报道1例系SLE合并获得性血友病A（AHA）患者应用利妥昔单抗（美罗华）联合大剂量激素治疗的临床资料，并进行文献复习。本例患者经激素联合多种免疫抑制剂治疗后复发，通过联合利妥昔单抗治疗，凝血功能改善，凝血因子Ⅷ抗体清除，且无严重不良反应。显示利妥昔单抗可作为SLE合并获得性血友病患者在激素及免疫抑制剂治疗复发情况下的补充治疗措施。
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患者女，57岁，因"面部浮肿皮疹6年，四肢多发片状淤斑1月余"于2020年9月16日收入上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科。患者6年前因"面部浮肿，皮疹，牙龈出血"至当地医院就诊，确诊SLE（具体报告未见），予激素（初始剂量为甲泼尼龙60 mg/d）治疗后好转（具体诊治经过不详），定期随访，激素逐渐减量，未再出现上述症状。2018年8月患者无明显诱因下出现面部、前胸部红色皮疹，阳光照射后加重，伴发热，最高体温38.6 ℃，于当地医院住院治疗，予甲泼尼龙抗炎，左氧氟沙星抗感染等对症支持治疗后患者体温降至正常，皮疹基本消退，病情好转，予以出院。后激素逐渐减至甲泼尼龙片4 mg/d维持治疗，未再出现发热、皮疹、浮肿等症状。2020年8月患者无明显诱因下出现全身大片状紫色淤斑，无瘙痒，于当地医院查活化部分凝血活酶时间（acti-vated partial thromboplastin time，APTT）108.1 s，凝血因子Ⅷ活性1%，血浆因子Ⅷ抑制物测定（+），当时考虑"获得性血友病、SLE"，予甲泼尼龙片48 mg/d，吗替麦考酚酯0.5 g每日2次、环孢素75 mg每日2次调节免疫，患者下肢淤斑无明显改善，8月26日四肢淤斑较前明显增多，呈大片状，并出现右髋关节持续性疼痛，活动后加重，休息无缓解，为进一步治疗来我院，拟以"SLE"收治入院。患者近2个月体质量下降2 kg。否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，否认肝炎、结核等传染病史。否认手术外伤史。否认过敏史。否认烟酒嗜好。否认相关疾病家族史。体格检查：四肢、髋部、前胸、腰部可见大范围片状淤斑。右侧髋部肿胀压痛，活动受限，右侧"4"字试验阳性，余查体阴性。辅助检查：血常规示白细胞计数18.62×109/L，红细胞计数3.53×1012/L，血小板计数259×109/L，APTT 69.3 s，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）10.1 s，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）0.86，凝血酶时间（thrombin time，TT）16.80 s，纤维蛋白原（Fg）5.4 g/L，纤维蛋白降解产物7.0 mg/L，D-二聚体定量1.85 mg/L，狼疮抗凝物测定1.22，APTT纠正试验示APTT正浆26.3 s，APTT病浆69.3 s，APTT纠正实验（即刻）45.30 s，APTT纠正实验（孵育2 h）59.60 s。血管性血友病因子232.6%，血管性血友病因子活性225.80%，凝血因子Ⅷ活性2.10%，凝血因子Ⅸ活性46.8%，凝血因子Ⅺ活性30.9%，凝血因子Ⅻ活性20.4%，余正常。抗心磷脂免疫球蛋白（Ig）G/A/M抗体（ELISA）、抗β2糖蛋白1抗体IgG/IgA/IgM（ELISA）阴性；ANA 1∶640阳性，抗dsDNA抗体IgG（CLFT法）1∶10（+），抗dsDNA IgG（ELISA）464.8 U/m，余阴性。凝血因子Ⅷ活性1.50%，凝血因子Ⅷ抗体32 BU，该患者SLEDAI评分0分，髋关节-磁共振增强示右侧髂腰肌内长条状团片异常信号灶，结合病史血肿机化可能，周围软组织肿胀。双侧髋关节退行性改变，关节腔内少量积液。
入院后予甲泼尼龙针500 mg/d，静脉滴注3 d冲击治疗，暂停吗替麦考酚酯、环孢素，同时予人凝血酶原复合物1 200 U每8 h用1次静脉滴注补充凝血因子，继续予羟氯喹200 mg/d及帕夫林600 mg每日3次治疗原发病，头孢曲松、氟康唑、泊沙康唑预防感染。9月20日起激素调整为甲泼尼龙240 mg/d，静脉滴注3 d，9月23日激素减为120 mg/d，静脉滴注3 d，9月26日减为静脉滴注甲泼尼龙80 mg/d，静脉输注利妥昔单抗，具体方案为500 mg静脉滴注治疗1次（输液速度50 ml/h），用药前予甲泼尼龙针80 mg静脉滴注预防过敏反应，无明显不良反应。9月29日患者片状淤斑较前减退，右髋部疼痛明显缓解，复查APTT 47.3 s，PT 10.4 s，凝血因子Ⅷ活性4.50%。予口服甲泼尼龙片40 mg/d及羟氯喹200 mg/d出院。10月21日再次入院静脉输注利妥昔单抗针1次，具体方案同前。患者入院时前胸、四肢、髋部、腰部片状淤斑基本消退，右侧髋部无疼痛，无活动受限，复查血常规示白细胞计数9.65×109/L，红细胞计数4.3×1012/L，血小板计数263×109/L，凝血因子Ⅷ活性75.1%，凝血因子Ⅷ抗体未检出。随访至今病情平稳。
获得性血友病A（acquired hemophilia，AHA）是临床上罕见的一种由于体内自发性产生抑制凝血因子Ⅷ的特异性自身抗体而引起的出血性疾病，文献报道AHA发病与自身免疫病、恶性肿瘤、某些药物的使用或妊娠有关[1,2]。本文报道了1例SLE合并AHA的患者，激素联合多种免疫抑制剂治疗后复发，通过利妥昔单抗（rituximab，美罗华）联合大剂量激素治疗取得显著疗效，通过此病例以期提高对SLE继发AHA诊治的认识。
血友病是X染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，分为A型（FⅧ缺乏，占80%~85%）和B型（FⅨ缺乏，占15%~20%），病因均是相应的凝血因子基因突变所导致。而获得性血友病是指非遗传性血友病患者体内产生抗凝血因子Ⅷ（FⅧ）抗体从而导致的一种出血性自身免疫病，是一种罕见疾病（发病率每年约1/1 000 000），但病死率却高达8%~22%。获得性血友病可见于任何年龄，但最多见于60~80岁的老年人。AHA病因尚不明确，有明确基础疾病者约占48%，其中包括自身免疫病（13.8%）、恶性肿瘤（11.8%）、妊娠（8.4%）、感染（3.8%）、药物使用（3.4%）、意义不明的单克隆丙种球蛋白病（2.6%）、皮肤病（1.4%）、输血液制品（0.8%）和其他疾病（2%）。52%的患者病因并不明确[1]。有明确基础疾病的AHA除了有原发病临床表现外，最突出的临床表现可表现为自发性或损伤相关性出血，以广泛皮肤瘀斑、肌肉软组织血肿、关节内出血、泌尿生殖道及消化道出血多见。部分患者还会出颅脑出血[3]。APTT延长，同时1∶1正常的血浆不能纠正。而PT、TT正常，进一步检测血清中凝血因子Ⅷ抑制物>0.6 BU/ml，FⅧ活性<50%，AHA可确诊[1]。
自身免疫病中发生AHA以RA和SLE中最为常见，且可以是疾病非活动性状态[4]。SLE患者合并AHA的机制尚不清楚，可能和SLE患者可产生FⅧ抗体相关，包括特异性抗体和非特异性抗体。特异性或非特异性自身抗体形成时与Ⅷ因子形成循环免疫复合物是AHA发生的基础，然后这些循环免疫复合物被携带相应Fc段受体的细胞清除，这些自身抗体大多数属于IgG4亚群，与Ⅷ因子的C2、A2或A3区域结合[5]。
AHA的主要治疗原则是积极寻找和处理原发病，在此基础上针对出血和FⅧ抑制物的治疗，这些治疗应双管齐下、齐头并进，尽快控制出血和清除抗体[3]。通过静脉输注Ⅷ因子、Ⅷ因子制品、富含FⅧ的新鲜血浆、凝血酶原复合物以及使用抗纤溶药物等从而达到止血目的。需要注意的是当患者Ⅷ因子抗体>5 BU/ml时不推荐应用提取的Ⅷ因子[2]，Ⅷ因子制品价格昂贵，半衰期短，在临床上不宜常规使用，可以选择旁路途径治疗如输注凝血酶原复合物或活化重组人凝血因子Ⅶ。本例患者凝血因子Ⅷ抗体32 BU，故入院经输血科会诊后予以输注凝血酶原复合物。抗体的清除传统的治疗主要包括类固醇激素联合免疫抑制剂、血浆置换及免疫吸附等治疗，而静脉免疫球蛋白（IVIg）可抑制FⅧ抗体的活性，同时可抑制抗体的生成，但目前是不推荐的[3]。近年来，随着利妥昔单抗（CD20抗体）在临床应用范围逐渐扩大，同时其疗效显著及确定，现越来越多应用于AHA的抑制物清除的一线和二线治疗。
利妥昔单抗即单克隆抗体靶向CD20+ B细胞，特异性结合B细胞膜上的CD20抗原，通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）使得B细胞溶解，来达到B细胞清除的目的[6]。近年来的研究表明，利妥昔单抗对许多自身抗体介导的疾病有效，如SLE、RA、自身免疫性溶血性贫血、冷球蛋白血症、获得性Ⅷ因子抗体、IgM多神经病、肾小球疾病和免疫性血小板减少性紫癜。利妥昔单抗还成功地用于诱导先天性血友病患者的免疫耐受，该患者具有Ⅷ和Ⅸ的同种抗体[7,8]。
利妥昔单抗治疗AHA的作用机制是通过清除B细胞从而达到抑制抗体产生的目的。文献中有越来越多的证据表明利妥昔单抗在治疗AHA有显著疗效。Wiestner等[9]描述了利妥昔单抗在四例AHA血友病患者中的应用，在标准治疗失败后，给予利妥昔单抗每周给药共4周，所有4例患者的出血均得到解决，Ⅷ活性恢复正常。Ogawa等[10]对5例类固醇治疗有困难（如难治性或治疗中复发）患者给予利妥昔单抗，其中4例（80%）获得完全缓解。研究表明[2]，375 mg/m2每周1次×4周的利妥昔单抗治疗AHA患者，约有90%治疗反应率，其中对利妥昔单抗治疗反应较佳的是高滴度Ⅷ因子抑制物的患者。EACH2研究[10]中有59%的利妥昔单抗治疗的患者达到临床缓解，缓解率介于单用激素（48%）及激素联合环磷酰胺（70%）之间，同时还有一部分患者为一线免疫抑制治疗无效，在换用利妥昔单抗后有效的情况。其结果显示一线治疗失败或复发的患者在使用利妥昔单抗作为二线的治疗临床缓解率大约为50%[10]。本例患者在使用利妥昔单抗治疗2周后，临床观察到瘀斑消退，髋部疼痛改善，凝血功能改善，凝血因子Ⅷ活性升高，凝血因子Ⅷ抗体未检出，与文献报道一致。参考小剂量利妥昔单抗治疗SLE合并血小板减少成功的治疗经验[11,12]，近年来有个案报道应用小剂量利妥昔单抗治疗AHA成功病例[13,14,15]，但还需长期随访和大规模临床研究进一步验证其疗效持续性。本例患者通过小剂量利妥昔单抗联合大剂量激素治疗，其AHA能否达到完全缓解，以及其疗效持续时间，还需严密随访以明确。
总之，SLE出现出血症状时应高度警惕并发AHA，以免引起误诊或漏诊而失去最佳治疗时机。随着利妥昔单抗在治疗SLE以及AHA有效的报道逐渐增多，对于SLE继发AHA激素联合免疫抑制剂治疗复发的患者，更是具有利妥昔单抗治疗的双重指征。我们报道了1例SLE继发AHA的罕见病例，通过联合小剂量利妥昔单抗以及大剂量激素治疗，取得显著疗效，且无严重不良反应。说明利妥昔单抗可考虑作为SLE合并AHA的初始联合治疗选择，或在其他治疗如联合免疫抑制剂治疗无效情况下作为补救措施。
