阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是一种与脑卒中有关的慢性疾病。脑卒中是全球发病率、致死率及致残率很高的疾病。OSAS是脑卒中的独立危险因素，严重的OSAS可以导致脑卒中的发生，脑卒中后也会出现OSAS，二者之间相互影响。OSAS也会对脑卒中后其他事件，如神经功能、认知功能等产生一定影响。持续气道正压通气是治疗OSAS目前最有效的方法，但是该方法能否使OSAS后的脑卒中预后更好，如在改善认知功能、神经功能，提高生存率，降低复发脑卒中等方面，仍然有待讨论。本篇综述就OSAS对脑卒中的发生、复发、脑卒中后其他事件的影响及脑卒中后发生OSAS的治疗4个方面展开。
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睡眠呼吸暂停是指睡眠过程中，因上呼吸道部分或完全梗阻和(或)呼吸中枢抑制，导致呼吸中断和暂停≥10 s的现象，分为中枢性睡眠呼吸暂停综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)以及混合型睡眠呼吸暂停综合征，其中OSAS是最常见的睡眠呼吸疾病，诊断睡眠呼吸暂停的金标准是多导睡眠图(polysomnography，PSG)，衡量OSAS的严重程度常用呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)，指睡眠中每小时发生的呼吸事件。正常情况下AHI<5次/h，5次/h≤AHI<15次/h为轻度，15次/h≤AHI<30次/h为中度，AHI≥30次/h为重度。睡眠呼吸障碍影响着9%~38%的人群，其中老年人群为多数[1]。严重的睡眠呼吸暂停对冠状动脉粥样硬化性心脏病、心律失常、高血压、脑卒中等心脑血管事件的发生有促进作用[2]。脑卒中是全球致死率及致残率很高的疾病，具有高发病率、高病死率及高致残率的特点[3]，但一直缺乏有效的预防方法，故了解其病理生理机制，制定新的治疗脑卒中的防治策略十分迫切。同糖尿病、高血压、吸烟史、肥胖等危险因素一样，OSAS是脑卒中发生的重要危险因素，脑卒中后会发生睡眠呼吸暂停(OSAS为主)或使原有的睡眠呼吸暂停症状加重，两者之间相互影响[4]。OSAS还有可能会导致复发性脑卒中的发生以及对脑卒中后的认知功能或神经功能产生一定影响，如认知功能减退，出现抑郁、焦虑等症状。本文就OSAS对于脑卒中的初发、复发、脑卒中后其他事件的影响及脑卒中后发生OSAS的治疗4个方面展开。
大量研究表明，OSAS是脑卒中发生的独立危险因素[5]。OSAS会引起活性氧的蓄积，从而导致内皮受损[6]，加之OSAS患者由于反复缺氧及复氧可导致炎性转录因子的生成增多，引起IL-6及肿瘤坏死因子α等多种炎性因子的释放，甚至有可能发展为动脉粥样硬化[7]。OSAS患者常有夜间间歇性缺氧及高碳酸血症，从而引起交感神经兴奋[8]，并且最常发生在快速眼动睡眠期[9]。此外缺氧和高碳酸血症还会显著影响脑循环血流量，这时在OSAS所引起的非稳态条件下，脑血流的自动调节功能是无效的[10]。在OSAS患者中维生素D不足及伴有胰岛素抵抗更为常见[11]。此外，OSAS还会导致睡眠碎片化或反复觉醒，从而引起高血压[12]。慢性阻塞性睡眠呼吸暂停诱导的交感神经激活在心房自主神经重构、结构重构和电重构中起关键作用，从而为心房颤动的维持和复发提供了基础[13]。这些都是OSAS会导致脑卒中的病理生理机制。夜间发生OSAS时，随着呼吸暂停和恢复期的循环，收缩压和舒张压会出现较大的波动，当脑血管床暴露于收缩压和舒张压波动时，大脑的自我调节机制会受到影响[14]。一项荟萃分析收集了12项前瞻性队列研究共25 760例患者，在排除混杂因素后，结果显示OSAS患者的脑卒中发病率为非OSAS患者的2.15倍(95%CI：1.4~3.24)[15]。一项观察性队列研究对1 022例患者进行了睡眠评估，在排除了已知的心血管风险外，进行了中位时间为3.4年的观察，结果发现OSAS患者脑卒中和其他原因导致死亡的概率增加了大约2倍[16]。一个由神经学、卒中、呼吸医学、睡眠医学和方法学专家组成的工作组采用了系统回顾及荟萃分析去研究睡眠障碍与脑卒中的双向关系，结果表明严重阻塞性睡眠呼吸暂停使中风风险增加1倍，其中35岁或更年轻的女性相对于年龄较大的同性人群患有更高的脑卒中的危险[17]。这些研究说明OSAS会导致脑卒中的发生甚至病死率的增加。
约71%的脑卒中以及短暂性脑缺血发作的患者会发生OSAS[18]。在一篇病例报道中，患有重度OSAS(AHI为75.5次/h)的36岁日本男性，在32岁时发生了第一次右冠放射状腔隙性脑梗死，后来由于夜间缺氧引起的夜间血压激增，35岁时发生了左侧壳膜出血[19]。表明OSAS导致的夜间血压激增有可能是复发脑卒中的危险因素[20]，但由于缺乏大量研究与证明，暂时不能肯定两者之间的关系。一项BASIC(Brain Attack Surveillance in Corpus Christ)项目的前瞻性队列研究观察了2010-2015年患有缺血性脑卒中的947例患者，在经过家庭睡眠呼吸测试设备(ApneaLink Plus)检测后，筛选出呼吸活动指数(respiratory event index，REI)>10的526例患者，进行中位时间为591 d的观察，结果发现REI与缺血性复发脑梗死有关，每升高1个单位的REI评分，HR为1.02(95%CI：1.01~1.03)；但是和病死率没有关系(HR＝1.00，95%CI：0.99~1.02)[21]。薛世民等[22]收集了共96例脑卒中患者，并将其分为单纯性脑卒中患者27例、脑卒中合并轻度OSAS患者24例、脑卒中合并中度OSAS患者25例、脑卒中合并重度OSAS患者20例，在经历了1年的观察后发现脑卒中合并轻、中、重度OSAS的患者要比单纯性脑卒中患者的脑卒中复发率要高。这些研究表明，OSAS不仅对初发的脑卒中有着促进作用，在复发性脑卒中起到的作用也不可忽视。然而在SLEEP SMART中的一项分支实验中，共收集了122例脑血管疾病的患者(包括脑卒中)，其中只有59%的患者接受了PSG检查[23]。更年轻、具有更高的教育水平及从不吸烟的患者更愿意接受PSG检查，这些可能有助于未来提高脑卒中的预后。
OSAS对其他恶性事件(如抑郁、功能能力降低、认知能力降低及住院时间延长等)以及后期的恢复起到一定作用[24]。BASIC研究共收集了995例脑卒中患者，在经过家庭睡眠呼吸测试后，发现62.8%患者患有睡眠呼吸障碍；经过90 d的观察，发现有睡眠呼吸障碍的患者有着更差的功能性结局(日常生活活动/日常生活的工具性活动得分的平均差为0.15，95%CI：0.01~0.28)和更差的认知性功能(改良的简易智力状况检查法平均差为-2.66，95%CI：-4.85~-0.47)，但是和神经性功能和生活质量结局没有太大的关系[25]。OSAS对小脑血管疾病也有一定的影响，这项研究收集共99例脑卒中患者，在脑卒中发作的7 d内及6个月之后进行了PSG检查，结果表明，AHI随时间下降，但仍有44%的患者AHI>15次/h，急性期及随访期睡眠障碍较为严重的患者脑小血管病总评分较高，但其与TOAST亚组(脑卒中病因分类，包括大动脉粥样硬化、心源性栓塞、小血管闭塞、其他已确定的病因和未确定的病因)无关[26]。脑卒中患者应进行PSG检查，其对脑小血管疾病的影响有待于进一步研究。嵇朋等[27]收集了91例脑卒中的患者，并且根据AHI进行分组，在进行了3个月的观察研究后发现，AHI较高组(脑卒中合并中重度OSAS)较AHI较低组(单纯脑卒中)有着更高的巴氏指数及改良兰金量表评分。一项前瞻性队列研究共收集了74例脑卒中患者，在经过PSG检查之后，将其分为单纯脑卒中组30例及脑卒中合并OSAS组44例，进行长达8年的观察，结果表明脑卒中合并OSAS组具有更高的高血压发病率、Epworth睡眠量表评分及AHI，提示OSAS的严重程度会增加脑卒中的不良预后风险[28]。
对于OSAS，公认的标准治疗方法是CPAP，CPAP可解除低氧及高碳酸血症，恢复睡眠结构连续性从而治疗OSAS，改善OSAS患者的预后。无论对于复发性的心脑血管事件，还是对于认知、功能状态、精神等方面均具有一定的改善能力[29]。在一项随机控制变量实验中，患者被分为使用CPAP组以及常规护理组，2组从脑卒中发作到第一次心血管事件发生的平均时间分别为15个月、8个月[30]，说明CPAP可以延缓或降低恶性事件的发生率。Gupta等[31]的一项随机控制变量实验将116例脑卒中患者进行PSG监测，将AHI>15次/h共83例患者随机分为CPAP组和药物治疗组，经过3、6、12个月的随访后，以任何新的血管结局作为主要结局，以巴氏指数、改良兰金量表评分和神经心理参数作为次要结局，CPAP组新的心血管事件发生率及其他功能结局较药物治疗组均有一定的改善，但可能由于样本量、受试者代表性等原因，2组差异无统计学意义。虽然CPAP具有较好的治疗效果及改善患者预后的可能，但因为CPAP面罩的不舒适或其他原因，其依从性欠佳(拒绝使用或使用时间<4 h)，提高其依从性可以从对患者进行远程监测、CPAP使用时间减少时拨打电话、远程个人支持[32]、进行相关教育、改善面罩舒适性等几个方面进行。
除了CPAP治疗外，减肥、扁桃体摘除术、戒烟限酒、口腔矫正器、改变睡姿或者药物治疗等对于OSAS也起到一定的治疗作用[33]。在一项纳入了26例患有OSAS的急性脑卒中患者的双盲随机交叉试验中，12例予以安慰剂处理，10例予以曲唑酮处理，其中4例因各种原因排除，结果表明OSAS伴脑卒中可能是一种独特的表型，对曲唑酮反应良好，可在不增加夜间缺氧的情况下降低阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度，如改善AHI，提高最低氧饱和度，显著降低平均血压等[34]。2020年，Rueda等[35]的一项随机控制变量实验表明，肌肉功能疗法(口咽部的练习)可能会减少白天的嗜睡，并在短期内提高睡眠质量。但所有证据的确定性是从中等到非常低的，主要是由于评估人员的主观性和盲目性，结果数据不完整和不精确，因此还需要更多的研究。这就表明在治疗OSAS时，除CPAP外，联合物理疗法及其他方法或许可以提高脑卒中后OSAS的改善率。
综上所述，多项流行病学及临床研究证实OSAS不仅是高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、心房颤动等疾病的危险因素，而且还是脑卒中发作的独立危险因素。脑卒中后会发生OSAS或者使原有的OSAS加重，OSAS会导致脑卒中的发生，两者之间相互联系，故了解两者之间的关系及做出相应治疗极为重要，可以大大降低社会经济以及心理负担。OSAS还会导致复发性脑卒中及其他恶性事件的发生，如加重神经认知功能障碍、出现抑郁等。治疗OSAS的标准方法是CPAP，CPAP联合减肥、手术、口腔矫正器、改变睡姿等物理疗法及药物治疗或许能改善夜间缺氧、白天嗜睡等状况，但在能否降低复发性脑卒中、脑卒中后发生不良事件的发生方面还有待研究和解决。
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