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RA是一种以关节组织慢性炎症为主的自身免疫性疾病，具有一定的致畸、致残性[1,2]，控制疾病活动度及病情缓解为RA最终治疗目标[3]。近年，随着新型抗风湿慢作用药物和生物制剂逐渐应用于RA疾病治疗[4]。有效的病情评估对于RA患者长期管理及新药临床试验等具有重要作用。目前有较多研究采用单一或联合多项测量指标进行病情评估[5,6]，其中一些变量因素能够直观反映患者机体功能障碍，如关节肿胀数（swollen joint count，SJC）与关节损伤有高度相关性，而关节压痛数（tender joint count, TJC）与身体机能有关[7]。本文将目前应用较多和认可的评估方法以及其与影像学评估相关性做一阐述。
1996年，ACR风湿病学委员会首次提出RA临床缓解标准，是一项评价临床病情缓解的反应性标准。其中ACR20指符合较基线值有20％肿痛关节数改善，并且满足以下5项中至少3项内容：医生总体病情评估、患者总体病情评估、患者躯体功能自我评估、患者躯体疼痛自我评估（VAS评分）及急性期反应物水平（ESR与CRP）。 ACR50和ACR70分别指累计有50％和70％的上述指标的改善[8]。ACR反应性标准多应用于临床试验，能够有效区分治疗组及对照组临床疗效，并被食品药品监督管理局（FDA）用于评定新型治疗方法的评定工具[9]。虽然其在临床试验评估中被视为金标准，但仅评估患者某时点较基线水平的临床缓解程度，并不能及时反映患者所处的疾病活动状态，也不能用于不同患者间的比较[10]，因此在临床实践应用中具有一定的局限性。
我们将ACR缓解标准进行量化（ACR-N），以便多节点评估患者病情变化，其以最低活动度缓解程度为基线值进行评估。评价内容包括SJC、TJC、躯体疼痛改善度、躯体功能改善度及急性期反应物[11]。其中ACR-N平均值与中位数可以用来评估患者特定时段的病情缓解程度。ACR-N值中位数为60时是指病情改善优于ACR50，又趋向于ACR70，较传统的ACR缓解标准提供更多病情评估信息。我们将ACR-N值制成受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC），研究采用ACR-N AUC与DAS AUC曲线评估早期RA患者病情变化时，发现前者与临床结果并不完全相符[12]。
nACR是计数7项ACR评估项目中改善程度达20％及20％以上的评估指标总和，每项指标达到上述目标范围时计数1分，其计数分值范围0~7。n2ACR则规定某评估指标缓解程度达20％以上，未达50％时，计数分值为1分，若同一指标达到50％及50％以上时，记录分值为2分，即nACR+nACR50，累计各项达标分值，其总分值范围为0~14分。n3ACR采用同样记录分值的方法，即nACR + nACR50 + nACR70，其分值范围为0~21分。与ACR20、ACR50及ACR70反应性标准相似，对应的nACR、 n2ACR及n3ACR提供了持续性的评分标准。且与ACR20相比，nACR评分中并非必须囊括肿痛关节数的改善，研究发现由于nACR评价指标较ACR20敏感性降低，目前该方法尚未得到广泛应用[11,13]。
临床试验中，在评价不同治疗措施具体临床疗效时，我们将反应性病情缓解评估标准（ACR20、ACR50及ACR70 ）及ACR评估指标平均病情缓解程度综合起来评价患者病情变化，保留了病情评估金标准ACR20评估方法使获得的临床数据标准化，同时与其他临床疾病活动评估指标相比具有较高灵敏度（见表1）。一项关于200例RA患者的临床试验发现，ACR20评价不同治疗措施具体疗效时，灵敏度可达80% （P<0.05），而hACR仅需要108例患者，就可以获得同样灵敏度。如果将hACR设为有边界值的评估指标，即bd ACRhybrid，灵敏度较前者有提高，可能是避开试验中离群值所致。Van Vollenhoven等[14]纳入392例RA患者，随机分成试验组（赛妥珠单抗及甲氨蝶呤）和对照组（安慰剂及甲氨蝶呤），均采用ACR20和hACR方法进行疗效评估，发现392例中有258例（65.8%）和172例（43.9%）分别达到ACR20和ACR50缓解，选用hACR对未达ACR20 （55例）和未达ACR50 （59例）患者进行评估，发现病情缓解率可达14.0％和15.1%，进一步证实hACR评估方法较传统ACR20监测病情变化更为敏感和具有临床说服力[13]。
将DAS及DAS28病情缓解标准与疾病活动度评估标准相结合，依据不同评估分值将结果分为反应性良好、中等程度改善、非反应性（表2）。一项随访长达2年的前瞻性队列研究中，Mohammed等[15]共纳入80例RA患者，采用EULAR反应性标准、DAS28、HAQ及影像学工具进行肿瘤坏死因子拮抗剂（TNF-Ⅰ）干预疗效评估，随访6个月时，符合EULAR标准反应性良好患者可达70% ，DAS28标准中则有51.8％患者病情得到缓解，结果发现符合EULAR反应性标准病情缓解的患者，其DAS-28及HAQ评分也较低，同时在影像学下证实较少有关节受累，进一步证实其与DAS28、HAQ及影像学工具评估结果具有较好的一致性。而也有部分研究发现评价不同临床疗效时，ACR反应性标准较EULAR反应性标准具有更高的临床可信度[16]，需要进一步扩大临床试验证实。
EULAR反应性标准
EULAR反应性标准
| DAS现状评估 | DAS28现状评估 | DAS28反应性评估 | ||
|---|---|---|---|---|
| >1.2 | >0.6~1.2 | ≤0.6 | ||
| ≤2.4 | ≤3.2 | 极好 | 中等 | 非反应性 |
| >2.4~3.7 | >3.2~5.1 | 中等 | 中等 | 非反应性 |
| >3.7 | >5.1 | 中等 | 非反应性 | 非反应性 |
2011年由ACR/EULAR提出，当患者符合下述条件之一时，即①基于Boolean定义：TJC、SJC、CRP （mg/dl）、患者全身评估分（0~ 10）均≤1；②基于数值定义：简化疾病活动度评分（SDAI）≤3.3，即可判定病情缓解。该评估方法虽需要提供CRP实验室数据，但其计算、操作较为简单，广泛应用于临床试验中[17]。在Masayo等[18]纳入103例门诊RA患者的随访队列研究中，采用ACR/EULAR缓解标准-Boolean标准进行患者病情随访，发现基线时有10例患者病情处于完全缓解状态，其中有70％的患者在随访中处于缓解或部分缓解状态，符合基线时部分缓解的患者有18例，在后续随访中都处于未缓解状态，证实ACR/EULAR缓解标准是较为严格的评估标准，而定期评估、早期干预达到持续缓解更为重要。
DAS由ACR首次提出的评估RA患者疾病活动度评估标准。包括4项核心指标：Ritichie （RAI）关节指数（0~53）、SJC （0~44）、ESR或CRP、患者整体状况评分[采用视觉模拟量表VAS (0~100 mm）]。评定标准包括： DAS<1.6：病情缓解；DAS≤2.4：低疾病活动度；2.4<DAS ≤3.7：中等疾病活动度；DAS>3.7：高疾病活动度。为了缩短关节检查时间[19]，同时又不降低评估方法的敏感性和效率，进一步提出DAS28。相对DAS评定标准，DAS28对于患者病情缓解评估更为严格，规定最多有8个关节肿胀数[19]，且DAS28评估方法缩短了关节检查时间，计算较为方便，广泛应用于临床试验及实践中。由于大多数RA患者并不能真正达到临床缓解，现提出DAS28<2.85 （minimal disease activity， MDA），亚临床缓解介于低疾病活动度及临床缓解之间。由于具有多截点、可以随时评估患者滑膜炎症及病情预后，较ACR及EULAR反应性标准更适于指导临床治疗。de Punder等[20]早期RA队列研究发现，应用DAS28和关节侵蚀进展评分系统进行疾病进展及疾病活动度评估，抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）阴性患者较阳性较少有关节受累。且低疾病活动有望成为ACPA阴性患者减少关节损伤最终治疗目标。
与DAS及DAS28计算公式相比，精简的疾病活动指数SDAI计算更为方便，易受到临床重视，其中CRP代替了ESR，及添加1项医生评估患者整体现状评估量表（DOCGL）。在临床实践中，由于不能及时获取实验检查结果往往导致患者病情评估滞后，因此又提出一项未囊括实验室检查的临床疾病活动评估指数CADI，其与DAS、DAS28及SADI评估患者疾病活动度敏感性一致。计算公式如下：SDAI=SJC28+TJC28+ EGA+PGA+CRP；式中，计量单位为：CRP，mg/L；PGV ，mm， PhGV，cm。CDAI=SJC28 + TJC28 + EGA + PGA；式中，计量单位为：PGV，mm，PhGV，cm。ACR/EULAR缓解标准中将符合SDAI≤3.3及CDAI≤2.8规定为病情缓解，在Provan等[21]及Radner等[22]队列研究中，发现符合上述缓解标准的RA患者生活质量有提高和心血管病风险下降。另一些研究证实，CDAI及SDAI病情缓解患者较少有关节受累，同样超声下证实很少观察到滑膜炎症[23]。
由于评估肿痛关节数受到人为因素限制，不同研究者评估结果差异具有统计学意义[24]。日常临床工作中，并不是所有的评估者对患者关节都进行了严格的评估[25]。因此提出一项不需评估关节的常规RAPID-3，包括修订版生活质量评估-健康评估问卷（HAQ）、患者自我疼痛评估、患者整体健康状况评估，即自我评估数据（PRO），其评估只需花费5 s，而DAS28或CDAI需要2 min[26]。Anderson等[27]的荟萃分析中，对335名ACR成员进行关于14种RA疾病活动度评估方法问卷调查，发现与15.2％成员选择CDAI方法相比，选择RAPID-3可以达到29%，这与27.8％成员选择DAS28方法评估病情结果较为相似。且研究证实RAPID3与DAS28、CADI一样，对评估患者临床疾病活动具有较好的一致性，因此受到临床重视且被广泛应用。
适用于RA患者的普适性量表包括1978年斯坦福大学的医学博士Fries等提出HAQ及SF-36评估量表，HAQ是对患者日常活动功能进行评估，共有20个条目，包括穿衣、起床、吃饭、行走及个人卫生、触物、握物、活动等8个功能方面；每个功能至少包括2个条目，针对条目选项进行评分，分4级评分（0~3分），得分越高者，功能越差。 SF-36评估量表涉及生理和心理两大领域，包括8个维度：生理功能（PF）、生理职能（RP）、躯体疼痛（BP）、一般健康状况（GH）、精力（VT）、社会功能（SF）、情感职能（RE）、精神健康（MH），共36个条目，满分为100分，分值越高生活质量越好。作为对患者自身生理功能、心理健康、经济状况、家庭生活、工作状况和社会交往等方面的主观满意程度的客观评估指标，其在评定药物及干预措施疗效过程中必不可少。
ESR或CRP都不是RA特异性炎性标志物，易受到年龄、贫血、机体免疫力，包括RF等众多因素影响。部分患者ESR及CRP大多数处于基线值，并未真实反映病情活动。研究发现联合多项生物学标志物检测疾病活动性是一种有效的评估RA疾病活动性评价指标，对RA治疗有辅助作用。MBDA包括12项血清生物标志物，其中有血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1）、表皮细胞生长因子（EGF）、血管内皮生长因子A (VEGF-A）、IL-6、重组人肿瘤坏死因子受体1 （TNFR1）、金属蛋白酶-1、金属蛋白酶-3、人类软骨糖蛋白-40 （YKL-40）、瘦素、抵抗素、CRP和淀粉样蛋白A (SAA），其分值范围0~100分，积分≤29为低疾病活动度；30~44之间为中疾病活动度；>44分为高疾病活动度。研究发现单纯RA采用DAS28、CDAI、SDAI、RAPID3评估，尽管MBDA与CRP在单纯RA和RA合并纤维肌痛患者评估水平较为相似，前者MBDA评估结果往往是后者的2倍，而MBDA评估能够发现CRP阴性的有病情活动的患者。在生物制剂疗效评价中，MBDA评分有望成为TNF因子抑制剂临床疗效预测指标[28]。随后2014年235例早期RA患者（eRA）采用MBDA评估方法进行病情评估，低疾病活动度（5例）一组随访1年后，未出现影像学进展（radiograhic progression，RP），高疾病活动组中有20.9％的患者出现RP, MBDA评分能更准确预测eRA患者在1年中是否出现RP[29]。因此我们需要扩大样本量证实MBDA能否成为RA患者疾病活动评估的敏感指标及预测RA出现RP的价值，以及进一步探索其可以作为RA未来出现RP的预测价值。
随着医疗水平的提高，RA病情活动度评估在临床工作中越来越得到重视。临床评估结果与影像学评估的一致性对于正确评估患者病情及指导治疗尤为重要。
采用van der Heijde推荐修订的Sharp评分，ESR及SJC与X线RP相关性较好。部分研究证实单一评估工具（TJC、疼痛VAS评分、GH、PGA、EGA）评估疾病活动度时与临床X线评估RP具有较好相关性。与CRP相比，ESR与X线RP相关性更好[30]。研究证实DAS、DAS28、SDAI及CADI与X线RP同样有较好的相关性。而RAPID与X线RP相关性尚未证实。最近一项回顾性研究提出，在评估RA患者病情活动度时，关节肿胀数评估可以提高与X线RP相关性[30]。最新研究还发现MBDA评分对X线RP具有较好的预测价值， MBDA基线值较高者X线RP发生率更高，这需要扩大样本量有待进一步证实。
在临床试验中，MRI多采用OMERACT提出的RAMRIS (rheumatoid arthritis magnetic resonance imaging score）评分体系，与修订的Sharp评分相比，其可以在短时间和少数患者基础上区分出不同干预措施下的RP。且在识别RA患者关节损伤部位，包括炎症（滑膜炎、骨髓水肿及腱鞘炎）及关节软骨损伤（骨侵蚀、软骨缺失及关节间隙变窄）方面，MRI较传统X线具有更高的敏感性。一些临床研究显示，Hetland等[31]随访长达5年及Bøyesen等[32]随访2年随机双盲临床试验中，发现MRI下探测到的骨髓水肿可以作为RA患者RP的预测指标。同样Haavardsholm等[33]队列研究中，对纳入的84例eRA患者进行MRI及传统X线（CR）关节炎症基线评估，随访1年中在MRI和CR中探测出骨侵蚀进展患者分别达到66%和48%，进一步证实基线值骨髓水肿（RAMRIS>2分）是患者RP的独立预测因子。研究证实MRI是评估eRA患者骨侵蚀的强有力的独立预测工具，可以作为亚临床疾病活动度的直观评估工具。
超声具有简便、易操作、廉价及无辐射等特点，在监测患者疾病活动度方面较传统X线、MRI有较好的优势。 Scirè等[34]及Ziswiler等[35]队列研究，发现在评估传统DMARDs药物或者生物制剂疗效方面，超声均可以高效监测RA患者治疗过程中滑膜炎症程度的变化，在探查关节残留炎症方面，较关节肿痛数及CRP水平更敏感，同时还可以预测患者RP，最终指导临床用药。在Ten Cate等[36]荟萃分析中，研究人员对达到临床缓解的RA患者进行超声检测，发现较多患者仍有不同程度的滑膜增生，在灰阶超声和能量多普勒超声检出率分别可达50%~95％和15%~62%，部分研究证实能量多普勒超声下滑膜增生可作为临床疾病复发的预测因素之一，因此对于临床缓解的亚临床滑膜炎患者，我们有必要利用超声技术监测其病情变化，利于临床治疗。
总之，无论是临床试验还是临床实践，疾病活动度及病情缓解程度都需要详细且准确评估。反应性标准更适合于临床试验中临床疗效的评价，常用于FDA新型药物投入临床时的评估。而疾病活动度评估标准更适应于临床试验及临床实践中监测病情变化，若联合影像学评估，则更能准确指导临床用药，最终实现临床病情持续缓解目标。
