慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是以持续气流受限为典型肺功能障碍特征的慢性非传染性疾病^[1,2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)通常被认为是慢阻肺病程中症状急剧恶化的事件，会导致慢阻肺患者健康状况的恶化，增加其入院和再入院率，加速疾病进展等一系列的不良结局，因此，减少AECOPD成为慢阻肺管理的重要目标之一^[1,2,3]。而对AECOPD进行量化评估与识别是改善急性加重期管理的前提。

由于AECOPD的复杂性和异质性，以及对其潜在机制的有限认识阻碍了其准确定义和诊断标准的制定。近40年来，AECOPD的定义经历多番修正，但其核心都落脚在症状恶化上^[1,2,4,5,6]。然而，"症状恶化"这一最重要的关键点却未被准确定义，无定量定性标准，AECOPD的呼吸道症状及其变化也缺乏特异性，这些为准确识别AECOPD，尤其是轻、中度AECOPD增加了困难^[4,7]；同时也展示出构建AECOPD的量化评估和识别工具的重要价值。

AECOPD是由多种因素诱发的复杂事件，发生以气道炎症增加、黏液高分泌、气体陷闭为特征的病理生理改变，表现为呼吸困难、痰液的性状和(或)量的改变、咳嗽频率和程度的增加等症状和体征的改变^[1,2,3]。因此，构建AECOPD的评估和识别方法有赖于对AECOPD临床表型和内型的认识。及时发现AECOPD这些恶化的症状，或者发现可直接或间接反映诱发症状恶化的病理生理现象，发现能反映其病理特征和内型的标志物，都有可能帮助识别AECOPD。目前AECOPD的评估和识别工具均基于这个思路进行开发。

通过评估患者报告结局相关的数据将有可能定量和(或)定性识别出AECOPD事件^[6]，基于该思路开发的部分工具已被用于临床研究和临床实践中。

生物标志物可被定义为能被客观测量和评价，反映正常生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标^[17]。AECOPD相关的理想生物标志物在机制上应该能够反映呼吸道炎症的爆发，能够与可治疗特征相关联进而有机会指导治疗^[18]，能够预测临床结局或监测治疗反应等。为了方便临床使用，尤其计划用于识别AECOPD时，理想的生物标志物还应该易于检测，标本获取容易且价格便宜^[19]。在过去的20年中，全球研究者付出大量的努力去寻找有助于慢阻肺患者诊断、评估和治疗指导的生物标志物；尤其期待能够单独或者联合临床表现来预测、识别AECOPD的生物标志物，从而有一个客观指标来反映AECOPD^[20]。

在一些探索性研究中，发现IL-6、IL-8、IL-38、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子α、降钙素原、嗜酸粒细胞计数等均在不同程度上独立或结合临床症状提高了AECOPD的识别率。然而，多个大型的、高质量研究的结果似乎让希望变成了泡影。纳入两千多例受试者的ECLIPSE研究中，血液来源的指标包括CRP、肿瘤坏死因子α、纤维蛋白原、肺表面活性蛋白D、IL-6、IL-8和克拉拉细胞蛋白(CC16)等均未展示出对于AECOPD的独立预测作用^[21,22]。COPDgene研究和SPIROMICS研究中119个血液生物标志物的分析也没有发现这些生物标志物对于AECOPD的独立预测作用^[23]。基于现有研究结果，一些常见的全身炎症标志物从群体上可预测AECOPD的风险，但在个体上结果并未展示出优于临床特征的价值。

尽管结果令人失望，但这或许并不令人意外。AECOPD的诱因多样，例如呼吸道病毒是冬季急性加重的主要原因，但并未排除细菌感染、空气污染、症状变异性和合并疾病等诱发的急性加重，且呼吸道病毒感染可能导致继发的细菌感染，从而加剧这种异质性。同时，AECOPD时呼吸道炎症爆发与全身炎症之间的关系尚不明确，有限的证据表明这种炎症溢出并非线性关系，因此二者之间并不展示出直接的关联。

前述研究受限于研究设计，多数只能评估生物标志物对于AECOPD的预测价值，而研究识别当前发生的急性加重的高质量研究很少。在小规模研究中，难以避免数据偏倚而导致可能出现难以解释或不同研究之间难以相互印证的结果，因此不再探讨具体的结果。值得一提的是，Noell等^[24]探索性采用多层次网络分析，针对一组AECOPD同质化较好的患者群，纳入包含血液和痰液生物标志物在内的大量临床特征数据分析后发现，采用CRP、中性粒细胞和呼吸困难程度3个复合指标能够更有效地区别出加重期和稳定期慢阻肺患者，受试者工作特征曲线下面积可达0.97，在一定程度上揭示出多种生物标志物的组合将是未来研究的方向。

综上，这些生物标志物的变化的多样性与AECOPD的异质性密切相关，每一个生物标志物只能反映一部分急性加重的亚群，因此期待找到一个简单的生物标志物去识别AECOPD并不现实。采用多种生物标志物的组合来识别急性加重尚存希望，但是依然不能忽视因为异质性的广泛存在，可能导致"组合"中的个别标志物在不同亚型下可能出现的矛盾改变，进而影响在研究中相对同质化条件下有效的"组合"在临床实践条件下识别AECOPD的能力。我们能否大胆推测，识别AECOPD生物标志物研究的推进，有赖于进一步认识AECOPD不同表型和内型及其潜在机制，复杂条件下的生物统计学方法的进步；并逐渐定位到对于急性加重具体亚型的识别上，以期指导针对性治疗；最终放弃对于识别"普遍"急性加重的期待。

生理指标的监测有助于发现AECOPD患者的病理生理改变以期识别急性加重，同时生理指标的变化也是最有可能在急性加重促发因素与发现症状加重时间点之间识别出急性加重的途径。用于监测的生理指标包括呼吸频率^[25]、呼气峰流速(peak expiratory flow，PEF)、第1秒用力呼气容积、血氧饱和度^[26]、呼吸音等。

在多个研究中都发现慢阻肺患者的PEF在稳定期和急性加重期之间差异有统计学意义，尤其是需要住院的急性加重患者，其PEF相对于稳定期降低更为明显，因此监测PEF不但有望识别当前的急性加重，还可同时评估其严重程度^[27,28,29]；结合哮喘管理中PEF的低监测率，要求慢阻肺患者连续监测PEF并非易事。电子听诊器和呼吸音监测技术的发展让远程、连续呼吸音监测成为可能，一个探索性研究发现在AECOPD症状出现前提前5 d引导患者就诊^[30]。

基于可穿戴设备的无感监测技术展示了巨大的应用前景，并被定位为健康生理数据采集终端，结合智能手机和云端数据处理与分析能力，可整合生理指标数据，位置、天气、空气质量等多维度、多来源数据，为未来的健康管理描绘了蓝图；立足生理指标监测以期识别AECOPD方面已被广泛探索。通过监测呼吸频率，可提前1~3 d发现患者可能的急性加重^[31]。通过夜间血氧饱和度和心率的监测有望提前2~7 d检出患者可能的急性加重事件^[32]。一项基于咳嗽频率监测的研究提示可提前3.4 d发现可能的急性加重^[33,34]。整合心率、第1秒用力呼气容积等多种生理指标通过构建分类回归预测模型的决策树算法，可以提前1 d预测患者的急性加重事件^[35]。当然，还有更多研究展示出多种生理指标监测对于预测近期发生的急性加重的价值^[36,37,38]。比较遗憾的是，目前尚处于监测技术快速演进和完善的时期，已发表的研究多是探索性、概念验证性研究，样本量较少或者缺乏对照，对于如何使用这些数据，以及能否取得真实的临床获益，缺乏高质量的研究证据。

通过监测缓解药的使用变化来发现近期发生的急性加重也是探索的方向之一。对ETHOS研究的事后分析发现，在当次急性加重前30 d，患者缓解药使用开始逐渐增加，在当次急性加重前7 d，缓慢增加的缓解药使用变为陡然增加，直至当次急性加重发生^[39]。

显然，当前定义的AECOPD事件前已有多种前驱改变，这个时间窗有可能成为提前识别和干预的机会窗，当然这有待进一步的研究。

AECOPD是打断慢阻肺自然病程中的重要事件，可导致不良结局并带来高卫生经济负担。然而，对其应该如何定义，以及其背后的机制所知甚少；伴随定义的不精确，导致诊断标准过于主观或依赖于患者的卫生资源获取能力，缺乏客观诊断标准；通过发现患者主观症状和评估生物标志物变化对于识别AECOPD的研究展示出相当大的局限性。进一步结合AECOPD相关呼吸系统症状的非特异性，AECOPD诊断从某种意义上讲是个排除性诊断，需要排除引起相似症状表现的其他疾病。因此，为了提高AECOPD诊断的准确性，将诊断行为拆分为多个步骤组成的一个连续、递进的过程更为可行。第一步：患者通过患者报告结局工具或者多维度生理指标监测发现可能的急性加重，进而触发寻求医疗帮助的行为，因此强调识别工具的敏感性；第二步：医师采用包括生物标志物在内的专业评估，排除或确诊AECOPD，重点关注诊断中的特异性；第三步：对于确诊AECOPD的患者，细化基于可治疗特征的AECOPD亚型的诊断、严重程度的诊断、预后评估等等，最终完成整个AECOPD的精确诊断过程。

同时，伴随技术进步，对多维度生理特征及其相关指标的连续监测所形成的个人健康数据集在识别AECOPD中的应用，可能发现尚没有明显症状恶化的呼吸事件，这些事件是否同样以气道炎症爆发为特征，是否伴随与现有AECOPD事件相似的临床结局和对未来的影响，是否会进展到合并症状加重，如果前述问题的答案是肯定的，那么是否可能会将AECOPD的定义从症状恶化进一步拓展到包含病理生理改变的恶化或者生理指标的恶化改变呢？我们拭目以待。