胃肠道受累是白塞病的严重并发症，部分重症患者对传统治疗方案不理想，严重影响生活质量。本院收治1例以腹痛为主要表现的白塞病，经氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、多种免疫抑制剂联合治疗效果不佳，肠道溃疡长期不愈合，应用英夫利昔单克隆抗体后出现全身皮疹不良反应，后患者接受酪氨酸蛋白激酶1/3抑制剂托法替布治疗，腹痛症状缓解，白塞病活动度评分明显改善，炎症指标正常，肠道溃疡愈合，激素逐渐停用，病情持续缓解。针对重症/难治性肠型白塞病患者托法替布可能成为潜在的治疗方案。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
患者男，67岁，因"反复口腔溃疡30年，外阴溃疡8年，反复腹痛8个月"于2019年8月20日入院。患者30年前无明显诱因出现反复痛性口腔溃疡，多为单个，位于唇部、颊黏膜、舌缘，平均每月发作1次，偶留有瘢痕。8年前无明显诱因反复出现痛性外阴溃疡，多为单个，1年发作2~3次，多位于阴茎，长期未系统诊疗。自8月前开始出现右下腹疼痛，进食后加重，于2018年12月8日于当地住院治疗，当时查大便潜血阳性，血红蛋白96 g/L，ESR 65 mm/1 h，CRP 113.3 mg/L，其余血液检查及免疫学指标正常，针刺反应试验阳性，行胃镜检查提示慢性萎缩性胃炎并糜烂，小肠镜检查提示回肠末端、回盲瓣溃疡，溃疡表面大、深，呈椭圆形，边界清晰（图1A，图1B），大肠多发溃疡，小而浅。回肠末端及回盲瓣溃疡病理检查提示黏膜重度急慢性炎，伴糜烂及炎性渗出，肉芽组织形成，可见小血管炎改变（图2）。胸部CT未见异常，全腹CT提示肝血管瘤、左肾囊肿。肠型白塞病疾病活动指数（DAIBD）评分为80分。当地医院诊断为重症肠型白塞病（BD）。给予泼尼松50 mg/d联合柳氮磺胺吡啶（SSZ）1.0 g每日2次治疗，腹痛症状缓解。治疗4个月后，口腔溃疡及外阴溃疡未再复发，ESR、CRP逐渐恢复正常，DAIBD评分降至20分，激素逐渐减至泼尼松15 mg/d。2019年4月25日复查肠镜提示回肠末端及回盲瓣的大溃疡未愈合。当地医院将泼尼松再次加量至60 mg/d，同时SSZ联合甲氨蝶呤每周12.5 mg、沙利度胺每晚50 mg治疗。4个月后泼尼松逐渐减量至15 mg/d，腹痛再次复发。2019年8月10日再次复查小肠镜提示部分小溃疡已经愈合，但回肠末端及回盲部的大溃疡未愈合。为进一步诊疗于2019年8月20日收住我科。体质量近1个月下降5 kg。既往无特殊病史。患者父亲、妹妹死于胃癌。入院体格检查：体温36.2 ℃，脉搏85次/min，呼吸16次/min，血压113/82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。患者神志清楚，精神可，锁骨上、双侧腹股沟等浅表淋巴结未及肿大，腹软，右下腹压痛，无反跳痛。无其他阳性体征。
入院后查血常规：红细胞计数4.5×1012/L，血红蛋白126 g/L，白细胞计数5.78×109/L，血小板计数211×109/L，大便常规正常，隐血试验呈阳性。白蛋白31 g/L。免疫球蛋白（Ig）G为5.56 g/L。ESR 72 mm/1 h，CRP 58 mg/L。尿常规、大便细菌培养、男性肿瘤指标、结核感染T细胞检测、自身抗体检验、抗磷脂抗体、ANCA等检查均正常。纯蛋白衍生物（PPD）试验阴性。正电子发射计算机断层显像（PET）-CT结果显示小肠、升结肠见多处局限性略增厚，氟脱氧葡萄糖（FDG）代谢不均匀，最大标准化摄取值（SUVmax）值为4.6，考虑为炎性改变（图3）。确诊为重症/难治性肠型白塞病。入院后第4天，调整治疗方案为泼尼松20 mg/d，联合SSZ 1.0 g每日2次，沙利度胺50 mg/每晚，同时给予英夫利昔单克隆抗体（IFX）200 mg治疗，患者出现全身性皮疹，伴有明显瘙痒，考虑为药物不良反应停用。后接受酪氨酸蛋白激酶（JAK）1/3抑制剂（托法替布5 mg每日2次）治疗，治疗1周左右，患者腹痛症状明显减轻，炎症指标明显降低。治疗4个月后，DAIBD评分明显改善，炎症指标降至正常，复查肠镜提示肠道溃疡完全愈合（图1C，图1D），激素逐渐减量，于2020年4月停用激素，托法替布减量至5 mg/d，随访至今，患者病情处于持续缓解状态。在治疗期间，记录DAIBD评分、ESR、CRP和糖皮质激素剂量的变化。本研究遵循的程序符合负责人体实验委员会所制定的伦理学标准（372），并得到该委员会的批准，所有临床数据信息的采集及药物应用均取得患者的知情同意。
白塞病是一种以复发性口腔和生殖器溃疡为特征的慢性复发性多系统血管炎，常累及皮肤、关节、眼、动静脉、神经系统和胃肠系统[1]。伴有胃肠道溃疡、出血和穿孔的白塞病称为肠型白塞病，从口腔到肛门，整个消化道均可受累[2]。肠型白塞病是白塞病的一种特殊形式，胃肠道受累应通过内镜和（或）影像学证实。同时，NSAIDs相关溃疡、炎症性肠病和结核病应排除在外[3]。肠型白塞病很少见，不同种族之间差异很大。地中海地区的发病率仅为0.5%~5%，而亚洲的发病率为5%~25%[4]，荟萃分析显示，中国的发病率约为8.8%[5]。病程较长，胃肠道症状缺乏特异性，疾病本身缺乏特异性自身抗体，一旦白塞病患者出现腹痛、腹泻、便血、便秘等消化系统症状，应尽早进行胃肠镜检查，以确定肠型白塞病的诊断。
本次报道的患者，老年男性，以复发性口腔溃疡起病，后出现复发性外阴溃疡，溃疡特点为典型的阿弗他溃疡，后患者出现腹痛症状，经内镜证实合并严重的肠道溃疡，治疗前针刺反应试验阳性，结合患者临床表现、实验室检查、内镜、组织病理学和PET-CT等，排除其他炎性肠病、结核病、淋巴瘤、药物等所致的溃疡，根据2014年白塞病国际诊断标准，确诊为肠型白塞病[6]。且DAIBD评分≥75分[7]，既往大剂量激素联合多种免疫抑制剂治疗效果不佳，腹痛症状反复发作，肠道溃疡长期不愈合，最终确诊为重症/难治性肠型白塞病。肠型白塞病的评估包括临床症状、血红蛋白、ESR、CRP、内镜检查及DAIBD评分等，对治疗效果的评价具有指导意义。
目前尚无公认的根治性治疗方法，有效治疗肠型白塞病的证据依赖于回顾性观察数据，而缺乏临床对照研究。治疗目的是诱导和维持胃肠道症状的缓解，促进黏膜愈合，减少复发，避免手术治疗和不可逆的肠道损伤。EULAR指南建议[8]，在急性发作期，糖皮质激素联合改善疾病的药物，包括5-氨基水杨酸（5-ASA）或硫唑嘌呤。5-ASA是轻、中度肠型白塞病患者治疗的一线药物，并可做为患者缓解期的维持治疗，硫唑嘌呤也可做为缓解期并预防手术后复发的药物。对于重症/难治复发性白塞病在糖皮质激素联合免疫抑制剂的基础上可考虑联合单克隆抗TNF-α抗体和（或）沙利度胺治疗[9]。本患者接受大剂量糖皮质激素联合多种免疫抑制剂治疗效果不理想，溃疡长期不愈合，应用IFX后出现全身皮疹不良反应，因此，患者需要寻找新的治疗方法来控制病情。我们查阅了相关文献，结合白塞病发病机制与JAK抑制剂作用机制的相关性分析，认为JAK1/3抑制剂（托法替布）可能对难治性肠型白塞病有效。目前，国内外关于托法替布治疗白塞病的相关报道罕见。国内学者刘金晶等[10,11]发表的国内外第一个应用托法替布治疗重症/难治性白塞病的临床研究，共纳入13例难治性白塞病患者，其中包括5例难治性白塞病大血管和心瓣膜受累患者，6例难治性肠型白塞病及2例难治性关节炎患者，经激素联合多种免疫抑制剂及生物制剂的治疗后效果仍不佳，在接受托法替布治疗后，在平均随访8个月后，5例大血管和心瓣膜受累患者临床症状均有所改善，无新发血管病变，主动脉和瓣膜受累的2例患者病情平稳，心功能恢复，炎症指标显著下降，2例关节炎患者关节病变明显改善，炎症指标明显好转，6例肠型白塞病患者，1例肠道溃疡完全愈合，其余5例溃疡持续存在。由于此项研究纳入的样本量偏少，随访时间不等，尚不能得出有效性和安全性的结论，需进一步进行大样本的前瞻性临床研究。目前我单中心研究单位已有2例重症/难治性肠型白塞病患者接受托法替布治疗，1例为本次个案报告患者，另1例为青年女性，目前接受托法替布治疗时间短，但复查肠镜显示肠道溃疡已处于愈合阶段，临床症状明显缓解，炎症指标明显下降，后续随着随访时间的延长，继续追踪随访的结果。
目前研究发现，T细胞免疫功能紊乱，尤其是辅助性T细胞（Th）1/Th17细胞的激活和调节性T细胞（Treg）的减弱，促炎细胞因子的过度表达被认为是白塞病发病的基石[12,13]。有研究显示BD患者转录组分析Th17相关基因和Ⅰ型IFN诱导基因上调，而Janus激酶/信号转导与转录激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信号促进Th1/Th17细胞因子激活[14]。靶向T细胞信号转导的JAK1/3抑制剂托法替布，抑制STAT1和T-bet磷酸化，从而抑制Th1和Th17细胞的分化[15]。目前，托法替布已被批准用于治疗RA、PsA和溃疡性结肠炎（UC）等自身炎症性疾病，它们的临床和遗传特征与白塞病具有相似性[16]，在白塞病、炎症性肠病和银屑病中，与JAK/STAT激活的细胞因子如IL-23R和IL-12R具有共同的遗传背景[17]。本例报道患者为重症/难治性肠型白塞病，对传统的治疗手段应答不理想，接受IFX后出现不良反应，接受托法替布治疗后，消化系统症状明显改善，炎症指标降至正常，DAIBD评分明显改善，肠道溃疡愈合，治疗8个月后糖皮质激素逐渐停用，托法替布剂量减半，患者病情持续处于缓解状态。提示托法替布对该例肠型白塞病患者疗效明确。
综上所述，鉴于T细胞异常活化在白塞病发病机制中起关键作用，JAK/STAT信号通路可能是治疗重症/难治性肠型白塞病患者的潜在靶点，JAK抑制剂将成为治疗重症/难治性肠型白塞病的一种潜在治疗方案。在未来的临床工作中我们将增加临床应用例数，进一步评价托法替布治疗重症/难治性肠型白塞病的临床疗效，并开展多中心研究，证实JAK抑制剂的疗效与安全性。
所有作者均声明不存在利益冲突
