慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者常合并共患病，导致患者症状重，急性加重频繁，住院次数增加，生活质量显著下降。由于COPD和共患病的相互作用，患者病情更为复杂，治疗也更为困难，极大地增加了患者的病死率。及时识别共患病，准确判断其对患者的影响，制订出针对COPD和共患病的个体化综合管理策略，对患者的预后风险控制非常重要。本文就COPD常见的几种共患病的患病率、危险因素、发病机制以及治疗等方面的研究进展作一综述。
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COPD以持续的呼吸道症状和气流受限为特征，是慢性呼吸道疾病中导致患者死亡的主要原因。最新数据显示，我国40岁以上人群的COPD患病率高达13.7%[1]。共患病是指发生于COPD患者的共存疾病，大多数COPD患者至少有1种共患病，平均4~5种[2]。识别共患病至关重要，因为共患病会引发一系列问题，包括加重COPD患者的症状负担、恶化疾病的严重程度、加快疾病的进程、增加患者的复杂性和治疗难度，严重影响了COPD患者的预后，也产生了更高的医疗费用。其中一些共患病，如循环系统疾病或糖尿病，对COPD患者的健康状况和医疗保健资源占用影响重大，显著增加患者的住院和死亡风险[3]。基于此，本文将对COPD相关共患病作简要的归纳阐述。
心血管疾病是COPD患者最常见的共患病和死亡原因[4]，在不同严重程度的COPD患者中均可发生。大多数研究表明，COPD患者缺血性心脏病的患病率为20%~60%，心力衰竭的患病率为10%~30%，心房颤动也不少见，据估计，COPD患者心房颤动的患病率约为22%，与患者第1秒用力呼气容积和FVC呈负相关[4,5]。心血管疾病的部分症状，如呼吸困难或胸痛，会因与COPD症状重叠而被漏诊导致患者治疗不佳，而COPD频繁加重又直接影响心血管疾病的结局和病死率。文献报道，吸烟、慢性炎症、衰老和空气污染是COPD和心血管疾病发生的危险因素，而全身炎症、氧化应激、缺氧、动脉壁弹性蛋白降解、内皮功能障碍、细胞凋亡等可能是COPD和心血管疾病发病的共同机制[6,7,8]，尤其是全身炎症和氧化应激，两者相互促进，可能是"心肺连续体"背景下心肺交互的主要机制。目前的指南仍然局限于对单个疾病的管理，尚缺乏针对COPD合并心血管疾病的综合诊疗策略。支气管扩张剂是COPD患者治疗的基石，但其心血管安全性一直备受争议。最近一项荟萃分析发现，与安慰剂组比较，长效抗胆碱能药物不会增加COPD患者的心血管风险。长效抗胆碱能药物在改善COPD患者肺功能、呼吸困难和健康状况方面，在降低COPD急性加重发生率方面发挥着关键作用[9]。β受体阻滞剂因其可能诱发支气管痉挛而常常在COPD患者中被禁用或降低剂量。然而，多数观察性研究表明，β受体阻滞剂可能降低中、重度COPD患者急性加重和死亡的风险。但近期发表于新英格兰医学杂志的一项前瞻性研究表明，与安慰剂组比较，美托洛尔会增加COPD患者急性加重住院风险[10]。可见，未来仍需要更多的随机对照试验来确定这类患者的总体风险-收益比。治疗合并心房颤动的COPD患者可能具有挑战性，因为短效β2受体激动剂和茶碱等治疗COPD的药物可能诱发心房颤动并加快心室率[11]。最近，Alderawi等[12]的研究发现，COPD患者的糖基化终产物水平增高，与心血管疾病和死亡风险增加有关，而二甲双胍可降低糖基化终产物水平。这无疑是开辟了在COPD患者中预防及治疗心血管疾病的新思路，但这一机制还有待在患有和不患有糖尿病的COPD患者中进一步研究证实。有报道称，黄酮类化合物因其强大的抗氧化作用可能是除β受体阻滞剂外用于控制COPD患者心血管疾病风险的另一种安全手段[13]。也有证据表明，他汀类药物良好的抗炎作用可能使合并心血管疾病的COPD患者获益[14]。
肺动脉高压是COPD患者自然病程中的严重并发症，估计患病率为30%~70%，它的并发与运动耐量降低独立相关[15]。已有研究表明，肺动脉高压会减弱DLCO，影响气体交换，加重COPD患者呼吸困难并减少活动耐量，导致疾病进展，DLCO是COPD患者病死率的独立预测因子[16]。COPD相关肺动脉高压的发生涉及缺氧、慢性炎症、血液高凝、肺血管收缩和重塑以及基因易感性等多种机制。此外，心力衰竭和肺栓塞等共患病，会因增加肺血管阻力，进一步加重肺动脉高压。目前，肺动脉高压的治疗主要存在两个问题：首先，治疗肺动脉高压的药物能否改善COPD患者的肺血流动力学？其次，改善肺血流动力学是否有利于患者活动耐量的提高？目前，批准用于肺动脉高压的药物都是强血管扩张剂，可降低肺动脉压力，然而肺血管扩张剂可抑制低氧刺激下的肺血管收缩，恶化肺通气-血流比例，导致低氧血症加重，可能并不能改善COPD患者的症状和活动耐量[17]。研究证实，伊马替尼可通过抑制肺平滑肌细胞中的酪氨酸激酶受体，逆转肺动脉高压动物模型中的肺血管重塑，使肺血流动力学正常化并逆转右心室肥厚。相应的，有病例报道了伊马替尼治疗重度肺动脉高压的有效性，提示肺部疾病和右心衰竭导致的严重肺动脉高压患者其他药物治疗失败后伊马替尼可能是一种选择[18]。
既往研究显示，COPD人群慢性肾脏病患病率为4%~8%，近期一项针对德国COPD与慢性肾脏病共存患者的研究也报道了一致的患病率，为7.1%[21]。吸烟和年龄增长是两病发生的主要危险因素。慢性肾脏病可加重COPD患者呼吸困难，引起营养不良、肌肉萎缩、贫血、骨质疏松，导致患者运动耐量显著下降[22]，并增加合并其他疾病的风险，严重降低患者的生活质量并增加病死率，可能涉及全身炎症、肺肾相互作用，甚至包括心血管疾病在内的多种共患病之间的网络效应。同样，COPD继发的红细胞增多症也与慢性肾脏病患者死亡风险增加有关，特别是在晚期慢性肾脏病患者中[23]，提示在COPD患者中不仅要注意红细胞增多带来的静脉血栓栓塞风险，更要注意其对肾功能的损害。治疗主要是遵循各自的临床指南，并权衡利弊。其中，长效抗胆碱能药物(long-acting anticholinergic drugs，LAACs)能否安全用于COPD合并泌尿系统疾病患者目前尚无定论。近期有文献表明，合并慢性肾脏病或前列腺增生会增加COPD患者急性尿潴留的发生率，在此基础上使用LAACs可能加剧这一风险[24]。故临床上仍需要监测使用LAACs的患者有无排尿困难。
胃食管反流病在COPD患者中常见，患病率为19%~78%[25]。胃食管反流与咳嗽、肺功能降低、气道高反应性有关，而频繁咳嗽和使用β2受体激动剂又可能加剧反流[26]，这一恶性循环严重损害了患者的生活质量。建议减肥和改变生活方式，包括避免摄入可能加剧反流的食物、避免睡前进食并选择半卧位睡眠。如果症状持续，可以考虑使用质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂，但这些药物是否能降低COPD急性加重风险目前仍然存在争议。
COPD患者常合并糖尿病，尤其是Ⅱ型糖尿病，与全身炎症水平升高所致的胰岛素抵抗有关[27]。近期有几项研究探讨了住院COPD患者糖尿病的发病率为18%~40%[28]。已经证实糖尿病对肺部解剖、生理、炎症反应和细菌防御都有不良影响。反之，COPD也是Ⅱ型糖尿病的易感因素。一项关于糖尿病患者中COPD与5种常见的糖尿病口服药物之间风险关系的研究发现，与对照组比较，使用α-葡萄糖苷酶抑制剂的糖尿病患者可能有更高的COPD风险，提示在糖尿病患者的药物治疗中，尽量减少α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应，可能有助于减少COPD的发生[29]。在COPD患者中，糖皮质激素的疗效确切，但合并糖尿病时，患者可能出现严重的高血糖或难控性高血糖。有研究报道，COPD和糖尿病共存的患者5年死亡风险为1/5[30]。故尽早诊断糖尿病非常重要，避免或减少糖皮质激素的使用及综合护理可能有利于减少COPD患者病情恶化。也有证据表明，二甲双胍具有多效抗炎和抗氧化作用，除降血糖外，还与抑制气道上皮表面细菌生长、增加吸气肌肌力以及改善肺功能和健康状况有关[31]，提示二甲双胍可能减轻糖尿病对COPD患者的负面影响。然而，对于两病共存的患者，不论是糖皮质激素的短期和长期收益与风险平衡的评估，还是二甲双胍的益处，仍需要更多的前瞻性研究来评估和证实。值得警惕的是，甲状腺功能障碍在COPD急性加重期患者中很常见，但目前这一共患病被人们严重低估了[32]。建议在COPD急性加重患者中监测甲状腺功能，早期发现和正确处理甲状腺功能异常可能是改善COPD患者预后的又一途径。
骨质疏松症是世界范围内COPD患者普遍存在但常常被人们低估的一种共患病。最新一项系统综述表明COPD患者骨质疏松症的全球总患病率为38%，椎体骨折的患病率为24%~79%[33]。然而一般的骨质疏松筛查指南并未将COPD视为主要危险因素，且GOLD指南也没有提供具体指导，使得骨质疏松症在COPD患者中的诊断和治疗严重不足，进而导致这类患者更易发生骨折，造成预后不良。高龄、吸烟、低体质量指数、缺乏运动、全身炎症、肺功能下降、糖皮质激素的使用和维生素D不足/缺乏等可能是COPD合并骨质疏松的重要危险因素[34]。COPD是骨质疏松和骨折的独立危险因素，部分可由长期吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)的不良反应解释。一项纳入891 395例COPD患者的大型病例对照研究也得出了相似结论，并进一步指出ICS与骨质疏松症存在剂量和时间依赖效应[35]。故对COPD患者进行骨质疏松症筛查以及严格掌握开具ICS指征非常重要。此外，骨骼肌无力在COPD患者中也较普遍，对患者的预后造成负面影响[36]。肺康复、营养支持及纠正贫血可能有助于改善COPD患者的肌肉力量和运动耐量。
COPD患者很容易合并心理障碍，如恐惧、焦虑、抑郁和自杀念头，这与躯体痛苦、残疾、活动受限及使用特殊设备有关。而且，低氧血症和脑缺血可能会使患者认知功能障碍，从而加剧焦虑和抑郁。目前，由于新型冠状病毒肺炎疫情在世界范围内的流行，COPD患者出于对病情恶化的担心可能更容易出现心理障碍，甚至增加死亡风险。并且，我国合并心理障碍的COPD患者并非少数[37]。因此，有必要评估和治疗COPD患者的心理障碍。已有证据表明，在线心理咨询和放松疗法有助于缓解不便出行的COPD患者的焦虑和抑郁[38]。此外，肺康复可改善患者呼吸困难和运动耐量，提高日常活动和社交能力[39]，不失为一种减轻患者心理障碍的有力手段。
基于COPD共患病的多项研究，COPD越来越表现为一种全身性疾病。共患病增加了COPD患者的疾病负担和治疗复杂性，严重影响了患者的生活质量和预后。COPD还表现为一种身心疾病，实施包括心理障碍评估和治疗在内的个体化综合管理已是必然趋势，这在新型冠状病毒肺炎疫情背景下显得尤为重要。然而，仅靠呼吸科医师管理这些患者是极具挑战性的，可能出现漏诊或治疗不足，甚至增加多药联用出现不良反应的潜在风险，迫切需要多学科合作。目前可能还有共患病未被发现，并且COPD与共患病之间以及不同共患病之间的相互作用仍不清楚。未来这些问题都需要更多的关注和更深入的研究，为COPD的个体化综合处置提供充分证据。
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