肺泡微石症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，可能与SLC34A2基因突变有关。该疾病缺乏典型的、特异性的临床症状，诊断依赖于影像学检查，但影像学上容易与粟粒性肺结核、结节病、尘肺等疾病混淆，合并肺结核的病例更为罕见。近年来随着相关研究的进展，对该疾病的发病机制、分子遗传学特征、临床特征及治疗方法都有了更多的认识。本文分析1例肺泡微石症合并肺结核的诊断和治疗过程，并对该疾病相关文献进行复习，以提高对该疾病的认识。
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肺泡微石症(pulmonary alveolar microlithiasis，PAM)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，可能与SLC34A2基因突变有关，该基因的编码产物为一种钠磷酸盐转运体[1,2]。当该基因发生突变时会导致体内磷酸盐转运障碍，使磷盐及其钙螯合物在肺泡内聚集，形成小结石而致病[3]。同时合并肺结核则更为罕见，容易误诊及漏诊。本文报道1例以咯血为表现的PAM合并肺结核的患者，并结合相关文献总结了该病的诊治经过。现将该患者诊治经过及临床资料报道如下。
患者女，35岁，因"体检发现肺部病灶8年，咯血半个月"于2022年9月9日入院。患者8年前体检行胸部CT检查发现双肺弥漫结节影(图1)；2014年10月28日在当地医院完善气管镜检查、肺功能检查，均未见明显异常；后行肺穿刺术，术后病理为大部分血块、皮肤纤维、横纹肌细胞，见少量钙化。未予以治疗。2022年8月20日患者在家中突发咯血1次，量约10 ml，颜色鲜红，后未再出现咯血。2022年9月3日患者查胸部CT提示双肺弥漫性病变，双侧胸膜增厚伴钙化，左上肺结节伴空洞(图2)。左上肺结节及空洞为新发病灶。为进一步诊治，于2022年9月9日收住南京中医药大学附属南京医院结核科。既往史：患者既往身体健康，否认结核病史，否认高血压、心脏病、糖尿病、脑血管病及精神疾病，从事足浴店服务员工作，否认粉尘接触史，否认有疫水、疫源接触史，否认冶游史，否认吸烟、饮酒史，否认食物、药物过敏史，家族中姐姐曾体检发现双肺弥漫性病灶，未进一步检查，父母为表兄妹近亲结婚。入院体检：体温36.4 ℃，心率80次/min，呼吸18次/min，血压124/85 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。患者意识清楚，精神良好，口唇无发绀，浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，四肢关节无异常，无杵状指，体格检查未见其他异常。实验室检查：血尿粪常规、血生化、凝血功能、自身抗体、血沉、血肿瘤标志物、血清血管紧张素转化酶均正常；血抗结核抗体阴性，血清γ-干扰素释放试验阳性，结核菌素试验强阳性；3次痰涂片找抗酸杆菌阴性，痰普通菌、真菌培养阴性，痰脱落细胞检查未找到肿瘤细胞。入院诊断为"继发性肺结核，双肺弥漫性病灶待查"。患者除咯血外，无明显其他症状，入院后完善甲状腺超声、泌尿系彩色超声、腹部CT，均未见明显异常，心脏彩色超声提示心内结构未见明显异常，左室收缩功能正常范围。为明确诊断，行支气管镜检查，术中可见左肺上叶后段开口轻度狭窄，黏膜粗糙水肿，于此处用60 ml生理盐水冲洗，留取灌洗液送检，左肺下叶基底段见色素沉着，开口未见明显狭窄，右肺上叶可见色素沉着，见可疑黑色丝状物，予以吸出。灌洗液涂片找抗酸杆菌阴性，灌洗液结核分枝杆菌DNA<500 copies/ml，灌洗液送检GeneXpert MTB/RIF结核分枝杆菌检测阳性，灌洗液送检结核分枝杆菌靶向高通量基因测序检测出结核分枝杆菌复合群，序列数为18。肺结核诊断成立。考虑到患者父母有近亲结婚家族史，姐姐有类似肺部病灶，影像表现为双肺弥漫性病变和胸膜下多发钙化灶，后行外周血基因分析(表1)检查，提示SLC34A2基因11号外显子纯合子突变(c.1267G>A)。综合分析，患者影像表现为双肺弥漫病灶伴胸膜下片状钙化，左上肺结节伴空洞。结合患者家族史、住院期间相关检查结果以及基因分析结果，考虑诊断为"PAM合并肺结核"。给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗结核治疗，定期随访。1个月后复查胸部CT(图3)提示左上肺病灶较前略吸收，其余病灶未见明显改变。
肺泡微石症合并肺结核患者外周血基因分析
肺泡微石症合并肺结核患者外周血基因分析
| 基因 | 染色体位置 | 转录本外显子 | 核苷酸氨基酸 | 纯合/杂合 | 正常人频率 | 预测 | 疾病 | 遗传方式 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SLC34A2 | chr4：25675968 | NM_006424.3；exon11 | c.1267G>A(p.Gly423Arg) | hom | 0.0000637 | 预测为有害 | 肺泡微石症 | 常染色体隐性遗传 |
以"肺泡微石症"为关键词，搜索到117条结果(截至2023年2月1日，下同)；以"pulmonary alveolar microlithiasis"为关键词在PubMed搜索，共有440条结果。以"肺泡微石症"和"结核"为关键词在CNKI上搜索并以"pulmonary alveolar microlithiasis"和"tuberculosis"为关键词在PubMed进行搜索并筛选，通过回顾544篇已发表的有关PAM的文章(共1 022例)，有5例明确合并有肺结核[4,5]。PAM和肺结核在临床上表现类似，有文献通过回顾576例最终被确诊为PAM的病例，发现其中有88例误诊为肺结核、矽肺或结节病[6]。
PAM是一种由于基因突变引起体内磷酸盐转运障碍[7]，导致肺泡内微石聚集的罕见疾病。PAM早期无明显症状，患者多为体检时发现，多有家族聚集现象[8,9]。随着疾病的进展，肺泡内的微结石逐步增多、增大，可导致肺泡壁破坏、纤维组织增生、肺泡纤维化，从而引起肺通气和灌注功能障碍[10]。晚期可引起呼吸困难、干咳、胸痛、乏力、咯血等一系列症状[11]。因该疾病较为罕见，合并肺结核的情况则更为罕见，并且影像学和临床症状分离，极易造成误诊及漏诊。
PAM因为症状不典型，在诊断时多依靠影像学检查，同时结合肺活检病理及相关家族史。临床上也可以进行分子遗传学检查来进行诊断。本例患者有明确的家族史，其父母为表兄妹近亲结婚，姐姐体检时也发现双肺弥漫病灶。患者8年前的影像表现为双肺弥漫性病变，可见"火焰征"，即胸膜下多发片状钙化影，符合PAM影像表现。肺穿刺病理结果可见部分钙化，符合PAM的病理学改变。分子遗传学检查提示SLC34A2基因11号外显子纯合子突变，单纯该基因型突变导致PAM为首次在亚洲人群中发现，既往有国外文献报道过第11外显子突变引起PAM的案例[12]；在国内案例报道中，也有第8个外显纯合子突变合并第11个外显子突变的案例，突变位点均为1267G>A(P.Gly423Arg)，并且在本案例中通过蛋白功能预测软件分析提示该位点为有害突变。因此，高度怀疑此突变与PAM发病相关。考虑PAM可能性大。同时，患者肺泡灌洗液GeneXpert MTB/RIF结核分枝杆菌检测阳性，该项检查对结核分枝杆菌感染的敏感度高于涂片及培养，特异度可达98%~100%[13]。临床中可以通过Genexpert MTB/RIF与涂片或胸部CT检查结合，用于诊断疑似的肺结核患者。根据我国《结核病病原学分子诊断专家共识》[14]，当分子生物学检测结果阳性、细菌学检测阴性时，应以分子生物学检测结果为准，视为结核分枝杆菌阳性。同时灌洗液送检结核分枝杆菌靶向高通量基因测序提示检测出结核分枝杆菌复合群，序列数为18，进一步证实了肺结核诊断。经过抗结核治疗后，患者左上肺病灶较前吸收，综合考虑判断该患者为PAM合并肺结核。不过在本案例中，患者父母有近亲结婚史，姐姐有类似胸部影像表现，但未能获得患者父母及姐姐的相关临床资料，无法确定其家系SLC34A2基因的遗传特征。本例报道的SLC34A2基因11号外显子纯合子突变(c.1267G>A)为首次在亚洲人发现的第11外显子的核苷酸突变，通过蛋白功能预测软件REVEL预测为有害突变，高度怀疑此突变与PAM发病相关，但仍需进一步研究证实。
PAM在胸部CT上主要表现为稀薄化的弥漫性磨玻璃影、密度较高的粟粒状结节、胸膜下小结节、胸膜下线性钙化("白描征")、胸膜下片状钙化影("火焰征")、结节性钙化、沿小叶间隔的钙化等[15]。在临床上需要与尘肺、血行播散型肺结核、结节病、肺泡蛋白沉积症等疾病鉴别。急性血行播散型肺结核CT影像表现为两肺广泛均匀分布粟粒大小的结节状密度增高影，特点为"三均匀"，即病灶分布均匀、大小均匀和密度均匀。而亚急性血行播散型肺结核"三均匀"特征不明显，可表现为新旧病灶共存，可夹杂斑片状、结节状阴影，可伴坏死和空洞。PAM虽然也可以表现为双肺多发粟粒状结节影，但往往结节密度高，分布不均匀，往往伴有自上而下增多的特点，多伴有胸膜下钙化[16]。在本例中，患者胸部CT除双肺弥漫结节影外同时合并左肺上叶尖后段实性结节影，可见空泡及毛刺，除考虑肺结核外，还需要同肺癌、肺脓肿、肺放线菌病、血管炎、肺梗死等疾病相鉴别。肺结核引起的空洞型病灶以薄壁多见，周围常有卫星灶，可伴粗长毛刺或受纤维牵拉而导致空洞形态不规则，肺癌引起的空洞一般为厚壁，内缘凹凸不平，有壁结节，肿块周围伴有毛刺。上述疾病在影像表现上具有相似之处。当仅凭影像学无法确诊时，需要依赖病原学、病理学、免疫学等相关检查加以鉴别。
PAM是一种罕见疾病，合并肺结核的病例则更为罕见，PAM早期症状不明显，病程长，大多仅仅表现为影像学改变，单纯PAM多为偶然体检中发现[17]，而合并肺结核的患者则可在早期即出现发热、盗汗、咳嗽、乏力、呼吸困难等症状。在影像学上，PAM合并肺结核的患者胸部CT除表现为双肺弥漫结节影外，还可伴有"树芽征"、斑片结节影、空洞等表现[18]。根据已有报道提示，大部分PAM合并肺结核的患者往往是在诊治肺结核的过程中偶然发现PAM[5]，而造成漏诊误诊的主要原因可能是缺乏对PAM的认识，诊断思维局限，没有进行特异性的医学检查[19]。PAM与肺结核之间目前认为仅存在偶然的联系，但通过对此类疾病的探讨，认识到在诊治常见病及多发病的过程中，需要拓宽视野，提高对少见疾病的认识，及时发现合并罕见疾病的情况。
在治疗上，PAM缺乏特效的治疗方法，并且本疾病早期无明显症状，患者通常晚期出现胸闷气喘、呼吸困难等症状，是由于钙盐在肺泡的长期沉积导致肺部纤维化、肺部炎症，最终导致右心衰竭，主要治疗以对症支持治疗为主。目前唯一有确切疗效的治疗方法为肺移植术，肺移植术可以有效改善患者呼吸衰竭及右心衰竭症状。有研究显示在疾病发展为严重右心衰竭前进行肺移植术，可以有效提高手术成功率[20]，但目前尚未明确移植术后是否会再次发生PAM。除手术治疗外，依替膦酸二钠也可以用于治疗PAM，其主要机制是阻断钙化的磷酸盐结晶的形成以及溶解已经形成的磷酸盐结晶[21]。但目前研究对其疗效存在争议。除此之外，部分研究显示，通过改善肺泡微环境及针对参与肺纤维化炎症介质的靶向治疗，可以改善肺纤维化及肺部炎症[22]。中医上可以服用清金化痰汤来改善患者咳嗽咳痰症状[23]。但目前尚无针对PAM的靶向治疗方案。随着CRISPER等基因编辑方法的进展，基因治疗可能也是治疗PAM的手段之一。
PAM缺乏典型的、特异性的临床症状，影像学上容易与粟粒性肺结核、结节病、尘肺等疾病混淆，并且该疾病极为罕见，许多临床医师对PAM不了解，容易误诊和漏诊该病。在本案例中，患者发现肺部病灶已8年，一直未能得到确诊，此次因合并肺结核，出现咯血症状，才得以明确诊断。因此，本文通过对该病例的总结，并对该疾病相关文献进行回顾，以提高对该疾病的认识，对于可疑的双肺弥漫性病灶，常规治疗效果欠佳时，应进行PAM的鉴别诊断。此外，病史的详细采集，特别是家族史的采集对于该疾病的诊断至关重要。
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