(χ2＝53.730 8，P<0.000 1)。境外输入病例组合并高血压或糖尿病的比例高于本土病例组(P值均<0.05)。同时如果把无发热、无淋巴细胞降低、胸部CT无磨玻璃影征象的病例作为不典型症状感染者，境外输入病例组中不典型症状感染者比例高于本土病例组(χ2＝18.624 4，P<0.000 1)。见表1。
境外输入病例组入院前后24 h内淋巴细胞计数、白蛋白均高于本土病例组，C-反应蛋白低于本土病例组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。胸部CT影像表现为双肺多发性病变、胸膜下分布、磨玻璃影、局灶实变影、片状渗出影等。境外输入病例组磨玻璃影、局灶实变、胸膜下病变以及多发病变的比例低于本土病例组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。本土病例组中需3次及3次以上核酸检测确诊为3例(8.6%)，其中1例通过6次核酸检测确诊，境外输入病例组1次新型冠状病毒核酸检测即确诊的比例高于本土病例组，差异有统计学意义(χ2＝14.735 2，P＝0.000 1)。见表2。
新冠肺炎入院前后24 h内实验室检查、胸部CT影像表现及新型冠状病毒核酸检测结果
新冠肺炎入院前后24 h内实验室检查、胸部CT影像表现及新型冠状病毒核酸检测结果
| 项目 | 境外输入病例组(n＝78) | 本土病例组(n＝35) | 统计值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 实验室检查 | |||||
白细胞计数(×109/L， ±s) | 6.5±2.1 | 4.9±2.0 | t＝-3.815 7 | 0.000 2 | |
中性粒细胞计数(×109/L， ±s) | 3.0±1.3 | 3.2±1.7 | t＝0.258 4 | 0.831 0 | |
淋巴细胞计数(×109/L， ±s) | 2.0±0.7 | 1.4±0.8 | t＝-3.699 7 | 0.000 3 | |
血红蛋白(g/L， ±s) | 147.5±17.2 | 138.3±17.3 | t＝-2.612 2 | 0.010 2 | |
血小板计数(×109/L， ±s) | 232.6±66.1 | 160.5±49.0 | t＝-5.780 4 | <0.000 1 | |
| C-反应蛋白[mg/L，M(QR)] | 1.1(2.00) | 9.6(18.20) | U＝2.840 1 | 0.007 5 | |
| 降钙素原[μg/L，M(QR)] | 0.05(0.00) | 0.05(0.00) | U＝1.711 4 | 0.094 3 | |
| D-二聚体[mg/L，M(QR)] | 0.22(0.21) | 0.22(0.17) | U＝-0.281 5 | 0.778 8 | |
| 谷丙转氨酶[U/L，M(QR)] | 27.0(0.19) | 22.0(14.50) | U＝-1.4096 | 0.161 5 | |
| 谷草转氨酶[U/L，M(QR)] | 19.0(6.00) | 23.0(10.50) | U＝-0.440 9 | 0.660 1 | |
白蛋白(g/L， ±s) | 41.4±4.8 | 35.7±4.3 | t＝-5.960 4 | <0.000 1 | |
尿素(mmol/L， ±s) | 3.7±1.2 | 3.8±1.5 | t＝0.261 0 | 0.794 6 | |
肌酐(μmol/L， ±s) | 77.3±19.0 | 78.8±17.9 | t＝0.392 5 | 0.695 4 | |
| 胸部CT影像特点[例(%)] | |||||
| 磨玻璃影 | 30(38.5) | 25(71.4) | χ2＝10.510 2 | 0.001 2 | |
| 片状渗出 | 37(47.4) | 10(28.6) | χ2＝3.539 1 | 0.059 9 | |
| 局灶实变 | 5(6.4) | 16(45.7) | χ2＝3.539 1 | <0.000 1 | |
| 胸膜下病变 | 55(70.5) | 33(94.3) | χ2＝7.924 7 | 0.004 9 | |
| 单发病变 | 11(14.1) | 4(11.4) | χ2＝0.007 7 | 0.930 2 | |
| 多发病变 | 48(61.5) | 29(82.9) | χ2＝5.057 9 | 0.024 5 | |
| 核酸检测结果[例(%)] | |||||
| 需1次核酸检测确诊 | 76(97.4) | 26(74.3) | χ2＝14.735 2 | 0.000 1 | |
| 需2次核酸检测确诊 | 2(2.6) | 6(17.1) | χ2＝5.746 7 | 0.016 5 | |
| 需3次及3次以上核酸检测确诊 | 0(0.0) | 3(8.6) | 0.028 0a | ||
| 病情严重程度评估[例(%)] | |||||
| PSI评分[例(%)] | χ2＝49.334 2 | <0.000 1 | |||
| Ⅰ级 | 76(97.4) | 14(40.0) | |||
| Ⅱ级 | 2(2.6) | 17(48.6) | |||
| Ⅲ级 | 0(0.0) | 1(2.9) | |||
| Ⅳ级 | 0(0.0) | 3(8.6) | |||
| CURB-65评分[例(%)] | χ2＝23.167 4 | <0.000 1 | |||
| 0分 | 77(98.7) | 24(68.6) | |||
| 1分 | 1(1.3) | 10(28.6) | |||
| 2分 | 0(0.0) | 1(2.9) | |||
| 新型冠状病毒肺炎严重程度分级[例(%)] | χ2＝16.2718 | 0.001 0 | |||
| 轻型 | 18(23.1) | 2(5.7) | |||
| 普通型 | 59(75.6) | 26(74.3) | |||
| 重型 | 1(1.3) | 5(14.3) | |||
| 危重型 | 0(0.0) | 2(5.7) | |||
注：aFisher确切概率法
与本土病例组相比，境外输入病例组PSI评分及CURB-65评分较低，差异均有统计学意义(P值均<0.05)，境外输入病例组PSI评分无Ⅲ级及以上的患者(表2)。境外输入病例组COVID-19严重程度低于本土病例组，差异有统计学意义(χ2＝16.271 8，P＝0.001 0)。
治疗主要根据当时国家卫生健康委员会制定的各版COVID-19诊疗方案来制定，使用的药物包括丙种球蛋白，胸腺法新，抗新型冠状病毒药物(a-干扰素、洛匹那韦利托那韦、阿比朵尔、羟氯喹等)，甲强龙(多数为40～80 mg/d，疗程3～7 d)，抗菌药物(主要为呼吸喹诺酮、头孢曲松、头孢噻肟等)。境外输入病例组丙种球蛋白、甲强龙、胸腺法新及抗菌药物的使用比例较本土病例组更低，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。所有患者均使用了抗新型冠状病毒药物及中医中药治疗。呼吸支持方面，境外输入病例组经鼻导管吸氧及经鼻高流量吸氧的比例低于本土病例组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。2组病例均无使用有创呼吸机辅助通气、连续性肾脏替代治疗及体外膜肺氧合的患者。见表3。
新型冠状病毒肺炎治疗情况[例(%)]
新型冠状病毒肺炎治疗情况[例(%)]
| 治疗 | 境外输入病例组(n＝78) | 本土病例组(n＝35) | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 丙种球蛋白 | 1(1.3) | 24(68.6) | 59.645 4 | <0.000 1 |
| 胸腺法新 | 8(10.3) | 27(77.1) | 50.553 9 | <0.000 1 |
| 甲强龙 | 2(2.6) | 15(42.9) | 27.617 3 | <0.000 1 |
| 抗菌药物a | 10(12.8) | 24(68.6) | 35.697 6 | <0.000 1 |
| 鼻导管吸氧 | 4(5.1) | 24(68.6) | 48.823 4 | <0.000 1 |
| 经鼻高流量吸氧 | 0(0.0) | 4(11.4) | 0.008 1b | |
| 无创呼吸机辅助通气 | 0(0.0) | 2(5.7) | 0.094 0b |
注：a主要为呼吸喹诺酮、头孢曲松、头孢噻肟等；bFisher确切概率法
冠状病毒是人类和动物的重要病原体。流行期间，冠状病毒是多达1/3的成人社区获得性上呼吸道感染的病因。在发现引起本次疫情的新型冠状病毒之前，已知存在其他6种可感染人类的冠状病毒，α冠状病毒(HCoV-229E和HCoV-NL63)以及β冠状病毒(HCoV-HKU1、HCoV-OC43、MERS-CoV和SARS-CoV)。HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1四种冠状病毒引起的呼吸道疾病一般较轻微，而SARS-CoV和MERS-CoV均有较高的传染性及致病性，并引起过流行或暴发[12,13,14]。目前国内COVID-19疫情已明显好转，但境外输入病例逐渐增多，以下就对厦门市收治的COVID-19境外输入病例的临床特点作一些分析。
境外输入病例年龄比本土病例小，且14～40岁居多，这可能与境外输入病例主要以留学生及外出务工人员有关；同时境外输入病例合并基础疾病的比例较小，这也部分解释了境外输入病例组的PSI评分和CURB-65评分要低于本土病例组原因。症状特点方面，COVID-19常见的症状为发热、咳嗽、咳痰、乏力等，但境外输入病例发热比例较本土病例低，并出现了无症状感染者，而无症状感染者也可能是传染源，具有一定的传播风险[15,16,17]。另外，如果把无发热、无淋巴细胞降低、胸部CT无磨玻璃影征象的病例作为不典型症状感染者，发现其在境外输入病例中比例较高。考虑上述特点与国内外的防疫政策有关，因为有发热的病例可能无法回国，同时境外输入病例年龄较轻、基础病少，这些病例自身免疫力相对较高，且有明显肺炎症状(如发热)的可能无法回国，故境外输入的无症状感染者及不典型症状感染者病例比例较高。根据以上病例特点我们可以发现，境外输入病例有症状不典型患者的存在，这给COVID-19的防控工作带来了更大的压力，所以更应提高重视，不能松懈。对于境外输入性病例，凡是有14 d内去过国外疫区国家旅行史，周围有家族聚集性发病病例、有COVID-19患者的密切接触史等流行病学史都有必要实行14 d集中隔离医学观察措施加7 d居家隔离观察措施，以减少漏诊。
实验室检查方面，境外输入病例外周血淋巴细胞计数高于本土病例，C-反应蛋白水平低于本土病例(P值均<0.05)。外周血淋巴细胞计数及C-反应蛋白常用作COVID-19重症的临床预警指标[11,18]，结合2组间PSI评分和CURB-65评分结果，均提示此次厦门境外输入病例病情严重程度要比本土病例轻，且症状更不典型，因此更加需要认真筛查鉴别。胸部CT表现主要为双肺多发性病变、胸膜下分布的磨玻璃影、局灶实变影、片状渗出影等，与之前的报道一致[19,20]。新型冠状病毒核酸检测方面显示存在需3次及3次以上核酸检测确诊的病例，其中1例为检测6次后确诊，提示患者如果有流行病学史，有呼吸道症状及双肺多发胸膜下分布的磨玻璃影等典型胸部CT影像学改变时，即使新型冠状病毒核酸检测2次阴性仍有继续送检核酸检测的必要性，以减少漏诊。
治疗方面主要根据国家卫生健康委员会颁发的各版COVID-19诊疗方案来制定。治疗上以抗新型冠状病毒，加强支持治疗，及时给予有效的氧疗及维持内环境稳定等为主。因境外输入病例与本土病例对比病情较轻，在治疗药物上需丙种球蛋白、甲强龙及胸腺法新治疗的病例比例要低(P值均<0.05)，需要氧疗的比例也低。
本研究的局限性：(1)本文总体例数较少，故仍需大样本的数据来进一步验证本文的结论；(2)2组患者入院前的治疗存在差异，将患者入院时的辅助检查结果进行比较可能存在选择偏倚，但2组发病至入院的时间差异无统计学意义，且入院前均未使用过抗新型冠状病毒药物，故认为选择偏倚程度较轻；(3)本研究结论与国内外对疫情管理的政策有相关性。
综上所述，厦门地区的COVID-19境外输入病例相比本土病例病情更轻，且症状更不典型，故对境外人员COVID-19筛查应更加严格，以减少漏诊。
所有作者均声明不存在利益冲突
