睡眠呼吸暂停严重影响公众健康，其发病机制涉及多个方面，呼吸环路增益(LG)的异常是其重要的发病机制之一。因此，准确测量评估LG，筛选出LG异常的患者有助于实施个体化的治疗策略。目前，已有多个LG测量方法用于临床实践。本文将总结LG测量的各种方法，并对其优劣特点进行评价。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
环路增益(loop gain，LG)是描述反馈控制系统稳定性的工程学术语，亦可用以评估呼吸控制系统稳定性，LG越高则呼吸控制系统越不稳定，反之亦然。LG用于呼吸控制理论研究已数十年，最初用于评估外周化学感受器对呼吸中枢调控的影响[1]。睡眠呼吸暂停具有较高的发病率，是多种其他疾病的独立危险因素[2,3]。近年来研究显示，LG异常是睡眠呼吸暂停(阻塞性暂停与中枢性暂停)重要的发病机制之一[4,5]，有望成为药物治疗靶点[6]。因此，测量睡眠呼吸暂停患者的LG，并筛选出LG异常患者，有助于实施精准的个体化治疗策略。
LG在呼吸控制理论中指反应性通气(增加的通气量)与紊乱性通气波动(减少的通气量)的比值。当LG≤1时，通气波动所致紊乱的血气指标(PaCO2升高与PaO2降低)可通过反应性通气逐步得到纠正；而当LG>1时，反应性通气高于通气波动，其不仅可纠正低通气引起的血气紊乱，还可导致PaCO2显著降低，引起呼吸抑制，并导致新一轮低通气，从而使呼吸紊乱波动自我维持。LG一般包括控制器增益(controller gain，CG)与效应器增益(plant gain，PG)两部分，CG指呼吸中枢对低氧与高碳酸血症的通气反应敏感性，分别称为O2特异性CG与CO2特异性CG。PG指肺脏廓清CO2和对O2的储备缓冲能力。此外，血液从肺脏循环至中枢和外周化学感受器的时间延迟会对通气反应产生影响，称为混合增益[7]。
通气波动直接效应是引起动脉血气紊乱(PaCO2升高与PaO2降低)，进而引起反应性通气，间接对反应性通气进行分析的LG测量方法属于间接测量法。
PAV是通过调整流速辅助和容量辅助按照一定比例提供压力支持，放大自主通气[8]，Meza和Younes[9]利用其通气原理将PAV用于LG的测定。受试者入睡后给予不同辅助比例(20%、60%、80%和90%)进行通气，记录辅助潮气量(assisted tide volume，assisted VT)，然后将辅助比例降至0%，记录此时的无辅助潮气量(unassisted tide volume，unassisted VT)，两者比值称为潮气量放大因子(VT amplification factor，VTAF)，VTAF＝assisted VT/unassisted VT，表示PAV对受试者内在LG(LGintrinsic)的放大倍数；当在某一辅助比例出现周期性呼吸模式时，总LG(LGPAV)＝LGintrinsic×VTAF[10]；据工程控制理论，总LG＝1是引起反馈系统不稳定的最小增益，此时LGintrinsic＝1/VTAF[11]。Younes等[12]用PAV法评估阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)的呼吸中枢稳定性，发现轻中度OSA患者的VTAF明显高于重度患者(2.76±1.00比1.96±0.70，P<0.01)，提示重度OSA患者拥有更高的LG。
PAV法获得的结果不能直观获得LG，而是通过VTAF间接反映，且测量过程相对复杂，对技术要求较高，限制了其临床应用。
Wellman等[13,14]报道CPAP法并用于临床研究。患者入睡后，将CPAP滴定至一定压力水平以消除气流受限；呼吸稳定后，调整CPAP至较低水平(3~5 min)，然后再恢复至滴定压力(3~5 min)。因CPAP从滴定压力调整至低水平压力可致上气道狭窄，通气阻力增加，分钟通气量(minute ventilation，VE)下降，即ΔVentilation(disturbance)；当CPAP恢复至滴定压力水平时，气道重新开放，此时的高中枢驱动力使受试者出现高于正常通气量的通气超射，即ΔVentilation(response)，LG＝ΔVentilation(response)/ΔVentilation(disturbance)。
CPAP法操作相对简单，获得的结果可直观反映LG；睡眠医学中CPAP无创呼吸机普遍使用[15]，因此有较好的可获得性，有学者将CPAP法视为睡眠期间接测量LG的"金标准"[16]；但CPAP法仅能获得系统LG，不能区分CG与PG，因此不利于临床的精准干预。
PSG法是通过对多导睡眠监测仪所获取的睡眠相关参数进行数学建模与分析，具体来讲是对包含OSA呼吸阻塞事件的7 min时间段的数据进行分析处理，基于受试者自身的阻塞事件引起通气波动反应原理测定LG[17,18]。测量时，将鼻气流压力平方根转化以替代通气流速，并进行平均积分归一化为后续的分析提供通气信号；同步测量VE以建立呼吸中枢对低氧与高CO2的通气反应性的化学驱动(chemical drive，Vchem)函数；当呼吸事件相关微觉醒出现时，总的通气驱动为Vchem与觉醒通气反应(ventilatory response to arousal，VRA)之和，即总的通气驱动＝Vchem+VRA；对通气波形与脑电图处理分析可获得CO2在组织与肺的缓冲时间(τ)和化学感受器与肺之间血液循环的时间延迟(δ)；可建立如下函数计算LG：τ(dVchem/dt)＝-Vchem-LG×VE(t-δ)(t为呼吸时间)。
Joosten等[17]将此方法用于预测OSA患者对上气道手术治疗的反应性研究，结果显示反应组(治疗后呼吸暂停低通气指数较治疗前减少50%且<10次/h)的基础LG显著低于无反应组(0.38±0.02比0.48±0.01，P<0.05)；作者在另一研究中用同样的测定方法，发现OSA患者平卧位LG较侧卧位轻微升高[19]。Terrill等[20]比较PSG法与CPAP法的相关性，显示2种方法的测定结果差异有统计学意义(r＝0.63，P<0.01)，PSG法亦可动态反映乙酰唑胺和氧疗对LG的影响。近期有学者将此方法用于评估慢性间歇低氧对OSA患者LG与微觉醒的影响研究[21]。
PSG法计算过程中涉及肺脏血液循环至中枢和外周化学感受器的时间延迟，因此获得的数据更能相对全面地反映LG，但测定过程需用特殊的软件系统构建数学模型以整合PSG信号，且需推导出计算公式中无法直接获取的相关参数，如τ、δ、VRA等，测量过程较为复杂；此外，该方法不能用于非OSA患者LG的测量[22]。
屏气法是利用反应性通气量与最长屏气时间预测LG的方法，受试者在平静呼气末屏气，逐步延长时间直至达到最长耐受屏气时间[16]。受试者尽最大努力进行6次屏气，每次屏气间隔期休息3 min，屏气前30 s测量基础VE，屏气后20 s的第1次与第2次呼吸用于测定反应性通气量。
Messineo等[16]用屏气法测量10例非OAS患者与10例OSA患者最长屏气时间与反应性通气量，并探讨最长屏气时间和反应性通气量与CAPA法和伪随机双模态CO2刺激法测量的LG的相关性。研究发现，与对照组比较，OSA患者的最长屏气时间较短[(31.8±2.4) s比(43.1±4.7) s，P<0.01]和20 s屏气通气反应性较高(增加40%~50%通气量)；最长屏气时间和反应性通气量与其他方法测定的高LG具有显著的相关性；最长屏气时间和反应性通气量对高LG具有较强的预测效能(曲线下面积为0.92±0.07，P<0.01)。
屏气法易实施，并且获得的两个参数与清醒期和睡眠期LG有良好的相关性。但在测量过程中可能使受试者处于严重的应激状态，导致实施过程中出现严重的并发症。
LG的本质为中枢与外周化学感受器对O2和CO2波动的通气反应，引起肺气体交换效能的变化，因而对O2和CO2直接刺激引起的通气反应分析法属LG的直接测量法。
Ghazanshahi和Khoo[25]报道，伪随机双模态CO2刺激法是基于机体对CO2通气反应性直接测量LG，已在多个临床研究中得到应用[26,27]。伪随机双模态CO2刺激法目前是清醒期LG测量的"金标准"[16]。
受试者随机吸入空气或者5% CO2混合气体(包含5% CO2、21% O2与74% N2)，记录吸入气体CO2分压、呼气末气体CO2分压(end-tidal carbon dioxide partial pressure，PetCO2)、VT、t和VE；期间随机更换5%CO2混合气体为10% CO2混合气体(包含10% CO2、21% O2与69% N2)，受试者呼吸1次，形成伪随机二进制序列的呼吸模式；最后，受试者吸入包含7% CO2与93% O2的高氧气体(抑制外周化学感受器)直至PetCO2达到60 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；通过数学建模对上述获得的通气参数进行计算得到系统LG、O2特异性LG、CO2特异性LG和PG。
此方法全面评估LG，有助于指导个体化治疗，可用于OSA患者与非OSA患者LG的测量，但尚不能用于睡眠期LG的测量，操作过程相对复杂，并需要多个测量设备，不易于推广。同样，测量过程中涉及到高浓度CO2吸入，可能会导致严重并发症，应给予密切关注。
MAM可以直接测量系统LG、CG和PG，通气转化路径分析是此方法的理论基础，即VE的改变会引起PetCO2和呼气末氧分压(end-tidal oxygen partial pressure，PetO2)的相应变化，反之亦然。MAM涉及变量包括VE、PetCO2、PetO2、呼吸频率以及呼吸模式等。根据回归建模过程中涉及的参数个数，将MAM分为三变量自回归建模法(VE、PetCO2与PetO2)、二变量自回归建模法(VE与PetCO2)和单变量自回归建模法(VE)。
肺通气量的波动导致PaO2与PaCO2的波动，而PaO2与PaCO2的波动又引起VE的波动。其中PaO2的波动引起的低氧通气反应称为氧特异性化学反射通路转化增益，表示为TPO2→VE，PaCO2引起的高碳酸通气反应称为CO2特异性化学反射通路转化增益，表示为TPCO2→VE，TVE→PO2与TVE→PCO2代表肺通气反应引起的血气变化，上述通气转化过程与呼吸频率和呼吸模式存在一定函数关系。通过数学建模推导可构建出VE、CO2与O2参数的矩阵方程，用以计算LG。
Nemati等[28]用三变量自回归方法计算15只新生羔羊自主呼吸状态下与静脉注射多潘立酮(已被证实通过增加颈动脉体活性而增加LG[29])的LG，结果提示多潘立酮明显增加O2特异性CG与系统LG(0.14比0.40，P<0.01)。Gederi等[30]采用二变量自回归建模法测定13例CPAP治疗中的OSA患者LG，研究显示该方法可测量CPAP时的LG和PAV通气状态下的LG(0.14±10比0.21±0.13，P<0.05)。Bokov等[31]同样采用二变量自回归建模法成功测量肥胖女性OSA患者LG。
MAM法可全面评估LG，包括系统LG、O2特异性CG、CO2特异性CG和PG，有助于对睡眠呼吸紊乱患者进行更精确的表型分型；但测量过程中多个参数的获取需用到O2分析仪，CO2分析仪和呼吸流速描记仪等，且涉及到复杂的数学建模与运算过程，因此尚难临床普及。
所有作者均声明不存在利益冲突
