慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是疾病过程中的重要事件，多数情况由环境污染物和呼吸道感染诱发，是导致慢性阻塞性肺疾病不良结局的主要驱动因素。慢性阻塞性肺疾病频繁加重与肺功能加速下降、生活质量受损及病死率增加有关。生物标志物对于明确病情及判断亚型有良好前景。然而，AECOPD诊断标准和治疗原则尚存争议。本文就目前AECOPD的流行病学、疾病造成的负担以及疾病诊疗面临的挑战进行综述。
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慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是疾病过程中的重要事件，多数情况由呼吸道感染和环境污染物诱发，是导致COPD不良结局的主要因素，COPD频繁加重与肺功能加速下降、生活质量受损及病死率增加有关，给社会经济带来了重大负担。降低AECOPD风险是COPD管理的迫切要求，也是减轻疾病所致社会经济负担的关键要素。本文就AECOPD的流行病学特点、疾病负担及诊断和治疗方面的挑战进行综述。
AECOPD的定义、诊断标准和治疗策略一直存在争议，2022年慢性阻塞性肺病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)将其定义为："需要额外治疗的呼吸道症状的急性加重[1]。"近来，学者们根据气道炎症特点，将AECOPD分为4个不同内型，包括促炎内型(细菌为主)、Th2内型[嗜酸粒细胞(eosinophil，EOS)为主]、Th1内型(病毒为主)和低炎症特征内型，其中单纯细菌导致的加重最多，约占37%，单纯病毒为主占10%，单纯痰嗜酸粒细胞增多型约占17%，低炎症特征型约占14%，还有约22%为混合型[2]。
2020年《柳叶刀呼吸学》慢性呼吸道疾病组报告，COPD约占所有慢性呼吸道疾病的55%，自1990年以来增加了5.9%，目前全球COPD患者有3亿多[3]。2018年中国肺健康研究对我国COPD患者调查显示，20岁以上成年人COPD患病率为8.6%，其中40岁以上COPD的患病率为13.7%，相比2002至2004年，该年龄组患病率为8.2%，增加约67%；50%甚至更多比例的COPD患者在3年内至少有1次急性加重[4]。
AECOPD是由多种因素诱发的气道炎症急性加剧。呼吸道细菌感染是常见诱因。2020年一项荟萃分析表明，AECOPD患者中细菌感染占49.6%[5]。现研究表明，门诊患者最常见的细菌病原体仍然是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌，而住院患者中分离最多的是铜绿假单胞菌。纵向来看，近年部分地区致病微生物种类较前有较大改变，以中国为例，急性加重患者痰培养铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌增加，而肺炎链球菌感染有所下降。此外，不同加重内型的致病菌也存在差异，如细菌型急性加重中微生物多样性增加，在门水平上，厚壁菌门减少、变形杆菌门增加，在属水平上，链球菌属减少、嗜血杆菌属增加。嗜酸粒细胞型急性加重患者变化趋势则相反，变形杆菌门/厚壁菌门比例降低[6]。
GOLD 2022指出，近年病毒感染是AECOPD最主要的诱发因素，现有研究中，病毒检出率在40%~50%，且其分布特征受地域与人群影响。流感病毒是亚洲患者最常见的病原体，在西方国家患者分离最多的是鼻病毒[7]。研究表明，病毒可改变呼吸道内皮细胞感受器分子表达导致AECOPD，如Kalinowski等[8]研究表明呼吸道合胞病毒可以与气道上皮上的核仁素和趋化因子受体CX3CR1结合，诱导NADPH氧化酶产生活性氧，活性氧激活金属蛋白酶(如肿瘤坏死因子α转化酶)，切割表皮生长因子受体配体(如肿瘤坏死因子α和表皮生长因子)，激活表皮生长因子受体，抑制干扰素γ的产生，导致抗病毒效应减弱，进而导致AECOPD。因此，抑制表皮生长因子受体或其他信号分子具有激活干扰素γ的抗病毒防御功能，减少病毒触发AECOPD的潜在益处。Wronski等[9]对鼻病毒感染人肺组织进行基因组分析，表明鼻病毒不仅诱导抗病毒及促炎相关因子(如趋化因子CCL5和CXCL1)，还触发COPD患者相关基因表达，包括跨膜黏蛋白MUC4、MUC13和MUC16等，以及调控上皮修复的转录因子增加，如KRT5、SPRR3和DSC3等。另有同样针对鼻病毒诱发AECOPD的人肺组织研究中表明，病毒感染可增加细菌的黏附及侵袭力，导致肺组织中细菌载量继发性增加，进一步解释了临床诊疗过程中病毒感染合并继发性细菌感染的现象[10]。
急性加重的预测应基于患者基础特征及气道或全身的炎症特点进行。迄今为止，多项研究队列证明，加重频率高的患者特征包括既往加重史、疾病严重程度高、女性、年龄大、有吸烟史者、较高的呼吸困难指数评分、更严重的气流受限、特定共病(如既往心肌梗死、脑卒中、心力衰竭、哮喘、支气管扩张、肺癌、胃食管反流病、鼻后滴漏综合征、抑郁及焦虑等)或治疗依从性差等。
COPD患者，如果具有以下危险因素，包括老年男性、肝硬化、体质量低下、伴随神经系统疾病(脑卒中、痴呆、精神疾病)、长期采用肠内管饲、气管造瘘、家庭氧疗、使用质子泵抑制剂等相关治疗手段等，应重点关注其发生误吸的可能性[14]。尤其应警惕长期使用糖皮质激素和抗胆碱能药物者，这些药物可导致咽喉肌肉功能障碍；另外COPD患者长期吸烟可导致胃排空受损、食管括约肌压力和食管廓清能力降低。这些因素均增加误吸相关加重风险[15,16]。
一项多中心前瞻性研究表明，临床应用较多的纤维蛋白原、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、表面活性蛋白D、活化糖原终产物可溶性受体和Club细胞蛋白16等这些血浆蛋白水平与第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second，FEV1)下降、AECOPD风险及住院治疗风险无关，CRP和纤维蛋白原只与COPD患者的死亡风险增加有关[17]。
目前气道嗜酸性炎症的诊断标准是痰EOS≥3.0%或支气管肺泡灌洗液EOS>1.0%，血液EOS增多不能完全反映组织EOS水平[18]。AECOPD期间，血EOS与气道嗜酸性炎症相关性更强。近来，Wagener等[19]研究表明，血EOS>2%可优于呼出气一氧化氮来判断气道嗜酸性炎症。SPIROMICS队列研究表明，当血EOS计数≥300个/μl时，AECOPD风险增加1.3倍[20]。多数研究提示血EOS增加一定程度上可预测AECOPD风险，动态监测血液EOS比单次测量更能准确预判病情变化。
近来研究已转向疾病分子内型。Dicker等[21]最早观察到COPD稳定期和COPD急性加重期患者痰液中的中性粒细胞外陷阱形成现象，中性粒细胞外陷阱与气道中性粒细胞炎症相关；研究表明中性粒细胞外陷阱导致肺部微生物多样性降低并可预测AECOPD。最近在小鼠中发现一种独立于EOS和常规中性粒细胞的特殊SiglecF中性粒细胞，SiglecF是EOS特征，但据细胞表面标志物、形态学和基因测序表明SiglecF粒细胞是具有独特转录组的中性粒细胞新亚群，这一细胞群高分泌中性粒细胞外陷阱并释放半胱氨酸白三烯，增加2型和3型免疫反应，在哮喘-COPD重叠患者中该类细胞浓度高于单纯哮喘患者。现研究进一步表明由空气污染物诱导肺损伤产生的SiglecF中性粒细胞能够加剧气道炎症，但其在COPD促炎内型和Th2内型急性加重中预测价值还有待进一步确认[22]。
更多生物标志物如高核心蛋白、α2-巨球蛋白、曲霉菌-半乳甘露聚糖抗原水平，低丙种球蛋白血症等与COPD加重风险增加的相关性相继得以证实[23,24,25]。不同病因COPD在急性加重生物标志物方面有异质性，一多中心横断面研究结果显示，与吸烟相关COPD的急性加重可使用FEV1预测，而IL-6是预测与结核相关的AECOPD的重要标志[26]。进一步开展相关生物标志物在AECOPD病因和机制中研究，有助于促进个性化诊疗的发展。
疾病基线严重程度不能完全体现COPD的高死亡风险，COPD频繁加重则是病死率增加的独立危险因素。Portillo等[27]研究表明美国因急性加重住院的COPD患者出院后3 d再入院率为22.6%，5年再住院率为44%，病死率为55%。高COPD共病预测指数、低FEV1%pred、COPD急性加重史、低体质量指数和吸烟包年数增加是COPD总病死率增加的重要预测指标，其中多项研究表明体质量指数<18.5 kg/m2与AECOPD病死率相关。
变形杆菌为主导及多样性减少的肺生物菌群与病死率高、EOS降低及中性粒细胞性炎症增加相关[28]。这些研究验证了微生物群可影响肺部炎症，进而影响疾病表型，但肺部炎症类型与病死率的直接关系，即中性粒细胞性炎症是否比嗜酸性炎症更易导致死亡，并无研究论证[29]。
病情加重导致的健康相关生活质量下降、执行日常活动能力受损及工作效率降低是必然的。美国疾病预防与控制中心近期更新的数据显示，COPD组同非COPD组相比，更易出现误工(24.3%比5.3%)、活动受限(49.6%比16.9%)、行走或爬楼梯困难(38.4%比11.3%)，及使用特殊设备管理健康比例增加(22.1%比6.7%)等问题[30]。2017年中国、美国和欧州地区的COPD症状负担[据COPD评估测试(COPD Assessment Test，CAT)评分]调查研究提示，中国平均CAT评分[(24.4±6.1)分]最高，欧洲[(20.5±8.3)分]和美国[(20.3±8.7)分]相似，反映中国COPD患者症状负担更重，在COPD教育和管理上与发达国家仍存在一定差距[31]。
急性加重是COPD治疗的最大直接成本，急性加重住院费用占直接费用的一半以上。根据我国流行病学研究报道，AECOPD住院患者平均住院费用高达11 598元/人次[32]。美国一项对COPD长期健康和经济负担的预测模型估计，2019至2038年COPD相关直接医疗费用达8 009亿美元，直接旷工费用1 013亿美元，质量调整生命年、加重次数、COPD相关死亡人数分别为4 538万，3.15亿和942万[33]。2018年中国肺健康研究中确诊的COPD患者，只有约12%的患者先前进行过肺功能测试，提示我国在COPD早期发现方面存在缺陷，当COPD进展到后期伴随急性加重频繁发生，其治疗成本呈指数级上升[3]。
《柳叶刀》一份最新报告指出，长期以来COPD除了控制症状，其他治疗选择很少，在治疗和预防领域并未取得重大进展。可根据主要危险因素(遗传、生命早期事件、肺部感染、烟草暴露和空气污染)，将COPD分为5种不同类型，以便引起人们对早期干预和预防的关注。减少AECOPD频率是管理COPD道路上的关键一步。该报告建议取消轻度或中度急性加重的定义，将急性加重分为重度和非重度[37]。
目前大多指南和共识对急性加重的定义均基于事件恶化，即患者病情加重情况下使用医疗保健服务的增加，包括两个层面：症状变化和治疗方案变化。症状变化指咳嗽、咳痰和呼吸困难的加剧，这受患者主观感受的影响，缺乏客观可量化的指标，同时，其他呼吸系统和非呼吸系统疾病如肺栓塞、心力衰竭等也可引起类似的症状；有相当部分急性加重的患者未能及时到医院就诊或接受额外的治疗，这些均导致AECOPD的漏诊和误诊。有研究表明使用AECOPD工具或COPD日记卡捕捉到的加重事件约50%未向医师报告。虽有部分评估工具和预测模型(如CAT评分、AECOPD工具评分、电子日记卡等)已开始试用，但其准确性及对实施者水平的要求限制其在临床的应用。
使用呼吸峰流速仪监测呼吸峰流速变异率可用作AECOPD风险分层工具。研究显示，呼吸峰流速日变异率较大的COPD患者(不稳定组)较稳定组基线症状无明显差别，但6分钟步行距离明显缩短，吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)使用频率更高，急性加重住院率增加及住院时间延长[38]。另有多项研究分析了外周血氧饱和度信号变异模式，发现加重期外周血氧饱和度信号波形改变有别于稳定期。这些结果可用于开发早期诊断AECOPD的无创方法[39,40]。
一项多中心研究表明，ICS/长效β2-受体激动剂是中国COPD患者目前使用最多的治疗方法，而现在美国和欧洲采用三联疗法(ICS/长效β2-受体激动剂/长效毒蕈碱拮抗剂)比例较高[31]；另一项回顾性研究结果表明，中国过度使用口服支气管舒张剂(主要是黄嘌呤和β2-受体激动剂)[41]。2018年统计了关于GOLD文献依从性的描述，相比新加坡的65%，中国只有约47%，提示我国医师在具体实践中与COPD指南存在脱节[42]。
目前很难确定哪些AECOPD患者最有可能从抗生素治疗中获益。GOLD建议同时使用CRP与脓痰症状指导使用抗生素，研究表明在CRP 10~20 mg/L的患者中，是否使用抗生素，其预后无明显差异，而临床实践过程中，此类患者大多存在过度使用抗生素的情况[43]。另有研究表明，重度误吸相关社区获得性肺炎患者厌氧菌检出率较无误吸因素重度社区获得性肺炎患者高，但两者广谱抗厌氧菌抗生素使用率并无显著差异[14]。
ICS治疗可以改变COPD患者气道微生物组成。发表在《美国呼吸与危重症医学杂志》的DISARM研究，比较了福莫特罗、布地奈德/福莫特罗及氟替卡松/沙美特罗治疗前后气道微生物组的变化，表明治疗前后各组总细菌丰度无明显变化，但氟替卡松/沙美特罗组嗜血杆菌数量减少，厚壁菌属/变形菌属比例增加。与布地奈德/福莫特罗组相比，氟替卡松组的微生物变化幅度更大[44]。而Wang等[6]观察到仅用皮质类固醇治疗受试者中嗜血杆菌增加。这些矛盾的结果可能由于纳入标准和检测技术等不同导致，但都反映ICS对微生物群的影响。这些数据有助于解释COPD患者ICS相关的肺炎风险增加的机制，并提示与ICS类型有关。
现多项研究以2型炎症相关标志物作为COPD治疗方面的突破点，最新的荟萃分析显示，针对IL-5的单克隆抗体(包括美泊利单抗、贝纳丽珠单抗以及瑞丽珠单抗)可降低高EOS的COPD患者年度急性加重率和严重不良事件，但并不改善肺功能、生活质量及住院率，且在低EOS或正常EOS的COPD患者中收益较小[45]。针对抑制中性粒细胞作用及信号通路的治疗尚在开发，研究表明急性加重时与气道黏膜中性粒细胞共定位的CXCR2表达上调，在COPD患者中使用CXCR2拮抗剂MK-7123与安慰剂相比改善了FEV1但没有改善急性发作率，且存在中性粒细胞减少等不良反应[46]。
家庭氧疗和无创通气可减少AECOPD高风险患者住院率，并已广泛用于改善AECOPD患者低氧血症及预后。但有研究表明其增加误吸风险，该类患者应优化气道管理[14,47]。气道廓清技术是肺康复的重要内容之一。研究表明，基于呼气正压和高频胸壁震荡的气道廓清技术迅速发展，对改善COPD患者短期气道阻塞有益处，并能减少急性加重再入院率，但没有证据表明AECOPD期间使用这类治疗可改善COPD患者的长期结局[48]。目前尚未就COPD急性加重期开始肺康复时机形成共识。尽管有研究表明患者入院后前3天即开始肺康复并不影响病情，且能降低再入院率并改善生活质量，但另有队列研究表明某些患者会增加未来住院的风险。因此，早期肺康复在AECOPD中的作用还有待进一步探讨[49,50]。
综上，急性加重是COPD进展的关键因素，对患者的健康状况和肺功能有持续影响，频繁加重通常预示不良结局，给社会带来重大的健康和经济负担。在急性加重预测因素方面，除疾病严重程度和既往加重史，生物标志物对于将来明确病情及判断亚型有较大前景。此外，AECOPD的诊断标准需要进一步确认和完善，其治疗措施还有待突破性进展。
所有作者声明无利益冲突
