糖皮质激素是风湿免疫领域的"双刃剑"，研究新型药物、提高治疗的效益—风险比一直是基础研究的热点。最近，德国风湿病学家Butt-gereit^[1]在Lancet Rheumatol上发表了评论和观点（2020，1：e5-e6），指出设计和合成作用于糖皮质激素受体的小分子药物，是提高治疗的效益—风险比的新方向。在此，我们对其中的主要内容和结合已发表或公开的其他研究进行介绍，以飨读者，希望对基础和临床研究有所裨益。

近年来新发表和公布的临床试验结果证实了该方向的可行性（见表1）。

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表1

糖皮质激素受体激动剂新药临床试验

表1

糖皮质激素受体激动剂新药临床试验

药物	NCT号码	研究对象	研究类型	干预	主要终点	次要终点
AZD9567：非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂	NCT02512575	18~55岁健康男性，体质量50~100 kg，BMI 18~29.9 kg/m2，OGTT试验、血清皮质醇水平正常	随机、单盲、安慰剂对照	试验组1：口服AZD9567单剂量递增（2、10、20、40、80、100、125、155 mg）试验组2：口服甲泼尼龙60 mg对照组：口服安慰剂	安全性、耐受性，单剂量递增的药代动力学	血糖、血清胰岛素和血清C肽水平
	NCT02760316	18~55岁男性或非孕期女性，体质量50~100 kg，BMI 18~29.9 kg/m2，血清皮质醇水平正常，部分为糖尿病前期患者	随机、单盲、阳性对照	多剂量递增试验组1：（糖尿病前期患者）口服AZD9567 10 mg，每日1次，5 d对照组1：（糖尿病前期患者）口服甲泼尼龙20 mg，每日1次，5 d其他试验组：口服AZD9567 5 d（20、40、80、125 mg，每日1次）其他对照组：口服泼尼松龙5 d（5、20、40 mg，每日1次）	多剂量递增的安全性、耐受性	药代动力学参数，血糖、血清胰岛素和血清C肽水平
	NCT03368235尚无结果发表	诊断RA，DAS28-CRP≥3.2且至少3个肿胀关节、3个压痛关节，过去8周内稳定使用DMARDs，CRP>5 mg/L（RF和抗CCP抗体阴性）或>2 mg/L[RF或（和）抗CCP抗体阳性]	随机、双盲、阳性对照	试验组：口服AZD9567 40 mg，每日1次，2周对照组：口服甲泼尼龙20 mg，每日1次，2周	2周后DAS 28-CRP改变	2周达到ACR20/50/70应答人数，肿胀关节数（SJC） 66改变，压痛关节数（TJC） 68改变，药代动力学参数
Fosda-grocorat /PF-04171327：分离型糖皮质激素受体激动剂	NCT01393639	诊断RA并接受甲氨蝶呤治疗至少3个月，肿胀及压痛关节数均≥6且CRP≥7 mg/L	随机、双盲、阳性对照及安慰剂对照	试验组：fosdagrocorat （1、5、10、15 mg），每日1次，8周阳性对照组：泼尼松（5、10） mg，每日1次，8周安慰剂对照组：安慰剂8周	8周后ACR- 20，外周血骨形成P1NP和吸收（uN-Tx ∶ uCR）标志物改变，安全性	多时间点达到ACR20/ACR50/ACR70缓解率及ACR混合缓解率，DAS 28-3 （CRP）、DAS 28-4 （CRP）改变，SF-36评分改变
	NCT00938587尚无结果发表	诊断RA至少3个月，稳定服用甲氨蝶呤至少6周，至少6个压痛/疼痛关节，CRP≥7 mg/L，至少6个肿胀关节，目前未使用激素治疗	随机、双盲、阳性对照及安慰剂对照	试验组：fosdagrocorat （10、25 mg），每日1次，14 d阳性对照组：泼尼松5 mg，每日1次，14 d安慰剂对照组：安慰剂14 d	14 d后DAS 28-4（CRP）改变	14 d后压痛/疼痛和肿胀关节数，CRP，健康评估问卷-功能障碍指数，患者及医生全面评估关节炎，SF-36评分，DAS28-3分数，ACR 20/50/70缓解率，不良反应、临床实验室异常，生命体征（包括体质量），12导联心电图，用药前后甲氨蝶呤清除率，药代动力学参数

注：以上各项临床试验信息通过美国国立医学图书馆（U.S. national library of medicine，NLM）临床试验数据库（https：//clinicaltrials.gov/）检索、整理获得。NCT：国家临床试验；OGTT：口服葡萄糖耐量试验；P1NP：Ⅰ型前胶原氨基端肽；uNTx ∶ uCR：尿氨基末端肽∶尿肌酐比值；SF-36：医学结局简表

Hegelund等^[2]先后开展了2项Ⅰ期临床试验，显示了非甾体类选择性糖皮质激素受体调节剂（non-steroidal，selective glucocorticoid receptor modulator，SGRM）AZD9567的安全性。其中，一项为在72名健康男性中开展随机、单盲、安慰剂对照的单剂量递增试验，另一项为在77名主要为男性的健康人中开展随机、单盲、安慰剂对照的多剂量递增试验。结果显示，AZD9567安全性和耐受性好，较泼尼松龙更少引起糖代谢紊乱，且体外实验显示AZD9567具有抗炎作用，40 mg AZD9567与20 mg泼尼松的作用相当。但是，由于该研究仅为短期给药，尚不能评估长期服药是否会出现骨质疏松、体质量增加或血压升高等不良反应。Ⅰ期临床试验的结果确实令人振奋，提高了效益—风险比，但仍需要进一步研究AZD9567能否在自身免疫病患者中发挥免疫抑制作用。

此外，2018年Buttgereit等^[3]的团队发表了一种分离型糖皮质激素受体激动剂（dissociated agonists of the GC receptor，DAGRs）——fosdagrocorat的Ⅱ期临床试验的结果。这项多中心的随机、双盲、阳性对照及安慰剂对照的临床试验，研究了fosdagrocorat对323例中重度的RA患者的有效性。结果显示，fosdagrocorat不劣于泼尼松的有效性，且前者更少引起糖代谢紊乱。上述临床试验均显示了糖皮质激素受体激动剂可以保留糖皮质激素治疗效果、减少其不良反应，提高效益—风险比，是药物研发的新方向。但是，此前相关研究较少，且仍需要进一步研究证实^[4]。

尽管如此，上述研究成果显示出该领域的前景。如果新型糖皮质激素受体激动剂药物研发成功并投入临床使用，必将对自身免疫病的治疗带来重要影响。