IgE由两条重链和两条轻链组成。FcεRI是IgE的高亲和力受体，是由一条与IgE结合的α链、一条信号放大的β链和两条γ启动链组成的复合物。β链和γ链在其细胞内结构域中具有基于免疫受体酪氨酸的激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAMs)，多价抗原与FcεRI结合的IgE结合后，这些受体聚集在肥大细胞表面，Lyn是src蛋白酪氨酸激酶家族的成员，通过FcεRIβ和γ链上的ITAMs磷酸化启动下游信号转导，脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，Syk)与磷酸化的γ ITAMs结合，Lyn将与FcεRIγ结合的Syk酪氨酸残基磷酸化，活化的Lyn和Syk进一步磷酸化许多下游信号分子，导致相关趋化因子、细胞因子和脂质介质的合成与分泌，进而引起Ⅰ型变态反应性疾病的临床表现^[10]。肥大细胞被激活后会释放炎症相关介质，这些介质分为两类：第一类是在肥大细胞内预先形成并储存在肥大细胞内的颗粒相关介质，如5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、组胺、肝素、肿瘤坏死因子α，以及胰蛋白酶、乳糜酶等；第二类是肥大细胞受刺激后重新合成的介质，这些重新合成的介质有些生成和分泌的速度较快，如花生四烯酸代谢产物、白三烯(leukotrienes，LTs)、前列腺素D2(prostaglandin D2，PGD2)和鞘氨醇-1-磷酸，有些合成和分泌的速度较慢，如细胞因子和趋化因子等^[5,9]。

除IgE/抗原介导的激活之外，肥大细胞通过不依赖于IgE的途径激活，例如通过MAS相关的G蛋白耦联受体X2 (MAS-Related G Protein-Coupled Receptor X2，MRGPRX2)，嘌呤信号通路(ATP、腺苷)等激活肥大细胞^[9,11]，除此之外，肥大细胞还可以不依赖其他信号分子或者信号通路，通过自身分泌的蛋白酶等物质局部调节自身的募集和气道平滑肌^[12]。

MRGPRX2是肥大细胞表面的G蛋白耦联受体，当被内源性神经肽如P物质和血红素激酶1激活时，能够介导肥大细胞脱颗粒^[13]。研究表明MRGPRX2主要表达于结缔组织型肥大细胞表面，只有部分黏膜型肥大细胞表面存在MRGPRX2，大约有不足20%的正常人肺部的肥大细胞表面存在MRGPRX2，研究人员推测当这部分人受到过敏原刺激时，感觉神经释放P物质，P物质激活表达MRGPRX2的肥大细胞，导致过敏性哮喘的发生、发展，除此之外，当过敏原通过IgE/FcεRI途径激活肥大细胞后，能够分泌血红素激酶1，血红素激酶1进一步激活MRGPRX2，介导肥大细胞脱颗粒，分泌炎症介质，如组胺和PGD2，放大气道高反应性，导致更严重的哮喘^[13,14]。

ATP通过P2X受体即配体门控的阳离子通道，诱导肥大细胞脱颗粒^[15]，例如研究发现ATP通过与嘌呤能离子通道型受体7作用能够引起肥大细胞脱颗粒，通过与嘌呤能离子通道型受体4相作用虽然不能诱导脱颗粒但能够显著增强抗原诱导的脱颗粒^[15]。此外，研究表明腺苷能够通过与肥大细胞表面腺苷受体作用，刺激肥大细胞脱颗粒，如通过作用于A3A腺苷受体刺激人肥大细胞脱颗粒，而与A2BA腺苷受体相互作用则可能抑制肥大细胞脱颗粒。

哮喘患者肺泡灌洗液中组胺水平增加，并且组胺水平的高低与哮喘的严重程度和气道高反应性程度直接相关^[16]。气道和肺组织内存在4种类型的组胺受体，分别为H1R、H2R、H3R和H4R^[17]，肥大细胞分泌的组胺通过作用于人体气道中平滑肌表面的组胺受体H1R介导支气管收缩并增加血管通透性，通过作用于嗜酸粒细胞表面的受体H4R增强嗜酸粒细胞的趋化反应^[9]。

哮喘患者的血浆5-HT水平升高，并与疾病严重程度相关，5-HT通过作用于5-HT2A受体促进支气管收缩，增加气道高反应，通过作用于5-HT1A促进支气管舒张，此外5-HT还能通过与5-HT3和5-HT7受体作用诱导或增加胆碱能神经释放乙酰胆碱促进支气管收缩^[9,18]。

IL-33是2型哮喘关键的细胞因子，肥大细胞分泌的类胰蛋白酶通过将IL-33代谢成更活跃的形式起到促炎和支气管收缩的作用，糜酶则通过蛋白水解使IL-33失活，降低气道炎症和气道高反应^[9,19]。此外，类胰蛋白酶能够增强组胺的促平滑肌收缩的作用，并降解支气管扩张神经肽血管活性肠肽从而促进支气管收缩^[16]。研究表明类胰蛋白酶能够促进成纤维细胞分泌趋化因子，还可以通过PAR-2、ERK1/2和PPARγ信号通路刺激成纤维细胞的增殖和胶原合成，促进哮喘气道重塑^[20]。糜酶在哮喘发生、发展中的作用较复杂，研究发现糜酶能够通过降低Akt和核因子κB信号，促进气道平滑肌细胞外周基质中纤连蛋白的降解，并且阻断表皮生长因子诱导的气道平滑肌细胞的增殖，从而起到保护气道，减少气道重塑的作用^[20]，但也有研究显示肥大细胞释放的糜酶能够降解细胞间的紧密连接、黏附连接从而破坏气道屏障，促进哮喘的发生、发展^[21]，并且最新研究显示糜酶能够在不引起成纤维细胞增殖或者凋亡的前提下诱导人气道成纤维细胞的形态变化，促进成纤维细胞促炎基因的转录并诱导成纤维细胞释放各种趋化因子，从而影响哮喘炎症和气道重塑^[22]。肥大细胞分泌的蛋白酶在哮喘中的作用较为复杂，目前研究并不完善，还需进一步研究。

LTs是花生四烯酸经5-脂氧合酶途径代谢产生的一组炎性物质，其中LTC4、LTD4和LTE4在C-6上均含有半胱氨酰基所以又被称为半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes，CysLTs)。LTs通过作用于同源受体CysLTR1、CysLTR2、G蛋白耦联受体(G protein-coupled receptors，GPR)17、GPR99和嘌呤能受体来发挥作用^[23]。CysLTs通过受体CySLTR1、CySLTR2和GPR99介导其生物学效应，导致支气管收缩并且增加血管通透性^[9]，LTs还可以促进炎症细胞的活化、迁移和存活，例如LTB4-BLT1通路对中性粒细胞有趋化作用，最新研究显示LTB4-BLT1通路能够作为化学引诱剂对T淋巴细胞产生趋化作用并激活T淋巴细胞^[24]，除此之外，CysLTC4、CysLTD4和CysLTE4能够通过增强炎性细胞因子级联而通过直接或间接作用参与调节气道炎症和重塑^[23]。

PG是脂质介质，由花生四烯酸通过环氧合酶代谢产生，按照结构不同，PG可以分为不同的类型，例如PGD2、PDE2、PDF2、PDI2等，在哮喘发生、发展过程中，肥大细胞被激活后脱颗粒释放PGD2发挥其生物学作用^[25]。PGD2可以与D类前列腺素受体亚型1(D-prostanoid receptors 1，DP1)和D类前列腺素受体亚型2(D-prostanoid receptors 2，DP2)两种受体结合发挥作用。PGD2能够通过与Th2细胞表面的DP2受体结合，激活2型CD8(+)T细胞，并增加肺内免疫细胞的趋化性，促进IL-5和IL-13细胞因子的生成，从而促进哮喘炎症的发生、发展^[9,25,26]。嗜酸粒细胞表面同样存在DP1和DP2受体，PGD2通过与DP1相互作用抑制嗜酸粒细胞的凋亡，与DP2作用促进嗜酸粒细胞向肥大细胞迁移并促进嗜酸粒细胞脱颗粒，并增强嗜酸粒细胞活化因子、补体因子C5a或5-氧代二十烷酸等趋化因子对嗜酸粒细胞的作用从而促进炎症的发生、发展；PGD2还能够与2型先天淋巴细胞表面的DP2受体作用从而促进2型先天淋巴细胞向炎症部位迁移并促进2型细胞因子的产生以及IL-33和IL-25受体的表达增加，从而促进哮喘炎症的发生、发展^[25]。

肥大细胞分泌的1-磷酸鞘氨醇能够激活促进人气道平滑肌细胞收缩、增殖相关的信号通路，肥大细胞分泌的细胞因子的具体功能目前尚不清楚^[9]。

靶向作用于IgE或者肥大细胞表面Siglec-8，MRGPRX2受体能够抑制肥大细胞活化和脱颗粒，抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗已获批上市治疗哮喘，但后两种药物尚在研究之中^[5,27,28,29]。肥大细胞稳定剂色甘酸和半乳糖饮食干预疗法也可以抑制肥大细胞脱颗粒^[8,30]。伊马替尼能够减少肥大细胞的数量和活化，帕博西尼可以通过下调FcεRI激活和丝氨酸蛋白激酶信号通路来抑制肥大细胞介导的过敏反应，HDACs抑制剂如丙戊酸，丁酸等也可以减弱肥大细胞激活，S100家族中S100A4、S100A8能够抑制肥大细胞的活化，这些药物有望用于哮喘的治疗；除此之外，外显子跳跃式这种新技术可以靶向和下调肥大细胞上的IgE受体的表达，利用FcεRI β亚基的反义寡核苷酸介导的外显子跳跃来消除FcεRI β的表面表达，有望应用于哮喘的治疗^{[11,31,32,33,34,35,36,37]}。

类胰蛋白酶抑制剂如AMG-126737、nafamostat、BMS-262084、MOL 6131、加贝沙、乌司他丁和RWJ-58643已在哮喘动物模型中证实能够有效地抑制气道反应性和炎症，但尚未在人体进行过评估^[20,21,38]。CysLTR1拮抗剂孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特可减轻LT介导的支气管收缩和气道炎症，并已获批应用于哮喘治疗之中，HAMI3379是CysLTR2的拮抗剂，通过动物实验证明该药能够抑制肺组织中CysLTR1、CysLTR2和嘌呤能受体的表达水平从而减轻支气管收缩，临床研究证明CysLTR2特异性拮抗剂和CysLTR1/CysLTR2双重拮抗剂可减少哮喘患者支气管的过敏性收缩，但这些药物尚未应用于临床，需要进一步研究^[9,23]。靶向作用于组胺受体能够改善哮喘症状，例如靶向作用于H1R可以减轻持续性哮喘患者的哮喘症状，靶向作用于H4R在变应性哮喘中发挥一定的治疗作用，两者联合使用效果更佳^[17,39]。DP2拮抗剂fevipiprant能够减少痰液和组织中的嗜酸粒细胞和并减轻上皮损伤，能改善肺功能、症状控制和健康状况^[40]，除此之外还有多种DP2拮抗剂如ARRY-502、AZD1981、Setipiprant在实验之中，均在改善哮喘症状方面取得了不错的效果^[25]。但这些药物大多还在实验研究阶段，并未应用于临床治疗中。

通过临床随机对照实验证实了宣肺通络平喘汤联合穴位贴敷能够调节小儿哮喘发作期外周血肥大细胞Toll样受体的表达，从而改善肺功能^[41]，动物实验证明麻杏石甘汤可以降低肥大细胞在肺组织中的募集、减少肥大细胞脱颗粒，缓解气道炎症^[42]，脱敏定喘汤能改善哮喘小鼠肺组织的气道高反应性、减少炎症细胞浸润和气道黏液分泌，并且通过体外实验证实脱敏定喘汤能够抑制肥大细胞脱颗粒^[43]。中药萃取物也在哮喘治疗方面发挥重要的作用：金佛手醇提液能抑制哮喘组小鼠肥大细胞脱颗粒，减少肥大细胞数目，缓解哮喘小鼠炎症反应^[44]，怒江藤黄叶子中提取分离得到的新型化合物Nujiangexanthone A(N7)能够抑制IgE/Ag介导的肥大细胞活化，从而抑制OVA诱导的小鼠哮喘反应^[45]，积雪草苷在体内和体外均具有一定的抑制肥大细胞过敏性炎症反应的作用，能够缓解小鼠过敏性哮喘的气道炎症反应^[46]，双黄连能够抑制肥大细胞脱颗粒，从而缓解哮喘症状^[47]，槐糖苷通过抑制IgE介导的肥大细胞活化可以改善过敏性哮喘^[48]，迷迭香萃取物能减少关键促炎介质的产生和释放，并且抑制肥大细胞脱颗粒^[49]，欧前胡素是白芷的主要活性成分，能够通过抑制肺组织肥大细胞的激活来减轻哮喘小鼠肺部炎症^[50]，藏红花能够抑制肥大细胞活化并减轻哮喘小鼠症状^[51]，但这些药物目前还停留在动物实验阶段，并未应用于临床。这些研究证明了中医学在治疗哮喘方面的巨大潜力，应当充分研究并利用中国传统医学，寻求更优越的哮喘治疗措施。