慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常见病、多发病，近年来其发病率逐年攀升，是目前世界上第四大死亡原因。COPD的危险因素众多，本文就COPD已知的危险因素及其他因素在其发病机制中的作用进行总结，为COPD的预防提供科学依据。
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COPD是一种常见的可以预防的疾病。近年来，我国COPD的发病率逐年攀升。Wang等[1]研究显示，目前我国20岁及以上人群COPD的总体患病率为8.6%(95%CI：7.5%~9.9%)，其中40岁及以上人群患病率为13.7%，然而对比其他慢性疾病，患者对该疾病知晓率偏低，因此对该病的预防措施不到位，绝大多数患者就诊时肺功能已受到中到重度损害，不仅影响患者的生活质量，也给社会造成沉重的经济负担。
COPD是一种复杂的多基因疾病，目前被证实他的发病与近200个基因有关，包括ADRB2、TNF、GSTM1、GSTP1、SERPINA1等多个基因[2]。吸烟是COPD公认的危险因素之一，90%以上的COPD患者有吸烟史，但只有大约20%的吸烟者易患COPD[3]，也就是说对于等量暴露于环境危险因素的群体而言，每个个体是否能发展为COPD，可能与其遗传易感性相关，家族聚集性是COPD遗传易感性的特征，有COPD家族史的人群患病的风险较一般人群高约2~3倍[3]。Song等[4]研究表明，miR155HG可以通过调节miR-128-5p/BRD4轴，促进烟雾相关COPD中人肺微血管内皮细胞的凋亡和炎症。Ding等[5]研究表明，GSTM1纯合缺失、GSTT1纯合缺失和GSTM1/GSTT1缺失基因型的组合可能是COPD发展的危险因素。李雪芹等[6]的研究证明，5-羟色胺转运体基因多态性与COPD的发生存在相关性。这些均可证明COPD的遗传易感性依赖于基因的多态性。
以往的绝大多数研究均表明，男性患COPD的风险及患病后的病死率均高于女性，但近年来一些发达国家的研究数据表明男性和女性在COPD的患病率上差异无统计学意义，相对比于男性而言，女性的肺功能更易受吸烟等危险因素的影响[7]。Hardin等[8]研究表明，性别的差异在疾病早期阶段最为显著，但对于疾病晚期来说影响相当，可能是由于性别的COPD疾病模式在疾病过程中开始较早，但进展较晚。我国的流行病学调查结果大部分均提示男性COPD的易感性高于女性，可能与人群分布比率、暴露条件、被调查者的年龄等有关，但其差异性产生的原因还需要进一步的研究。
Wang等[1]开展的中国COPD流行病学调查显示，无论农村还是城市，无论男性还是女性，COPD患病率均随着年龄的增长而增加。第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second，FEV1)及FVC在健康人中随年龄的增长有进行性下降的趋势[9]，这可能与肺自然老化导致的肺重塑和再生能力减弱，对急性和慢性肺病的易感性增加有关[10]。高振等[11]研究表明，在统计学上年龄不影响COPD患者的FEV1%pred的变化，但FEV1/FVC与年龄呈负相关，即随着年龄增大FEV1/FVC有降低的趋势，这也说明随年龄的增长，FVC下降的速度比FEV1的下降速度慢。
众所周知，吸烟是COPD的危险因素之一。Wang等[1]研究表明，不吸烟者患病率低于戒烟者，而戒烟者患病率低于吸烟者。烟雾的危害可分为主动吸烟产生的危害及被动吸烟产生的危害。尽管到目前为止，COPD的最重要的危险因素仍是主动吸烟，但被动吸烟者也会因非自愿暴露而患病。Perret等[12]研究表明，母亲吸烟过多的受试者患气道阻塞的可能性是母亲未吸烟的受试者的2.7倍，该研究最后得出结论，父母大量吸烟会导致后代患阻塞性肺病。被动吸烟对呼吸系统的急性有害作用与主动吸烟相似[13]。Hagstad等[14]研究表明，被动吸烟的人群患COPD的风险比从未接触过二手烟的人要高。有二手烟暴露史的人群患COPD的概率为20%，而未暴露人群为3.8%，即使在控制了其他已知风险因素后，二手烟暴露史也与COPD相关。Shen等[15]研究表明，miR-3202可作为吸烟者是否患有COPD的潜在生物标志物，在细胞水平及COPD大鼠模型中有香烟烟雾暴露史者可观察到miR-3202水平表达下调。此外，通过生物学预测Fas凋亡抑制分子2(fas apoptotic inhibitory molecule 2，FAIM2)为miR-3202潜在靶标，香烟烟雾提取物刺激可增加干扰素γ和肿瘤坏死因子α水平以及FAIM2表达，而T淋巴细胞中高水平的miR-3202可以通过降低FAIM2水平来保护气道及肺上皮细胞免受损害。
近年来，随着经济的快速发展，空气污染问题变得愈发严重，空气污染分为室外污染及室内污染。这些污染物在肺通气和气体交换过程中，可诱导氧化应激和炎症，导致气道损伤和功能障碍[16]。
室外空气污染主要包括颗粒物、硫酸盐及氮氧化物。在众多空气污染成分中，颗粒污染物细颗粒物(fine particle matter，PM)与COPD的发病率有重要关系，究其原因可能是COPD患者肺气肿的形成与肺部PM滞留增加有关[17]。多项研究表明，长期暴露于室外空气可加速成年人肺功能的下降。Guo等[18]进行的一项大规模的纵向队列研究表明，PM2.5平均每增加5 μg/m3，FVC降低1.18%，FEV1%pred降低1.46%，FEV1/FVC降低0.12%。随着时间的推移，这种下降速度逐年加快。Wang等[1]研究也表明，暴露于高水平的PM2.5(通常指暴露量为50~74 μg/m3或≥75 μg/m3)中可显著增加COPD的发病风险。Adam等[19]进行的一项多队列荟萃分析结果也支持上述结论，同时表明NO2的暴露也与FEV1及FVC减少有关。
室内空气污染主要来源于室内的灰尘、室内生物燃料燃烧的产物及室内装饰建筑材料所散发的各种有机化合物。越来越多的研究显示，生物燃料的燃烧产物是COPD的重要危险因素之一[20]。Pathak等[21]的荟萃研究显示，因固体生物质燃料的使用导致的室内空气污染暴露可以使COPD发生的风险增加2.65倍。Johnson等[22]的一项有关900例30岁左右不吸烟妇女的人群横断面研究表明，使用生物燃料的女性的COPD患病率比使用清洁燃料的女性高2%，而每天花费2 h在厨房做饭的女性的COPD患病率则比使用清洁燃料的女性高出2倍(3%)。何玉琢[20]对我国31个省125个监测点40岁以上常住居民进行研究，单因素分析结果显示烹饪生物燃料暴露者COPD的发病风险是未暴露者的1.35倍，矫正COPD不同危险因素后生物燃料暴露的人群患COPD的风险是未暴露者的1.26倍，结果提示生物燃料暴露史是COPD发病的独立危险因素。陈雪等[23]和Guan等[24]的研究结果也符合上述的结论。
众所周知，经常接触粉尘和烟雾的职业暴露人员更易出现呼吸道问题[25]。职业暴露定义为：职业接触粉尘或有害气体烟雾超过1年。下列职业定义为有职业粉尘或气体烟雾暴露：采矿、采石、铸造、谷尘、油漆、化工和其他(包括无法归于上述类别的自我报告的职业粉尘或气体烟雾暴露)[26]。周玉民等[26]对我国北京、上海、广东等7省、市40岁以上COPD患者的横断面研究显示，我国职业接触粉尘烟雾总暴露率为20.5%，23.6%的COPD患者有职业粉尘暴露史。此研究表明，职业粉尘暴露使肺功能FEV1每年下降8 ml[26]，且随着职业暴露年限的增加，出现COPD的风险也随之增加[25]。周玉民等[26]的研究还表明，合并吸烟与职业粉尘暴露有协同作用，可增加从业人员的呼吸道症状，但其是否与COPD有协同作用还有待进一步研究。
胎儿时期的环境影响到成年时的疾病易感性和发病风险[27]。有研究显示，宫内暴露于烟草烟雾可能对COPD患者FEV1的降低有影响[28]。Yang等[29]关于早产低体质量儿肺发育不良人群的研究表明，与正常人群相比，肺发育不良者成年后发生COPD的风险更高，且除吸烟外，这是以后生活中阻塞性气道疾病的最强预测因素。
BMI与COPD的发病具有相关性。低水平的BMI对COPD患者肺功能有一定影响，随BMI的升高FEV1%pred和FEV1/FVC均呈升高趋势，但FEV1/FVC与BMI相关性更高[12]。相反，BMI较低的个体患COPD的可能性更大，肺功能也更低[30]。究其原因，可能是因营养不良导致患者呼吸肌的萎缩，肌力下降，从而加重气道陷闭和气流的阻塞而导致肺的过度充气有关[31]。Grigsby等[30]一项基于人群的横断面研究表明，BMI与肺功能之间的关系存在一个拐点，呈抛物线曲线，表明营养不足和营养过度都对肺功能产生有害影响。以上结论提示，可能需要将BMI控制在一个适当水平才可以降低COPD的发病率。
COPD是已经确定的慢性非传染性疾病之一，尽管社会经济水平在整个生命过程中可能对COPD产生或积极或消极的影响，但关于经济发展对COPD的发病率的影响目前还知之甚少。Sahebjami和Sathianpitayakul[32]的研究表明，经济发展可以通过减少呼吸系统的长期伤害(例如感染、营养不良、室内空气污染)来降低人群对COPD的易感性，但如果因经济发展使空气污染或吸烟增加则会抵消一部分较高经济水平对COPD发病率的影响。Wang等[1]研究显示，人群受教育程度与COPD的发病率呈正相关，在普通不吸烟的人群中，与受教育程度较高(大专及以上)的人群相比，低学历(小学或以下)的人群COPD风险显著增加。
HIV的感染与COPD发生的风险增加相关。多项研究表明，HIV血清反应阳性的人更有可能表现出异常的肺功能检查。Lalloo等[33]的研究指出，在不吸烟的HIV感染者的尸检样本中，有16%的人患肺气肿，这比未感染HIV的人群高出很多，这提示HIV是COPD的独立危险因素。
HIV患者易合并COPD的原因复杂多样。小气道上皮细胞的衰老被证实与COPD的发生有关，Xu等[34]的研究证明在对HIV患者支气管镜检查中观察到HIV患者小气道上皮细胞端粒长度显著变短，而端粒长度变短提示衰老加速，且FEV1的降低，与端粒长度的变短有关。此外，HIV患者促炎和免疫相关途径被广泛激活，可通过增加上皮通透性，降解细胞外基质等途径促进COPD的发生[35]。氧化应激似乎在与HIV相关的COPD的发展中起重要作用。另外抗逆转录病毒治疗本身可能会增加患COPD的风险。多项研究表明，抗逆转录病毒治疗与气道阻塞独立相关[36]，但其潜在机制仍不清楚。
COPD具有高发病率、高致残率和高致死率的特点，但COPD与其他慢性疾病一样是可防可控的。现在已知的危险因素包括上述的性别、年龄、空气污染、社会经济水平等。虽然COPD存在诸多危险因素，但仍不排除有未知因素可能影响其发生、发展。因此，除减少COPD可干预危险因素的暴露外，国家还应当鼓励开展大规模的研究来进一步明确COPD的危险因素，同时实行COPD防治策略的地区化、个体化，这可能是未来防治COPD的发展趋势。
所有作者均声明不存在利益冲突
