RA是一种全身性的自身免疫病，以慢性滑膜炎症和侵蚀性关节炎为临床特征，可导致关节畸形，最终导致不同程度的残疾^[1，2]。由于RA确切的病因学及发病机制仍未明了，而且信号通路的研究一直是疾病研究的热点方向，它是认清疾病发生发展的关键步骤，为临床疾病的诊断、治疗提供依据，同时能为药物的开发特别是为新型生物制剂提供更安全、更特异的靶点。在该领域仍然有大量的临床和基础研究，包括分子免疫学、分子生物学、基因工程等方面。本文总结了近年来关于RA滑膜炎及骨破坏的信号通路方面的许多进展，诸如TLR/MyD88、Fas/FasL、NF-κB活化受体（RANK)/RANK配体（RANKL)、Wnt/β -catenin、骨形态发生蛋白（BMPs)/ Smad、JAK/STAT、磷脂酰肌醇3激酶/AKT(PI3K/AKT)等，为临床医生更全面的了解和进行更深入的研究提供帮助。

TLR/MyD88信号转导通路是机体天然免疫最重要的信号通路之一，是机体抵御外来微生物感染的第一道防线，但过度的TLR信号也会导致自身免疫病的发生，在一些有关RA的疾病动物模型中，TLR-2和(或）TLR-4参加了RA的发病，并与RA病情的加重有关。例如在酵母聚糖诱导的关节炎模型中TLR2在关节炎的发病中起了重要作用；在IL-1R拮抗剂缺陷(IL-lrn^-/-)的小鼠自发关节炎模型中，在无菌环境中野生型IL-1rn^-/-小鼠不发病，TLR2配体免疫IL-1rn^-/-小鼠通过产生IL-1β、IL-6和TNF-α刺激炎症反应而使病情恶化，同时TLR2/IL-1rn^-/-小鼠可通过抑制调节性T细胞功能及上调Thl细胞功能产生IFN-α同样使恶化病情;TLR-4通过诱导IL-1和IL-23进而上调Th17功能参与RA发病。TLR2与TLR4是TLR家族中的重要成员，主要表达在树突状细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞等免疫细胞表面，而这些细胞都参与RA的发病，MyD88是TLR信号转导途径中主要的接头蛋白，是所有TLR(TLR3除外)所共用的接头蛋白，并且在早期的链球菌诱导的关节炎模型研究中已经表明MyD88在关节炎的发病中起到了不可或缺的作用。

Fas /FasL信号是大多数组织及细胞凋亡的启动信号，通过胞内段的死亡域(DD)和Fas相关蛋白死亡域(FADD)激活死亡效应结构域(DED)和caspase家族，诱导细胞凋亡。凋亡是机体代谢的正常现象，骨代谢中，骨形成和骨吸收在Fas/FasL信号通路的维持下处于动态平衡，骨组织才能保持正常的形态和功能。在RA患者关节腔内免疫细胞的异常增殖，导致慢性持续性炎症反应，Fas/FasL信号通路受到抑制，影响成骨细胞、破骨细胞及其他相关细胞的增殖与分化，因此导致骨的形成与吸收失衡进而发生骨破坏。实验表明，体外培养的RA滑膜细胞中Fas mRNA表达升高，提示Fas处于激活状态，但未发现FasL mRNA的表达。临床研究发现RA患者的外周血单核细胞FasL表达下降，且临床严重程度与FasL表达水平呈负相关^[3]。另有研究表明CD4+T细胞对Fas/FasL介导的凋亡易感性降低后，会大量扩增进一步促进了RA中自身反应性T淋巴细胞的克隆性增殖^[4]。

RANK是TNF受体超家族的成员，主要分布在破骨细胞、软骨细胞、树突状细胞、活化的T细胞及B细胞等表面。RANKL是TNF超家族的成员，主要分布在免疫系统、骨骼系统和循环系统。RANKL可以促进破骨细胞前体细胞分化为破骨细胞并增强其活性，阻止其凋亡，而破骨细胞是RA发生骨侵蚀的主要因素^[5]。RANKL在RA患者关节腔内大量表达，并与破骨细胞及破骨细胞前体细胞表面的RANK相结合，诱导破骨细胞前体细胞增殖分化，提高破骨细胞的活性，促进骨的吸收，同时还抑制成骨细胞的分化及功能的发挥^[6]。骨保护素是RANK/RANKL信号通路的负向调节分子，也是TNF受体超家族的成员，是由成骨细胞，活化的T、B细胞分泌的活性糖蛋白。骨保护素能抑制破骨细胞及破骨细胞前体细胞的分化、增殖与活化，诱导破骨细胞凋亡从而抑制骨吸收。已知RA患者的滑膜成纤维细胞可表达RANKL mRNA并生成RANKL蛋白。采用ELISA技术对15例RA患者滑液中骨保护素和RANKL进行检测，结果发现RA患者骨保护素/ RANKL比例较对照组低40.69%^[7]。进一步的对照研究发现RA患者滑液和血清中骨保护素水平明显升高，但其升高程度较RANKL低，因此RA滑膜中骨保护素/RANKL比值降低^[8]。

Wnt通路调控着许多最基本的生命过程，如生长、发育、疾病、衰老和死亡。在RA中，炎症能激活Wnt通路;Wnt通路的激活反过来又能够介导炎症反应的过程。在Wnts家族蛋白中Wntl、Wnt3a、Wnt8等能激活经典的Wnt/β-catenin通路，Wnt5a主要激活非经典通路。研究表明Wntl通过Wnt/βcatenin通路调节RA的成纤维细胞样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes，FLS)中纤连蛋白的表达，来诱导FLS组织在RA病理过程中的异常生长和炎症的发生^[9]。Wnt5a能够促进RA的FLS产生趋化因子SDF-1，这样就促进了RA发病过程中关节滑膜中白细胞的激活和浸润作用^[10]。用免疫组织化学技术检测发现β-catenin在RA患者滑膜样品中的表达要明显高于OA和关节创伤患者；用蛋白印迹和RT-PCR方法证实β-catenin在从RA患者FLS培养出细胞中的表达也要高于OA和关节创伤患者FLS中β-catenin的表达^[11]。Wnt通路对关节软骨的成熟、增殖分化、凋亡以及软骨外基质的分解代谢有着重要的作用，同时也调节成骨细胞的活动并影响成骨细胞的发育、分化等各个阶段的活动^[12]，还有研究表明成骨细胞中的Wnt/β-catenin能够使RANKL mRNA表达降低，造成RANKL蛋白生成减少，诱导骨保护素的分泌，同RANKL竞争性与RANK受体结合，抑制破骨细胞活性^[13]，以上结论均有待更多的临床证据进一步证明。

研究显示BMPs通过提高成骨细胞中血管内皮生长因子mRNA的表达诱导成骨作用。BMPs受体分为2种，BMPs与Ⅱ型受体结合并激活该受体后，进一步磷酸化I型受体，然后依次激活下游一系列Smad蛋白^[14]，Smad蛋白进入细胞核内与某些成骨相关基因的转录因子相互作用进而调控转录。实验证明在RA的发生发展过程中由于间充质祖细胞样细胞群的异常增殖和聚集产生了大量的炎性分子，BMP信号通路被过度激活，过量表达的BMP-2能够进一步诱导下游信号分子的活化，最终对骨和软骨的发生形成产生影响并导致骨的损伤。一项对RA患者滑膜组织活检的研究显示，在蛋白质水平BMP-2和BMP-6的含量显著高于健康人，BMP-7能抑制RA患者体内正常的FLS细胞向上皮样间充质干细胞的转化^[15]。目前关于BMP-2的表达还存在着一定的争议。有研究表明RA患者的FLS细胞能分泌大量的IL-6等致炎性因子，这些细胞因子抑制了BMP-2的表达，但该研究同样表明在RA患者的体内，大量非正常表达的IL-6阻碍成骨细胞分化和诱导破骨细胞形成导致骨的破坏^[16]。尽管这与上述结论相反，原因可能为RA的发病机制或许并不仅仅依靠某个单一信号分子的异常表达，或许是由于BMP的平衡被打破，因此，无论是BMP-2的含量上升还是下降，都是平衡被打破的表现，因此导致了RA的发生。

JAK蛋白酪氨酸激酶属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，信号转导与转录激活因子(STAT)是一种能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白家族，JAK/STAT通路是细胞因子的重要信号转导途径之一，调节细胞的生长、活化、分化、凋亡及其功能的发挥，几乎所有的细胞因子信号传递中JAK/STAT通路都发挥着重要作用，而已经知道许多细胞因子如TNF-α、IL-6、IFN、血小板源性生长因子(PDGF)等参与并促进了RA的发展。研究表明，JAK3、STAT及磷酸化的STAT主要指在RA患者的造血组织中高表达，主要分布在活化的T细胞、B细胞和滑膜衬里层的FLS中^[17]。另一项研究利用微点阵技术分析了21例RA，9例OA患者免疫相关基因的表达，其结果支持上述观点，数据显示：在炎症反应明显的RA患者STAT1表达增多，并通过激活炎症相关基因的表达在促进滑膜炎症反应中发挥作用^[18]。最新药物研究提示tofacitinib作为一种新型的口服JAK小分子抑制剂，已在2012年11月被FDA批准上市，成为该领域首个成功的激酶抑制剂药物，获得了国际风湿界的广泛认可，在RA治疗的临床试验中被证明其效果要由于甲氨蝶呤以及一种TNF抑制剂阿达木单抗^[19]。目前关于tofacitinib的许多Ⅱ~Ⅲ临床试验仍在进行中，我国的科学家也参与了其疗效的临床验证，相信在不久的将来tofacitinib在改善和缓解RA患者临床症状方面将发挥重要作用，并为TNF抑制剂应答不良的患者提供一个新的选择^[20]。

PI3K/AKT通路是细胞内重要的信号转导通路，PI3K既具有丝氨酸/苏氨酸酶活性，又具有磷脂酰肌醇激酶活性；AKT又称蛋白激酶B (protein kinase B，PKB )，与PKA、PKC有很高的同源性。研究发现PI3K/AKT通路在RA滑膜细胞中广泛存在并处于异常激活状态，且与RA患者FLS凋亡异常密切相关^[21]。用PI3K/AKT通路的特异性抑制剂LY294002处理胶原诱导的关节炎小鼠模型，可改善踝关节滑膜细胞增生、炎症细胞浸润等症状^[22]。进一步研究证实，RA患者滑膜细胞中AKT过度表达，PI3K能够活化AKT，而AKT能磷酸化多种靶蛋白产生抑制细胞凋亡的效应；抑制异常活化的PI3K/ AKT通路可以诱导RAFLS的凋亡，对RA有明显的治疗作用。磷酸酶和张力蛋白同源基因(PTEN)是具有磷酸酶活性的抑癌基因，也是PI3K/AKT通路的重要负调节因子，可以在多个水平上下调该通路及其下游因子的活性。PTEN基因功能正常时，可抑制AKT信号通路异常活化，而PTEN蛋白在RA滑膜细胞中表达下降或功能缺失，打破酪氨酸磷酸酶和酪氨酸激酶之间的平衡，则导致RAFLS过度增生^[23]。TNF拮抗剂依那西普可有效诱导FLS的凋亡，这与PTEN的活化有关。

由于RA相关危险因素众多，参与并促进其发病的自身免疫活性细胞及细胞因子更是纷繁复杂。本文总结了近年来与RA发病相关且证据相对全面的7条信号通路，从体外实验到小鼠模型；从基础研究所见到临床研究事实进行了阐述。需要说明的是，这7条信号通路并非独立，它们之间相互联系，如识别相同的细胞因子(TNF、IL-6参与多条信号通路），或者共用相同的核转录因子（NF-κB在TLR/MyD88、JAK/ STAT、Wnt/β-catenin等多条信号通路中发挥作用）。也正是由于这些信号转导途径存在着密切系，选择性地阻断信号转导级联反应过程中的不同环节，可能比现有的RA治疗手段更加的能让患者受益。然而信号转导通路阻断剂的作用存在非特异性，其在RA中的疗效还需要大量试验来验证，其安全性也还有待进一步评价。

现在越来越多的RA患者对现有的相关治疗药物不敏感，甚至对TNF抑制剂产生耐受，长期的激素治疗又会带来了许多副作用，所以，目前关于RA发病机制以及治疗措施的研究一直处于不断发展中，许多相关研究仍然从信号转导通路及其涉及的相关细胞因子等方面着手，试图通过不同途径寻找治疗契机，这样的做法作者十分赞同，近些年也有不少新的研究进展，如MAPKs，CD95/CD95L，JNK，mTOR，Ca²⁺等被发现同样与RA的发病相关，但由于目前争议还较大或证据不足，特别是缺乏可信的临床证据本文没有阐述，但是我们有理由相信这些新的研究成果以及本文阐述的比较成熟的7种信号通路，通过我们的努力，进一步的深入挖掘、研究、验证终会大放异彩。以tofacitinib为例的JAK抑制剂就是个好例子，当然这不是一朝一夕之功，我们任重而道远。