6例患者均为女性，其中PM 3例，均无恶性肿瘤及心脏疾病病史，发病年龄在28~49岁；2例PM患者以心肌炎为首发症状，表现为胸闷、气促、乏力、下肢水肿，从发病到确诊并开始治疗时间为4~8周；另1例PM患者以反复肌痛起病，病程5年余。

恶性肿瘤接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗者3例，发病前无心脏疾病病史，发生ICI相关肌炎/心肌炎的年龄在46~69岁；3例患者中结肠癌1例、原发部位不明恶性肿瘤1例，另有1例同时患有乳腺肿瘤及霍奇金淋巴瘤，其中以胸闷、心悸、气促起病者2例，临床症状不明显者1例。3例患者均使用PD-1抑制剂，其中1例在首次使用Sintilimab（200 mg）后第21天即出现心肌炎症状，1例首次使用Toripalimab（240 mg）后第20天出现心肌标志物的明显异常，另有1例使用Pembrolizumab（200 mg/次）5次后（启动治疗后7个月）出现胸闷、心悸症状。具体资料见表1。

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表1

6例患者一般情况及临床特点

表1

6例患者一般情况及临床特点

序号	性别	年龄	肌炎/恶性肿瘤	心肌炎	其他自身免疫性疾病
1	女	43	肌炎	确诊	无
2	女	28	肌炎	确诊	无
3	女	49	肌炎	确诊	无
4	女	68	乳腺、霍奇金淋巴瘤	确诊	免疫相关性肌炎
5	女	69	结肠癌	确诊	免疫相关性肌炎、肝炎
6	女	46	锁骨上淋巴结继发恶性肿瘤（原发部位不明）	确诊	无

序号	心肌受累的主要症状	合并症	既往心脏病史	免疫检查点抑制剂	发病前使用次数
1	下肢水肿，乏力	甲状腺功能减通症	无	-	-
2	胸闷、气促	无	无	-	-
3	肌痛，发现肌酶升高	甲状腺功能亢进症	无	-	-
4	胸闷、气促	高血压	无	达伯舒PD-1：200 mg/次	1
5	肌肉酸痛、发热，发现肌酶升高	慢性肾炎	无	拓益PD-1：240 mg/次	1
6	胸闷、心悸	药物相关性甲状腺功能减通症	无	可瑞达PD-1：200 mg/次	5

注：PD-1：程序性死亡受体-1

实验室检查：PM患者中3例患者均有高滴度ANA阳性（≥1∶320）伴肌炎抗体（抗Ro52、Ku、PL-7抗体）及肌酶异常，此外，心肌标志物肌酸激酶（CK）、CK-MB、肌钙蛋白T（cTnT）、氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-B type natriuretic pep-tide，NT-proBNP）亦明显升并伴有肝酶的异常，有2例ESR、CRP增高。3例ICI相关肌炎/心肌炎患者ANA （2例1∶1 000，例1∶100）、细胞因子（TNF、IL-2R、IL-6）均升高，但肌炎自身抗体谱均未发现明显异常，3例患者出现了肌酶（CK、CKMM）及心肌标志物（CK、CK-MB、cTnT、NT-proBNP）的明显异常，2例患者伴有肝酶（ALT、AST）明显升高，有2例ESR、CRP均升高。

影像学检查：6例患者心电图均有异常。超声心动图检查提示4例（3例PM，1例ICI）有异常，其中2例PM患者存在心室收缩活动减弱伴心房心室内径增大、二尖瓣、三尖瓣反流，1例射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低至37%伴左室舒张末期内径（1eft ventricular end diastolic diameter，LVDD）正常上限，1例LVEF为50%正常低限；另1例PM患者仅有少量心包积液。与PM不同的是ICI患者心超异常者仅有1例，表现为室间隔基底段增厚伴左心房内径增大。5例（除外1例PM）患者接受CMR检查，均提示有异常，其中4例（1例PM，3例ICI）患者可见左心室壁心肌水肿，另外1例PM患者提示左右心室收缩活动减弱，5例患者均可见延迟强化。1例PM患者行心肌活检可见心肌细胞变性、肌束间淋巴细胞浸润。其余患者均为行心肌活检。

治疗及转归：患者均给予糖皮质激素治疗，3例PM相关心肌炎患者予足量糖皮质激素（泼尼松当量1~2 mg·kg^-1·d^-1）治疗，其中1例因肺部病变加用环磷酰胺静脉冲击治疗。3例ICI相关肌炎/心肌炎患者起始均予静脉用甲泼尼龙治疗，其中2例患者予大剂量甲泼尼龙500 mg/d静脉冲击治疗后，序贯以足量泼尼松口服治疗，其中1例因病情危重，住院期间重度心功能不全合并多脏器损伤，激素冲击治疗后病情无明显缓解，予2次血浆置换后症状、心肌标志物及炎症因子均明显下降；另1例病情较轻予足量激素（甲泼尼龙70 mg/d）静脉治疗后序贯予中等量泼尼松口服治疗。3例ICI相关肌炎/心肌炎患者均予托法替布5 mg/d口服抗炎治疗，2例因对激素反应欠佳加用人免疫球蛋白治疗。患者入院后均予卧床休息、吸氧、营养心肌治疗，合并心功能不全者辅以抗心力衰竭治疗，包括利尿、β受体阻滞剂、ACEI类药物。6例患者经治疗1~2周后症状均明显好转，复查心肌标志物均较前下降，其中PM相关心肌炎患者好转的时间要早于ICI相关心肌炎患者。1例PM患者因出院后自行激素减至半量后出现发热，激素加量后症状好转。1例PM患者2月后随访心超示LVEF较治疗前好转，由37%上升至45%，LVDD下降至50 mm。

肌炎在免疫相关不良反应（irAEs）中属于相对罕见的不良反应，在一项用PD-L1治疗实体肿瘤的安全性研究中，仅有0.3%患者出现了CK的升高^[1]。ICI相关肌炎的诊断需排除肿瘤本身所引起的肌炎，因二者病因不同，采取的治疗策略也不同，最重要的在于是否可以继续使用ICI。irAEs中肌炎和心肌炎虽然罕见，但是常可同时发生在同一患者中。多中心ICI相关心肌炎患者分析发现81%患者在接受ICI治疗后3个月内发生心肌炎，平均年龄65岁^[2]。本研究中2例（67%）患者发生肌炎/心肌炎的时间分别为启动第一次治疗后第20、21天，另1例患者使用5次后出现心肌炎症状，该患者年龄较前两例小，且临床症状、实验室指标均较前两者轻，但CMR检查提示心肌水肿伴延迟强化，进一步证实了CMR对于无明显临床症状、心电图及心超难以发现的心肌病变有较高的灵敏度。

研究表明抗核抗体阳性的PM患者发生心脏受累的风险更高^[3]，本研究3例PM患者抗核抗体均为阳性且高滴度。此外，Wilhelmina等证明了抗体（抗Ro）是PM患者心脏损伤的标志物^[4]。我们研究中2例PM患者抗Ro抗体阳性，这也与国外研究基本相符。

PM的病因及发病机制尚不清楚，根据其特征性病理改变即CD8⁺ T细胞攻击表达主要组织相容性复合物-Ⅰ（major histocompatibility complex-Ⅰ，MHC-Ⅰ）的肌纤维，说明T细胞介导的免疫异常在其发病中起重要作用^[5]。且PM患者外周血可检测到抗核抗体、肌炎特异性/相关性抗体的表达。而ICI相关肌炎/心肌炎是在使用了明确的药物-ICI之后出现的肌肉及心脏损害，与PM患者不同，这些患者并未出现自身抗体，表明可能存在其他机制。一些动物研究发现，敲除PD-1或者CTLA-4的小鼠可迅速出现自身免疫性心肌炎，说明正常情况下，PD-1和CTLA-4均可保护心肌免受免疫介导的损害^[6,7]。而另有研究推测肿瘤细胞和心肌细胞可能有共同靶抗原，肿瘤患者接受ICI治疗后激活肿瘤特异性T细胞，导致心肌细胞被活化的T细胞攻击，从而出现心肌炎^[8]。但irAEs所涉及器官的类型到损伤的严重程度的巨大差异，表明上述机制并不太能解释所有的病理生理基础，具体机制尚需进一步研究。

本研究中6例患者虽然均有骨骼肌和心肌受累，但是PM患者的心肌受损程度较ICI轻：一方面，临床表现上PM相关心肌炎患者心功能不全症状较ICI相关肌炎/心肌炎患者轻，且经治疗后能迅速改善，ICI相关心肌炎患者低氧血症明显，可能与心功能不全导致肺水肿有关；另一方面，虽然2组患者均有肌酶及心肌标志物异常，但是PM患者心肌特异性指标CK-MB、cTnT上升幅度较ICI患者小，这也进一步印证了ICI相关心肌炎的严重性。且本研究发现ICI相关心肌炎患者心超检查往往正常，但进一步CMR检查却发现明显的心肌水肿伴延迟强化。国外一项研究表明ICI相关爆发性心肌炎患者的心脏射血分数保持不变^[9]。这对心脏超声作为ICI相关心肌病变的诊断价值提出了挑战。但是本研究样本量较少，不足以代表PM及ICI相关心肌受累的特征，尚有待进一步大样本临床研究。

治疗方面，对于接受ICI治疗的患者出现肌炎/心肌炎时均需立刻停用ICI治疗，尽早予激素冲击治疗，对于危及生命的患者若激素冲击24 h内无缓解征象，可加用人免疫球蛋白、抗人胸腺免疫球蛋白或英夫利西单抗，近期也有报道提示血浆置换或其他一些抗炎症因子的生物制剂可能有效^[10,11]。PM相关心肌炎患者大多数对激素反应好，但在激素难治性病例中可能需要其他免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺）^[12]。我们报道的3例ICI相关肌炎/心肌炎虽及时予以激素治疗，但症状并未得到明显改善，加用其他治疗方法如血浆置换、丙球冲击后症状及血清相关指标才得到好转；而3例PM相关心肌炎患者大部分症状较轻，且对糖皮质激素治疗反应好，短期内症状及血清学指标均能得到明显改善，虽有1例起病凶险，但经足量激素治疗后症状也迅速得到改善。值得关注的是我们3例ICI相关心肌炎患者均使用了JAK抑制剂-托法替布，目前尚无关于其在irAEs中应用的报道。研究报道ICI相关心肌炎患者的心脏和骨骼肌中，编码炎性细胞因子如CXC-趋化因子配体10（CXCL10）的转录因子表达上调，但是目前对ICI相关心脏受累患者的循环细胞因子的分析很少^[13]。JAK-STAT通路是细胞内炎症因子活化的重要信号通路，托法替布通过抑制JAK信号通路传导，抑制免疫细胞活化及炎症因子释放，对多种自身免疫病有良好的效果^[14]。我们3例ICI相关心肌炎患者外周血检测到TNF-α、IL-6、IL-2R水平明显升高，鉴于JAK抑制剂对多种细胞因子均有明显抑制作用，因此我们首次在ICI相关心肌炎患者中使用了小剂量托法替布（5 mg/d）作为治疗手段，经治疗后复测炎症因子均较前有下降，尚需进行长期随访及扩大样本的临床研究。

总之，PM和ICI引起的心肌炎均具有较大的变异性，缺乏诊断的具体标准，鉴于其较高的致死率，除常规进行心电图及肌钙蛋白检测外，需及时进行超声心动图甚至是CMR检查。治疗上需尽早予以糖皮质激素，ICI相关肌炎/心肌炎起病凶险、进展快、病情危重者多，对糖皮质激素反应欠佳，疗效可能不及多发性肌炎，需及时联合其他方法如人免疫球蛋白、血浆置换，因此早期给予更积极的治疗可能取得较满意的效果。