慢性阻塞性肺疾病(COPD)由于较高的流行率、致残率以及致死率，现已成为一项世界性的公共卫生挑战。持续的气道、肺部炎症以及肺组织结构的破坏是COPD的主要病理特征。即使在危险因素消失后，COPD的炎症依旧持续进展，提示COPD中炎症自我维持机制的存在。免疫反应介导了COPD炎症反应的发生，但是其中的关键机制并不是很清楚。本文总结了COPD炎症发生的适应性免疫相关机制，并提出其中的自身免疫机制可能是COPD慢性炎症自我维持的关键。自身免疫发病机制的研究有望为COPD的早期诊断和治疗带来突破性的进展。
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COPD是一种以持续的呼吸道症状和气流受限为主要特征的慢性气道炎症性疾病[1]。由于其较高的流行率、致残率和致死率，COPD目前已成为世界第三大死亡原因，是一项世界性的公共卫生挑战[2]。多种危险因素参与COPD的发生和发展，例如吸烟、空气污染、职业粉尘或者化学物质暴露、生物燃料的室内燃烧、肺部感染、早期生活事件以及基因易感性等等[3]。气道、肺部的炎症，小气道重塑以及肺组织结构的破坏是COPD的主要病理特征[1]。目前COPD的临床干预手段只能控制其症状而不能抑制疾病的进展，并且早期诊断也明显不足。近年来，虽然COPD发病机制相关的研究越来越多，但是许多关键的问题依旧没有得到解决，如：(1)为什么在相同的危险因素暴露下只有部分人群发展成为COPD？(2)为什么危险因素撤退以后COPD依旧进展？(3)COPD急性加重的主要机制是什么？(4)为什么常规抗炎药物对于COPD的炎症控制效果不显著？
COPD可能存在一种炎症的自我维持机制，探究该机制可能是COPD发病机制研究的关键。本文将对COPD的适应性免疫反应进行详细综述，并且笔者认为适应性免疫反应中，自身免疫反应可能是COPD发病机制的关键。
适应性免疫反应具有抗原特异性，并且能够产生免疫记忆。适应性免疫反应过程主要分为三个阶段，分别是抗原识别阶段，淋巴细胞激活阶段和抗原清除阶段。其中，抗原的识别和递呈主要依赖于树突状细胞(dendritic cell，DCs)。人的DCs有4种亚群，包括两群经典DCs(conventional DCs，cDCs)cDC1s和cDC2s，浆细胞样DCs以及单核细胞来源的DCs[4]。cDC2s被认为在COPD的进展中发挥了主要的作用。cDC2s能够通过促进滤泡辅助T细胞的分化来介导可诱导的支气管相关淋巴组织的形成[5]。研究表明可诱导的支气管相关淋巴组织在COPD患者肺组织中明显升高，并且与患者肺气肿的发生存在明显的相关性[6]。B细胞和T细胞是适应性免疫反应的主要效应细胞。COPD患者肺组织中激活的B细胞，CD4+辅助T(Helper T，Th)细胞以及CD8+ T细胞的数目均出现明显的升高，而抑炎的调节性T(regulatory T，Treg)细胞的比例明显下降[7,8]。适应性免疫反应的激活与COPD的严重程度存在明显的相关性，提示适应性免疫反应在COPD的发生和发展过程中发挥了重要的作用[9]。
根据来源的不同，激活适应性免疫应答反应的抗原可以分为2种类型，分别是外来抗原和内源抗原。其中外来抗原所激活的适应性免疫应答通常被认为对机体是保护性的，相应的炎症反应在抗原被清除后应该逐渐消退而不是继续进展，并且既往抗原的暴露导致的免疫记忆的产生也常常被认为能够增加机体对该抗原的清除[10]。口服富含细菌抗原的菌体裂解物在临床上已被证实对COPD的治疗有益[11]。然而，感染所诱导的COPD的急性加重是COPD急性加重的独立预测因子，而不是保护因素[12]。因此，细菌抗原所诱导的适应性免疫反应的激活可能不是COPD疾病进展的主要原因。相反，笔者猜想，自身抗原所诱导的自身免疫反应的发生才是COPD疾病进展的关键。
近年来，越来越多的证据提示自身免疫发病机制可能在COPD的发生、发展过程中发挥重要的作用。例如，较健康对照相比，COPD患者血清自身抗体滴度明显升高，并且与疾病的严重程度相关[13]。动物实验也证实，香烟烟雾暴露能够诱导小鼠血清中自身抗体水平的增加[14]。除此之外，女性被发现占据了非吸烟COPD人群的主要部分[15]。而女性较男性相比，常常拥有更高的B细胞数目和B细胞相关基因的表达，以及更强烈的抗体应答反应[16]。吸烟作为COPD最重要的危险因素也与多种自身免疫疾病的发生相关，例如风湿性关节炎、炎症性肠病和系统性红斑狼疮等[17,18,19]。一项针对2 396例COPD受试者的研究也表明，COPD患者外周血和支气管刷检样本中的干扰素下游基因信号与系统性红斑狼疮患者外周血中的转录信号具有相似性，并且该转录信号也与COPD患者的气道重塑存在相关性[20]。以上均提示，自身免疫可能在COPD的发生、发展中发挥重要的作用。
自身抗原的产生和机体免疫耐受的下降均可以促进自身免疫反应的发生。现有的证据提示，这两种因素均出现在COPD的疾病进程中。自身抗原能够通过多种途径产生，包括细胞外基质的降解，蛋白的表观修饰以及细胞内容物的暴露。肺弹性蛋白的降解产物弹性蛋白多肽已被证实能够作为自身抗原激活自身免疫反应，促进小鼠肺气肿的发生[21,22]。中性粒细胞弹性蛋白酶以及巨噬细胞分泌的巨噬细胞基质金属蛋白酶(macrophage matrix metalloproteinases，MMPs)均能够介导弹性蛋白的降解，更重要的是，在COPD患者的血浆以及肺组织中分别能够检测到弹性蛋白抗体水平的升高以及弹性蛋白反应性B细胞数目的升高[21,23]。除此之外，研究表明，香烟烟雾暴露能够促进小鼠巨噬细胞MMP-12的分泌以及MMP-12介导的弹性蛋白的降解，导致小鼠肺组织的弹性蛋白初次致敏，待免疫记忆形成后，再给予小鼠弹性蛋白气道滴注，能够诱导强烈的二次免疫应答的发生，使小鼠出现COPD相关的表型[22]。以上提示，弹性蛋白诱导的自身免疫反应在COPD的发生、发展中发挥了重要的作用。蛋白的转录后修饰也会促进新生自身抗原的产生。蛋白的瓜氨酸化是自身免疫疾病类风湿关节炎的重要标志[24]。COPD患者肺组织中的蛋白瓜氨酸化水平也有一定程度的升高，并且与肺组织的炎症程度相关[25]。机制研究表明，香烟烟雾的成分镉能够促进肺上皮细胞中蛋白瓜氨酸化的发生[26]。除此之外，空气污染物柴油燃烧产物也被证实能够促进小鼠肺组织以及外周血中蛋白瓜氨酸化水平的升高以及肺组织结构的破坏[27,28]。但是目前瓜氨酸化的蛋白促进COPD发生的具体机制并不是很清楚。除了新生自身抗原的产生，细胞内容物的异常暴露也会导致自身免疫反应的激活。中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs)的释放不仅会导致细胞内容物的释放，还会伴随细胞凋亡的发生，而细胞凋亡的过程也意味着细胞内容物在凋亡细胞表面的重新再分布[29,30]。缺乏细胞膜的保护作用后，暴露在细胞外的细胞内容物将被免疫系统识别，并导致自身免疫疾病的发生。NETs的释放以及细胞凋亡的发生已被证实与多种自身免疫疾病的发生相关[30,31]。临床研究表明，COPD患者诱导痰中NETs的水平明显升高，并且与疾病的严重程度存在明显的相关性[32,33]。除此之外，NETs还被证实能够促进肺上皮、内皮细胞的死亡和气道表面黏液黏度的增加，促进COPD的进展[34]。但是NETs是否能够介导COPD自身免疫反应的发生以及具体机制目前并不是很清楚。
除了自身抗原的产生，组织和器官免疫耐受能力的下降也会导致自身免疫反应的激活。免疫耐受主要分为中枢耐受和外周耐受，其中中枢耐受是指T、B细胞在中枢淋巴器官的阴性选择，经过阴性选择，自身反应性T、B细胞能够得到清除，但是正常情况下也有部分自身反应性T、B细胞会发生外周逃逸，逃逸的自身反应性T、B细胞在外周耐受的存在下会发生免疫无能，从而避免自身免疫反应的发生[35,36]。免疫耐受的存在能够维持保护性免疫应答而不是自身免疫应答的发生。相反，免疫耐受缺陷则会导致自身免疫反应的发生。研究表明，COPD患者B细胞分泌肿瘤坏死因子家族中的B细胞激活因子(B-cell activating factor of tumor necrosis factor family，BAFF)明显增加，BAFF不仅能够抑制自身反应性B细胞的死亡，还能够以自分泌或者旁分泌的形式促进其自身的存活和增殖，是一种重要的炎症自我维持机制[37]。除此之外，BAFF还能够抑制COPD患者CD8+细胞的凋亡，促进其穿孔素和颗粒酶B等细胞毒性物质的分泌[38]。抑制BAFF的作用能够缓解香烟烟雾诱导的小鼠气道炎症和肺气肿的发生[39]。同时，靶向BAFF已被证实是治疗自身免疫相关疾病如系统性红斑狼疮和多发性硬化的有效策略[40]。以上提示，靶向BAFF的治疗可能使COPD患者从中获益。感染是COPD疾病进展的重要危险因素，有研究证实，B细胞在吞噬病原体的同时也会导致临近细胞膜的错误吞噬，从而导致B细胞对吞噬细胞膜组分耐受能力的下降，促进自身免疫反应的发生[41]。调节型B(regulatory B，Breg)细胞是外周耐受的重要组成部分，Breg细胞一方面能够促进Treg细胞的免疫抑制功能，另一方面还能够分泌免疫抑制因子来发挥免疫抑制作用[42]。Breg细胞能够抑制Th1/Th17炎症反应的发生，而COPD中Th1/Th17炎症反应是增强的[43]。研究也证实，COPD患者外周血中分泌IL-10的Breg细胞的数目以及功能都是下降的[44]。Treg细胞是被研究最多的外周耐受相关免疫抑制细胞，能够介导外周自身反应性T、B细胞免疫无能的发生，促进免疫稳态的维持[45]。Treg数目或者功能的异常均能够导致免疫相关疾病的发生。具有抑炎作用的CD25+Treg细胞在COPD患者肺组织中明显下降，并且与患者肺功能的下降存在相关性[21,46]。叉头蛋白P3是介导Treg细胞免疫调节和免疫抑制功能的重要分子，靶向叉头蛋白P3有望能够治疗自身免疫相关疾病以及COPD。BAFF水平升高所导致的中枢耐受的下降以及免疫抑制细胞Breg、Treg功能异常所导致的外周耐受的下降均提示，自身免疫发病机制可能在COPD的发生、发展中发挥重要的作用。
自身免疫机制在COPD疾病进展中的重要性主要取决于它是否能够回答COPD研究过程中存在的主要问题。首先，自身免疫本身就是一种重要的炎症自我维持机制。虽然吸烟等危险因素能够通过促进自身抗原的产生或者免疫耐受缺陷的发生，导致自身免疫反应的激活，但是自身免疫反应一旦被激活，便能够不依赖于危险因素的存在实现组织损伤-自身免疫激活循环的自我维持。如上所述，COPD自身免疫的自我维持主要通过自身抗原的不断产生或者自身免疫耐受的下降两个方面来实现。一方面，香烟烟雾能够促进自身抗原的产生，如中性粒细胞弹性蛋白酶或者巨噬细胞MMPs所介导的弹性蛋白的降解，导致自身免疫反应的发生以及抗弹性蛋白自身抗体的产生，产生的自身抗体又会进一步促进弹性蛋白的降解及新生自身抗原的产生，实现COPD炎症的自我维持。另一方面，自身免疫相关的BAFF-BAFF-R信号通路在COPD中也是明显增强的，提示COPD存在中枢免疫耐受的不足和自身反应性T、B细胞的存在，可能与COPD持续的气道和肺部的损伤发生相关，BAFF-BAFF-R信号通路本身也是重要的炎症自我维持机制。因此，自身免疫机制能够很好的回答为什么吸烟等危险因素撤退以后COPD依旧持续进展。其次，与COPD的表现一致的是，自身免疫反应的发生也存在人群的易感性，例如，由于雌激素的作用，女性拥有更强的机体自身免疫应答反应，因此自身免疫疾病也多发生在女性群体中[16]。而在COPD吸烟人群中，较男性相比，女性患者的肺部也常常表现为有更多的淋巴滤泡，COPD患者肺部淋巴滤泡的存在常常与疾病的严重程度存在相关性，动物实验也证实，雌激素能够促进香烟烟雾暴露所诱导的小鼠肺淋巴滤泡的产生以及BAFF的表达，促进小鼠气道和肺损伤的发生[13,47]。以上提示，除了基因易感性以外，对自身免疫反应发生的易感性可能也是COPD发生的重要易感因素。自身免疫发病机制也能够解释COPD的急性加重。既往急性加重病史是COPD急性加重的独立危险预测因子，提示急性加重诱导的肺组织免疫记忆的存在。感染是COPD急性加重的重要危险因素。因此，感染可能介导了肺组织免疫记忆的产生从而使其对再次感染更加易感。但是如前所述，病原体抗原所诱导的适应性免疫反应的激活通常被认为对机体是有保护作用的，当病原体再次入侵时，由于机体对病原体抗原的免疫记忆，机体理应对病原体能够进行更高效的清除，而不是促进病原体所诱导的组织损伤的发生。因此笔者认为，与COPD急性加重的发生相关的免疫记忆的产生是由于自身抗原所诱导的自身免疫反应的发生所介导，而不是病原体抗原所诱导的适应性免疫应答。病原体能够介导中性粒细胞和巨噬细胞的激活，促进自身抗原如弹性蛋白以及NETs的产生，从而促进自身免疫反应的发生。根据假设，自身抗原的产生或者免疫耐受的下降在COPD的早期疾病进程中就已经存在。因此，COPD患者肺组织中存在对自身抗原的免疫记忆，当感染所介导的自身抗原再次产生时便能够促进自身免疫反应的二次激活，从而导致COPD急性加重的发生，更重要的是，抗原的再次产生会进一步加强COPD患者肺组织对自身抗原的免疫记忆，使得感染再次发生时发生更严重的肺部炎症反应，能够解释为什么既往急性加重病史是COPD急性加重的独立危险预测因子。最后，COPD自身免疫机制相关的肺部炎症表型主要以中性粒细胞为主，而中性粒细胞为主的肺部炎症常常被认为是对糖皮质激素治疗不敏感的[13]。糖皮质激素不仅能够促进中性粒细胞的骨髓动员，还能够抑制其凋亡[48]。并且气道和肺组织中的中性粒细胞缺乏糖皮质激素受体，因此COPD患者常常不能从糖皮质激素的治疗中获益[49]。
综上所述，笔者认为自身免疫发病机制可能是COPD发生、发展的关键(图1)，该机制可以很好地解释COPD发病机制中尚未阐述清楚的几个关键问题，包括COPD的人群易感性、急性加重的发生机制以及对糖皮质激素治疗的不敏感性等。
注：MMPs为基质金属蛋白酶；COPD为慢性阻塞性肺疾病；实线表示COPD中可能增强的免疫反应过程；虚线表示可能缺失的免疫反应过程
COPD的慢性炎症能够进行自我维持，自身免疫发病机制可能是其中的关键。固有免疫反应虽然不是COPD慢性炎症维持的关键，但是固有免疫反应的激活为自身免疫反应的发生提供了必要的环境和条件，如促进弹性蛋白等自身抗原的产生以及导致组织免疫耐受能力的下降。靶向自身免疫的治疗有望能够阻断COPD的进展，而靶向固有免疫虽然不能阻断疾病的进展，但同样能够使患者获益。在未来的临床研究中，需要在COPD患者尤其是轻度COPD或者COPD前期人群中找寻更多的自身免疫相关证据，以证明自身免疫在疾病发生早期就发挥关键作用。此外，需要针对COPD的异质性，在不同类型COPD患者中探索其可能存在的不同的自身免疫标志物与发病机制。在基础研究领域，需要从分子生物学和免疫学的角度，去阐明不同自身免疫相关分子介导不同类型COPD发生、发展的关键机制。总的说来，笔者认为自身抗原的产生和免疫耐受的下降是未来COPD自身免疫发病机制研究的关键，相关研究有望为COPD的早期诊断和治疗带来突破性的进展。
所有作者声明无利益冲突
