阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一种以低氧血症、高碳酸血症以及睡眠碎片化为病理生理特征的疾病，可引起全身多系统损害。已有大量临床证据表明OSAHS可引起认知损害并发展演变为阿尔茨海默症，降低患者生活质量，给社会和家庭带来沉重的经济负担。目前已有较多研究探究OSAHS相关认知障碍，本文将从认知障碍、神经解剖影像、损害机制、潜在生物标志物以及持续气道正压通气治疗等方面阐述OSAHS相关认知损害研究进展，并展望未来亟待解决的问题及进一步研究的方向。
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OSAHS是一种以睡眠期间反复出现上呼吸道部分或完全塌陷导致持续至少10 s的气流减少甚至消失，从而引起反复发作的低氧血症、高碳酸血症、以及睡眠碎片化为病理生理特征的睡眠呼吸障碍性疾病。由于诊断设备的进步以及诊断标准的演变，OSAHS在人群中的发病率随着时间的推移而增加，据统计OSAHS在成人中的发病率高达4%~10%。未经治疗的OSAHS患者5年病死率达11%~13%，可导致心脑血管、代谢紊乱、认知功能障碍等疾病发病率明显升高，2019年的研究显示我国OSAHS的患者已达1.76亿，其中中、重度患者达7 600万例[1]。认知功能障碍已被证实是OSAHS的重要并发症之一，OSAHS患者发生认知障碍的风险相较健康者更高，越来越多的证据认为OSAHS是认知障碍和阿尔茨海默症(Alzheimer′s disease，AD)的危险因素[2]。OSAHS和AD之间存在相互促进的关系。有证据表明，OSAHS在已经诊断为轻度认知障碍或AD的患者中经常并存[3]。而且OSAHS引起认知障碍可以逐渐发展演变为AD，或者在已患有AD的基础上促进疾病发生、发展，加剧认知功能的减退，极大地影响患者的生存质量以及预后。因此，OSAHS相关认知障碍应当引起足够的重视。本文综述了OSAHS相关认知损害、发病机制、大脑结构变化、神经影像学变化、生物标志物改变以及持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗效果的研究进展，并对未来研究发展方向作出展望。
越来越多的研究将OSAHS与认知障碍及AD紧密联系在一起，OSAHS被认为与AD有流行病学重叠和双向因果关系。Emamian等[4]的一项荟萃分析表明，与认知正常的同龄人相比，AD患者出现OSAHS的风险可能高出5倍。而大约50%的AD患者在最初诊断后的某个时间会出现OSAHS。同样的，OSAHS患者发生认知下降和(或)AD的风险大约是非OSAHS者的2倍[5]。Lee等[6]的一项大型纵向研究也证实了OSAHS与患AD的风险增加有关。
然而，OSAHS患者认知功能障碍的确切发病率仍不清楚，而且根据研究设计的不同而有很大差异。一项为期17年的队列研究发现8.04%的OSAHS患者在初次确诊后3.9年内诊断为AD，而对照组仅有3.02%在初次确诊后4.4年内诊断为AD[7]。另一个对6项前瞻性研究的荟萃分析结果显示，在3~15年的随访中，26%的睡眠呼吸障碍患者有发生显著认知下降或AD的可能[8]。目前仍然需要进行大规模的多中心研究以准确确定OSAHS合并认知功能障碍发病率。
认知功能包括注意力、记忆力、执行功能、视觉空间能力、认知速度以及语言表达能力，OSAHS可以损害部分认知域。一项荟萃分析显示OSAHS患者在注意、记忆和执行功能方面较健康对照组表现差，且认知特征因OSAHS的严重程度而改变，重度OSAHS患者在神经心理测试中的表现比中度OSAHS患者更差，认知障碍似乎主要归因于白天警惕性下降和夜间低氧血症，同时表现出特定的神经解剖特征[9]。Alomri等[10]发现缺氧和睡眠碎片化与持续注意力和反应时间的损害独立相关，睡眠碎片化而非缺氧与视觉空间缺陷的损害独立相关。Olaithe等[11]进行的荟萃分析表明，与其他睡眠障碍(如失眠)和呼吸障碍(如COPD)相比，视觉空间缺陷是OSAHS独有的，这表明OSAHS视觉空间缺陷的机制可能与夜间低氧血症、高碳酸血症或睡眠剥夺无关。另外的研究显示高碳酸血症损害逻辑记忆和注意力，而不影响工作记忆和视觉记忆，高碳酸血症可能会减缓脑神经活动，并导致神经行为障碍[12]。肥胖被认为是OSAHS发生、发展以及由此引起的认知功能障碍的主要危险因素。肥胖本身会导致认知功能障碍，肥胖的多个指标，包括体质量指数、腰臀比和腰围，已被证明会影响整体认知功能、学习、记忆和语言能力的测量结果[13]。Shen等[14]发现与非肥胖OSAHS患者相比，肥胖OSAHS患者精神运动警戒任务反应时间延迟和工作记忆下降，肥胖对注意力和记忆功能障碍仍有独立的影响。
OSAHS典型的睡眠特点是反复觉醒以及睡眠碎片化。睡眠碎片化是OSAHS患者睡眠结构改变的最突出的特征。多导睡眠图被认为是诊断OSAHS的金标准，相关的脑电图信号是研究皮层活动动态变化的基础。脑电可以被解构成具有不同频率分量的波形。δ波(1~4 Hz)通常被认为提示非快速眼动睡眠期间睡眠深度，基于快速傅立叶变换的功率谱分析是目前文献中最常用的脑电信号处理方法。Liu等[15]采用上述方法比较了OSAHS患者快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠期和非快速眼动睡眠期不同频段的脑电图功率，发现重度OSAHS组在N2期的δ功率谱密度高于单纯鼾症组和轻中度OSA组，REM额叶δ功率谱密度与患者的觉醒指数呈正相关，与N3睡眠的时间比例呈负相关。反映了脑电图减慢程度较高的患者更容易觉醒，导致睡眠碎片化和深度睡眠减少，进一步影响认知功能，机制可能是多个大脑区域(额叶和顶叶皮质、颞叶、前扣带回、海马和小脑)的皮质激活和灰质与白质完整性受损。睡眠碎片是由频繁唤醒引起的，这是恢复呼吸的一种大脑机制。睡眠微结构的这些变化通常被称为循环交替模式(cyclic alternating patterns，CAP)。CAP被定义为一种介于高觉醒(A相)和低觉醒(B相)之间的振荡过程，主要发生在睡眠的非快速眼动阶段。Karimzadeh等[16]探究了CAP中A相的来源定位以及与神经认知功能减退的关系，发现OSAHS受试者的CAP发生率显著增加。CAP-A相主要在额顶皮质被激活。随着CAP频率的增加，这些区域的A相活动显著增强，导致觉醒不稳定，睡眠效率降低，在睡眠期间巩固额叶和顶区认知输入的皮层能力可能受损。因此，包括语言流畅性、记忆力和视觉空间技能在内的主要与额顶区相关的认知领域往往会受到影响。
OSAHS已被证明会影响海马体。海马体是与学习和记忆相关的主要大脑结构。对啮齿动物的研究表明，间歇低氧损害空间学习和记忆，并削弱海马CA1区的突触可塑性[17]。间歇低氧的作用是通过增加活性氧的生成来介导的。Arias-Cavieres等[18]发现间歇低氧增加海马神经元缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)蛋白表达，上调Nox4 mRNA，升高活性氧水平。活性氧产生增加，进而下调N-甲基D-天冬氨酸受体的一个强制性亚单位GluN1，导致海马神经元活动的长期增强中断和空间记忆功能受损，而在HIF-1杂合子小鼠和经膜透性抗氧化剂MnTMPyP处理的野生型小鼠中，间歇低氧诱导的空间记忆缺陷不存在。这可能是间歇低氧导致破坏海马突触可塑性的稳定以及空间记忆的机制之一。另一项研究发现间歇低氧对成年神经元发生有阶段相关的影响。神经前体在成年神经元发生过程中经历两个关键时期。如果在成年神经元发生的第一个关键时期出现间歇低氧，并且允许复氧，则神经元发生会增强。而在第二个关键时期出现间歇低氧，神经元的生成受到负调控。间歇低氧引起氧化应激在早期减少了Tbr2+神经前体细胞池，同时也抑制了成年神经元发生后期的末端分化，间歇低氧条件下HIF-1α信号在早期神经元细胞中被激活，并在间歇低氧终止后增强成年神经元的生成。这表明，氧稳态的振荡，如在睡眠呼吸暂停中发现的振荡，对海马成年神经元发生具有复杂的阶段依赖性影响[19]。亦有研究表明海马中的α-7烟碱型乙酰胆碱受体、突触素以及生长相关结合蛋白43通过改变海马突触可塑性介导间歇低氧引起的认知功能障碍[20,21]。还有研究者利用miRNA微阵列技术检测间歇低氧大鼠海马中miRNA的表达水平，发现miR-26b和miR-207的表达一直处于异常状态，表明其可能是OSAHS所致的认知损害的关键基因[22]。
全身性和神经性炎症在神经认知功能障碍中起着关键作用，氧化应激亦起到重要作用，二者核心均为间歇低氧。间歇低氧通过氧化应激诱导损伤OSAHS患者认知功能。此外，间歇低氧条件下活性氧水平升高，诱导炎症途径并激活多种促炎细胞因子。Liu等[23]发现Caspase介导的海马神经元凋亡与睡眠呼吸暂停认知功能障碍有关，并受NF-κB通过c-Jun、JunD和激活转录因子2参与的JNK信号通路的调节。Nrf2-ARE调节多种抗氧化酶表达，是体内最重要的抗氧化信号通路之一。Zhou等[24]发现OSAHS患者Nrf2-ARE分子及相关抗氧化酶的表达明显降低，并与神经认知功能障碍相关。Nrf2-ARE信号通路可能在中、重度OSAHS患者的神经认知损害中起重要作用。近年来，一些研究在寻找具有神经保护作用减轻认知障碍的保护剂，包括脑红蛋白、氢气以及Toll样受体2[25,26,27]。
OSAHS与AD之间可能存在共同或相互影响的机制。OSAHS患者反复气道塌陷和阻塞引起睡眠中反复呼吸暂停和周期性觉醒，导致间歇低氧及睡眠碎片化，二者是认知功能下降的两个重要的危险因素。
OSAHS引起睡眠碎片化改变睡眠结构。REM睡眠与睡眠相关的突触巩固、神经可塑性和记忆巩固过程有关[28]。OSAHS患者REM睡眠显著减少，而AD特征性大脑淀粉样斑块和神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)的进行性积累同样可能决定睡眠模式的改变。目前已有证据表明AD患者存在REM睡眠减少[29]，这可能是两者病理机制间重要的联系。间歇性低氧与β淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的生成增加及积累有关，并促进NFT聚集及白质和灰质的改变，进一步导致神经变性。OSAHS通常伴有心脑血管合并症。越来越多的证据表明心血管疾病在AD的发病机制中起着关键作用，有研究认为，脑血管病可直接促进Aβ产生并减少其清除[30]，OSAHS相关的血管和代谢合并症可能通过脑血管完整性和(或)神经代谢系统的慢性损害导致AD风险的增加。此外，间歇低氧引起炎症反应会导致脑血管内皮细胞功能障碍和动脉粥样硬化，减少脑血流量，降低神经元的代谢功能和耗氧量[31]。这些变化会引发神经细胞的凋亡和坏死，这些病理生理效应共同导致OSAHS认知能力下降并进展为AD。
NFT在AD的早期阶段总是首先在大脑皮质和海马结构中发展，NFT与AD患者海马损伤密切相关。而OSAHS患者呼吸暂停后伴随的吸气运动与海马区域有关，因此，AD患者存在的NFT病理特征可能影响呼吸运动并进一步增加OSAHS严重程度。综上所述，OSAHS与AD可能会对彼此的发病机制产生双向循环强化作用，进一步导致两种疾病的进展及恶化。
OSAHS引起的间歇低氧和睡眠碎片化都被认为可以改变正常的脑形态。越来越多的研究利用神经影像工具发现了与OSAHS共存的神经解剖学异常，OSAHS可能与特定大脑结构中灰质体积的增加或减少有关[32,33]。这可能是由于与低氧相关的病理过程导致灰质肥大(反映炎症和水肿)和(或)灰质萎缩(反映神经退行性改变)的不同阶段所致。一项研究通过T1加权的MRI探究低氧血症与全脑局部灰质体积之间的关系，发现较低的平均血氧饱和度与海马-杏仁核复合体、丘脑、基底节和额顶皮质的体积减少相关。这些区域对氧气供应高度敏感。其对低氧血症的易感性可能与OSAHS患者的行为表型和认知功能下降有关[34]。利用基于体素的形态计量学可以测量灰质体积，Baril等[33]发现严重的低氧血症与左侧前额叶灰质体积和厚度增加以及右侧额叶、右侧顶叶外侧和左侧后扣带皮质厚度增加相关。呼吸障碍与右侧杏仁核体积呈正相关，而更严重的睡眠碎片化与额下回厚度增加相关。这可能导致灰质肥大，进而引起认知障碍。
OSAHS还会出现白质异常。弥散张量成像通过测量水的扩散分析脑白质的微观结构。部分各向异性指数衡量脑组织中水运动的方向性，可以用来推断脑组织的完整性。近期一项使用该技术的研究显示，在以轻中度OSAHS为主的人群中，白质完整性和结构连通性丧失[35]。根据最近的静息状态功能磁共振成像研究，OSAHS患者表现出明显的整体和区域连通性缺陷，特别是默认模式网络。默认模式网络是一个庞大的网络，包括一组高度互联的大脑区域，有助于内部心理状态、注意力和适应功能，对于维持静息状态下的大脑功能至关重要。Chang等[36]发现OSAHS患者默认模式网络中的功能连通性与整体认知功能和注意力受损有关，且连接性与低氧血症相关，而不是睡眠碎片化。
大脑某些区域的代谢改变同样是认知障碍的原因，OSAHS间歇低氧的特征影响大脑循环灌注水平，进一步影响能量输送及神经元细胞代谢水平。磁共振波谱学(MR spectroscopy，MRS)可以对脑组织中某些物质的局部代谢水平进行非侵袭性的评估，如N-乙酰天冬氨酸(神经元完整性的标志)、胆碱(与膜代谢相关)、肌酸(反映能量代谢)、谷氨酸和谷氨酰胺(调节神经递质活性)以及肌醇(胶质细胞标志物)。这些代谢物的测量可作为大脑损伤的指标，包括神经元丢失、轴突损伤和胶质增生。OSAHS相关MRS研究表明，与对照组相比OSAHS患者大脑N-乙酰天冬氨酸水平较低，谷氨酸和谷氨酰胺、肌醇、抗坏血酸水平较高。代谢物水平的改变表明这些大脑结构中存在神经元丢失和炎症，进一步影响认知功能，MRS可能是OSAHS早期认知障碍评估潜在的方法[37]。
OSAHS引起认知障碍最终可发展为AD，其病理生理特征可能会诱发AD神经病理学。许多与AD有关的生物标志物在患OSAHS的个体中表现出异常水平，AD的病理特征是Aβ聚集沉积的老年斑和细胞内tau蛋白过度磷酸化造成的NFT。Aβ蛋白与tau蛋白的积累先于临床表现长达10~15年，目前t-tau、p-tau和Aβ42被认为是AD诊断的核心脑脊液生物标志物。有学者利用PiB-PET成像确定两种蛋白沉积情况，发现OSAHS患者右侧扣带回后部和右侧颞叶皮质的Aβ蛋白沉积量较高，而内嗅和下颞叶皮质的tau蛋白水平较高[38,39]。另一项研究进一步探讨两种蛋白积累对认知障碍时间依赖性进展风险的作用，发现OSAHS会加速大脑Aβ蛋白与tau蛋白的沉积，OSAHS、Aβ、tau蛋白的协同作用可导致较短的AD进展时间[40]。睡眠与清除清醒过程中积累的有毒蛋白质和代谢废物有关，这一过程主要由血脑(脊液)屏障转运至脑脊液及淋巴系统完成，部分有害物质可在脑内水解。OSAHS引起的睡眠剥夺增加神经元向间质液释放Aβ，进一步增加Aβ水平。慢波活动(slow-wave sleep，SWA)可能调节这一过程，睡眠剥夺亦影响清除过程，两者共同引起上述蛋白浓度升高及沉积，这可能是OSAHS影响认知障碍的机制之一。乳酸被认为是一种可靠的睡眠-觉醒生物标志物，其浓度与代谢过程有关。乳酸水平随着睡眠的开始而降低，并在清醒时迅速升高。脑脊液乳酸水平的评估可能显示神经元能量代谢的功能。Liguori等[41]的研究发现OSAHS患者的脑脊液乳酸浓度显著高于对照组，且脑脊液tau蛋白水平升高、睡眠障碍和脑脊液乳酸水平升高之间存在显著关系。乳酸可能是潜在的被睡眠障碍及认知障碍的生物标志物。
载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)作为肝脑合成脂蛋白，具有调节胆固醇的运输和沉积的功能。在大脑中，ApoE蛋白由星形胶质细胞产生，将胆固醇输送到神经元，这一过程对神经元膜功能和神经元完整性至关重要。ApoE具有3个等位基因，分别为ε2(E2)、ε3(E3)和ε4(E4)，ApoE4等位基因的表达频率在记忆力减退、家族性延迟发作和偶发性AD患者中较高。Osorio等[42]研究发现ApoE基因型可以影响OSAHS严重程度与脑脊液Aβ42或tau的关系，在ApoE3携带者中OSAHS严重程度与脑脊液Aβ42或tau均呈正相关，但在ApoE2及ApoE4携带者中未观察到上述关联。Peng等[43]发现OSAHS患者ApoA1水平显著降低，而瘦素、ApoH和ApoJ水平显著升高。瘦素和ApoA1与整体认知功能相关，瘦素与抑制反应时间呈正相关；ApoJ与视觉再现逻辑记忆负相关；ApoH与认知未见明显相关性。
睡眠剥夺和睡眠限制可以干扰内分泌系统，内分泌紊乱可影响认知功能，胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)是一种多肽激素，与大脑的认知和神经保护、再生和功能可塑性有关。垂体前叶脉冲式分泌生长激素，刺激肝脏中IGF-1的产生，进而运输到其他组织。Kanbay等[44]发现OSAHS患者血液中IGF-1水平降低，IGF-1水平与简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)评分之间存在显著相关性，且通过无创呼吸机辅助通气治疗可提高血清IGF-1水平和MMSE评分，意味着OSAHS患者认知功能的改善。近期报道的具有潜在临床价值的生物标志物还有壳质酶3样蛋白1、血浆可溶性信号素4D等[45,46]。这些生物标志物为及早发现认知障碍的临床病理变化提供新的方法。
CPAP是OSAHS患者的标准和有效的治疗方法。有一些证据表明，对那些已经患有认知障碍的人进行CPAP治疗可以改善症状或延缓认知能力的进一步下降。Liguori等[41]研究表明接受CPAP治疗的OSAHS患者在执行功能、智力和记忆力方面都有改善。持续的CPAP治疗对于改善认知是至关重要的。Wang等[47]的研究表明CPAP 1年显著提高了患有轻度认知障碍和轻度OSAHS的老年人的精神运动及认知处理速度。另一项研究也发现CPAP持续治疗1年相较于治疗6个月的OSAHS伴有认知障碍患者精神运动与认知加工能力显著增加，白天嗜睡也显著减少，表明持续1年的CPAP治疗显著改善了认知能力，并可能减缓认知能力下降的轨迹[48]。关于生物标志物，Ju等[49]对OSAHS患者在治疗前和治疗后1~4个月的SWA和脑脊液Aβ进行了测量，发现CPAP治疗前后脑脊液Aβ42和Aβ40水平无明显变化，但睡眠呼吸暂停低通气指数明显改善，且与Aβ42和Aβ40水平降低呈正相关。脑脊液中t-tau水平的变化与睡眠呼吸暂停低通气指数改善呈负相关。同时SWA和Aβ之间存在显著的负相关，SWA的减少与脑脊液Aβ的高水平显著相关。CPAP前后tau蛋白和总蛋白与SWA无关。OSAHS治疗增加了SWA，且增高的SWA与治疗后较低的Aβ显著相关。OSAHS的改善程度越高，Aβ的下降程度越大，OSAHS治疗可能同时影响Aβ的产生和清除。Kim等[50]探究了CPAP治疗[时间为(18.2±12.4)个月，时间范围为8~44个月]对OSAHS患者大脑结构的影响，发现与健康对照组相比，未经治疗的OSAHS患者的大脑皮层和小脑体积减少，CPAP治疗后患者的大脑皮层总体积呈增加趋势。而在CPAP治疗后显示体积增加的区域中，随着治疗时间的延长，内侧前额叶、上额叶、中央、楔前叶和后颞叶皮质的体积增加更大，并扩展至广泛的邻近区域，包括双侧扣带回、双侧背外侧前额叶皮质和左侧海马旁回。初始脑损伤与治疗后恢复程度之间的巨大重叠表明非永久性结构损伤部分恢复。此外发现CPAP治疗后患者的工作记忆障碍与双侧前额叶皮质体积增加和左后扣带回的局灶性区域有关。这项研究揭示了长期CPAP治疗对OSAHS患者的积极影响，进一步强调了在脑结构恢复中长期使用CPAP的必要性。目前还没有证据表明CPAP治疗有可能逆转Aβ沉积，仍需要进一步深入研究。
OSAHS所致认知障碍可进展演变为AD，OSAHS亦是AD病程进展和出现并发症的危险因素，可引起认知多方面损害。这种损害通过OSAHS的病理生理机制介导，包括睡眠碎片化、间歇低氧、氧化应激等，脑电图、MRI(静息状态功能磁共振成像、弥散张量成像、基于体素的形态计量学、MRS)等影像技术可以定性定量的反映神经系统结构、电生理、皮质间连接性以及局部代谢水平变化，部分可以与某些生物标志物(如Aβ蛋白、tau蛋白、ApoE、IGF-1)共同成为早期识别及筛查认知障碍的潜在方法。CPAP治疗可显著改善OSAHS患者认知障碍症状，同时降低及延缓演变为AD的风险与进展。CPAP治疗对OSAHS患者认知功能恢复具有重要的作用及临床价值。临床医师对OSAHS准确及时地评估、管理以及治疗，可以对患者日常生活产生有益的影响，改善患者生活质量同时减轻家庭及社会经济负担。目前仍需要大量及深入的研究来全面系统地阐述OSAHS与认知障碍之间的紧密联系，以便确定新的干预目标。同时积极寻找早期筛查、识别、评估的新方法也是未来亟待解决的问题。
所有作者声明无利益冲突
