例1　患儿女，7岁，因"皮疹、腹痛4 d"于2019年10月入院。伴多关节痛和呕吐，呕吐物含暗红及鲜红色血丝，无便血。入院时查体：四肢及头面部可见典型紫癜样皮疹；腹平软，脐周压痛，肠鸣音减弱；四肢关节无肿胀。查血常规：血红蛋白135 g/L，白细胞计数13.12×10⁹/L，中性粒细胞59.4%，血小板计数409×10⁹/L，CRP<0.5 mg/L，尿常规（-），便潜血（+）。立位腹部X线平片：局限性肠瘀张；腹部超声：十二指肠肠壁增厚，约8 mm，蠕动差，十二指肠降部可见范围28 mm的内膜明显增厚、回声增强，另可见16 mm×5 mm同回声带状漂浮物（脱落的内膜）与内膜层相连。入院诊断：免疫球蛋白（Ig）A血管炎（IgA vasculitis，IgAV）；消化道出血。

入院后静点氢化可的松5 mg/kg每8 h 1次，腹痛缓解，复查超声肠壁增厚减轻。住院第10天再次腹痛伴新发皮疹，超声见十二指肠扩张约19 mm，下腹偏右部分回肠增厚（最厚6 mm）。改为静脉甲泼尼龙1 mg/kg每12 h 1次，加用环磷酰胺（0.2 g/次，共3次）和静脉免疫球蛋白（1.5 g/kg），仍有腹痛。住院第17天给予甲泼尼龙（20 mg·kg^-1·d^-1，连续3 d）冲击后症状缓解，肠壁水肿消失。住院30 d好转出院，口服泼尼松1.5 mg·kg^-1·d^-1。出院后又出现皮疹、腹痛和便血，超声示结肠区肠壁增厚4.6 mm，间隔3 d再次住院。加用利妥昔单抗100 mg，每周1次，共4次，CD19⁺ B细胞由11.3%降至0，患儿腹痛完全缓解，未再新出皮疹，2个月内激素减停，5个月后CD19⁺ B细胞升至16.83%。至目前随访1年6个月患儿未再出现皮疹、腹痛等症状，监测尿常规显示尿蛋白持续阴性，尿潜血（-）~（±）。

例2　患儿男，4岁，因"腹痛7 d"于2019年11月入院。入院查体未见皮疹，脐周轻压痛。查血常规：血红蛋白138 g/L，白细胞计数20.06×10⁹/L，中性粒细胞75%，血小板计数439×10⁹/L，CRP 4 mg/L，尿常规（-），便潜血（+）。腹部超声：右上腹腔局限肠壁增厚5.8 mm，蠕动差；腹部CT：部分小肠肠腔积液、瘀张，肠壁增厚。住院第2天四肢出现典型紫癜样皮疹，诊断IgAV，加用静脉氢化可的松5 mg/kg每8 h 1次后腹痛缓解，复查超声肠壁增厚消失。住院第6天出现腹部绞痛和便血，超声示结肠壁广泛增厚，升结肠为著（9 mm）。予静脉甲泼尼龙（20 mg·kg^-1·d^-1，连续3 d）冲击后腹痛缓解，便血消失，改为甲泼尼龙1.2 mg/kg每12 h 1次，并予静脉环磷酰胺（0.2 g，共2次）。1周后复查超声正常，甲泼尼龙减至1.0 mg/kg每12 h 1次。3 d后阴囊出现新发皮疹，随即剧烈腹痛伴呕吐，呕吐物含血丝。于住院第25天予以利妥昔单抗375 mg/m²，共2次（间隔1周），后症状完全缓解，CD19⁺ B细胞由44.14%降至0，住院40 d出院，口服甲泼尼龙1 mg·kg^-1·d^-1。

1个月后患儿因"咳嗽3 d、喘息1 d"再次入院，口服甲泼尼龙0.6 mg·kg^-1·d^-1。入院时查体：呼吸50次/min，心率150次/min，血压90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未吸氧下经皮血氧饱和度86%，三凹征（+），面色无发绀，双肺通气对称，可闻及少量湿口罗音，心腹查体未见异常。血常规：血红蛋白133 g/L，白细胞计数10.79×10⁹/L，中性粒细胞90%，淋巴细胞9%，血小板计数369×10⁹/L，CRP 11.6 mg/L。肺CT：右肺中叶及左肺散在实变伴间质性改变。动脉血气（吸氧浓度30%）：动脉血氧分压（PaO₂）100 mmHg，动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）41.2 mmHg，动脉血氧饱和度（SaO₂）98.6%。血液细菌、病毒、真菌和结核等病原学检测均（-）。给予卡泊芬净、复方磺胺甲口恶唑片）和头孢哌酮舒巴坦抗感染，静脉甲泼尼龙10 mg每12 h 1次及静脉免疫球蛋白1 g/kg等治疗，第2天症状改善，1周后复查肺CT明显好转，住院10 d出院，继续口服复方磺胺甲口恶唑片和甲泼尼龙。出院1个月停用复方磺胺甲口恶唑片和激素，2个月肺CT病变完全吸收，CD19⁺ B细胞升至13.3%，至目前随访1年5个月患儿持续无症状，定期监测尿检正常。

IgAV即亨诺-许兰紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP），是一种可累及多器官的免疫复合物性小血管炎，儿童发病远高于成人。儿童IgAV治疗以对症支持为主，出现明显的腹痛、消化道出血或其他重要脏器受累是糖皮质激素的应用指征，病情较重者可联合免疫抑制剂如环磷酰胺、霉酚酸脂或硫唑嘌呤等^[1,2]，但临床仍有小部分患者对激素和传统的免疫抑制剂反应不佳或呈激素依赖。

目前对于难治性IgAV并没有统一的定义，通常指对治疗反应差或激素依赖，这部分患者病程迁延，常伴有重要脏器损伤，严重影响患者的预后及生活质量。基于对IgAV发病机制的研究和利妥昔单抗在自身免疫病、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎等其他风湿性疾病的成功经验，利妥昔单抗被用于治疗难治性IgAV。以"利妥昔单抗"和"IgA血管炎/过敏性紫癜"为关键词在中国知网和万方数据库中检索到中文文献1篇^[3]；以"IgA vasculitis"或"Henoch-Schonlein purpura"和"rituximab"为关键词在PubMed数据库中检索到英文文献13篇^{[1,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]}，共涉及15例儿童和47例成人。儿童患者都是在激素或联合免疫抑制剂治疗失败情况下选择利妥昔单抗，成人有10例因激素或免疫抑制剂禁忌选择利妥昔单抗。利妥昔单抗治疗儿童和成人难治性IgAV的缓解率分别为93.3%和89.4%（表1）。本文报告了2例以反复皮疹、腹痛和消化道出血为主要表现的儿童IgAV，大剂量激素有效，尽管也加用了免疫抑制剂，但随着激素减量症状反复，给予利妥昔单抗后症状迅速消失，都在2个月内顺利减停激素并持续缓解。

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表1

儿童和成人利妥昔单抗治疗IgAV相关文献病例分析

表1

儿童和成人利妥昔单抗治疗IgAV相关文献病例分析

项目	例数	临床特征
		皮疹		关节痛/关节炎		消化道症状		紫癜性肾炎		中枢神经系统症状		周围神经炎		心脏受累
		例数	%	例数	%	例数	%	例数	%	例数	%	例数	%	例数	%
儿童	15	15	100	7	46.7	14	93.3	10	66.7	3	20.0	0	0	0	0
成人	47	47	100	32	68.1	32	68.1	43	91.4	0	0	1	2.1	1	2.1

项目	例数	利妥昔单抗之前用药
		激素		环磷酰胺		其他免疫抑制剂		血浆置换
		例数	%	例数	%	例数	%	例数	%
儿童	15	15	100	2	13.3	6	40.0	1	6.7
成人	47	37	78.7	11	23.4	28	59.6	1	2.1

项目	例数a	利妥昔单抗给药前病程
		<1个月		≥1个月，<6个月		≥6个月，<12个月		≥12个月
		例数	%	例数	%	例数	%	例数	%
儿童	11	0	0	5	45.5	1	9.0	5	45.5
成人	34	3	8.8	5	14.7	22	64.7	4	11.8

项目	例数b	利妥昔单抗给药方案
		375 mg·m-2·次-1×4次（间隔1周）		750 mg·m-2·次-1×2次（间隔2周）		1 g/次×1次		1 g/次×2次（间隔2周）		1 g/次×3次（间隔2周）		单次给药（100~300 mg）
		例数	%	例数	%	例数	%	例数	%	例数	%	例数	%
儿童	15	2c	13.3	8e	53.3	0	0	1	6.7	0	0	4	26.7
成人	46	34d	73.9	0	0	1	2.2	10f	21.7	1	2.2	0	0

项目	例数	利妥昔单抗治疗后缓解		利妥昔单抗相关不良事件				利妥昔单抗后随访时间
				皮肤大疱		泌尿系感染
		例数	%	例数	%	例数	%
儿童	15	14	93.3	0	0	0	0	5个月至2年以上
成人	47	42	89.4	1	2.1	1	2.1	6个月至8年以上

注：^a治疗前病程资料完整儿童11例，成人34例；^b成人有1例不能耐受利妥昔单抗，未计入；^c其中有1例患者利妥昔单抗用2轮；^d其中3例患者利妥昔单抗用2轮，1例患者用利妥昔单抗长期维持（500 mg/6个月）；^e其中有1例患者利妥昔单抗用2轮，2例患者利妥昔单抗用3轮，1例患者利妥昔单抗用6轮；^f其中1例患者利妥昔单抗用2轮

IgAV是免疫复合物介导的疾病。利妥昔单抗虽然能清除B细胞，但并不影响产生抗体的浆细胞；而浆细胞寿命很长，说明利妥昔单抗不是通过直接减少抗体生成发挥作用。研究发现B细胞活化在IgAV发病中起重要作用^[11]，B细胞不仅仅是简单地分泌致病性抗体，同时还有递呈抗原和共刺激分子的作用^[16]，这些研究为利妥昔单抗治疗IgAV提供了理论基础。

消化道症状是儿童IgAV常见的临床表现，重者可发生消化道出血、肠套叠和肠穿孔，长时间饮食控制导致的营养不良和激素的应用也会增加肠道并发症和感染的风险，快速缓解病情是减少并发症的关键。文献中大部分患者都在病程数月之后才给予利妥昔单抗治疗。IgAV本身具有自限性，多数对激素敏感，初始激素治疗反应不佳往往预示可能为难治性病例，更早引入利妥昔单抗或可缩短病程、减少激素和免疫抑制剂的使用，进而减少消化道并发症和感染的发生。本文2例患儿均在病程1个月左右加用利妥昔单抗，虽然给予了肠外营养，但仍出现了营养不良，提早使用利妥昔单抗可能使儿童患者获益更大。

肾脏是影响IgAV远期预后的主要原因，而迟发性肾损伤的主要危险因素包括发病年龄大、持续或反复的皮疹和严重的消化道症状^[17]。因此，以反复皮疹、腹痛为主要表现的难治性IgAV无疑更容易累及肾脏，而早期激素治疗并不能预防紫癜性肾炎的发生^[18]。95%以上的儿童紫癜性肾炎发生在起病的6个月之内，本研究2例患儿使用利妥昔单抗后随访1年半仍未发现尿检异常。成人IgAV发病率虽然低于儿童，但肾脏受累率高，病程更迁延，接受利妥昔单抗治疗的病例多于儿科（表1）。本文复习的接受利妥昔单抗治疗的62例IgAV患者中，9例初始无肾脏受累，随访结束（最长1年半）时亦未出现尿检异常^[12]；而其余利妥昔单抗治疗前已经合并肾损害的53例患者有90%获得缓解，最长随访8年以上无复发^[11]。但利妥昔单抗在缓解IgAV急性症状和治疗紫癜性肾炎同时对紫癜性肾炎是否具有预防作用还需更大样本和更长时间的观察。

利妥昔单抗治疗IgAV总体安全性较好，本研究检索的接受利妥昔单抗治疗的62例患者中，1例发生了皮肤大疱损伤^[7]，1例成人紫癜性肾炎在利妥昔单抗后6个月死于无关的心血管事件^[14]，其他未见严重不良反应。而本文例2在使用利妥昔单抗1个月后出现了严重的肺感染，虽缺乏病原学证据，但临床表现、影像学改变和治疗反应符合卡氏肺孢子菌肺炎（PCP）。该患者没有免疫缺陷的既往史和家族史，感染应与前期免疫抑制治疗相关。利妥昔单抗的感染风险与剂量和疗程有关，在成人肾移植患者中，低剂量利妥昔单抗（固定200 mg）致乙型肝炎病毒再活化的风险明显低于标准剂量（375 mg/m²）^[19]。利妥昔单抗长期维持治疗导致的低丙种球蛋白血症和粒细胞减少^[20]，B细胞抗原提呈减少，不能触发对病原的有效免疫应答^[21]，都会造成感染风险增高，B细胞在小鼠PCP模型中也被证明是必不可少的^[22]，利妥昔单抗治疗是否需要常规给予PCP预防还需要探讨。

关于利妥昔单抗治疗IgAV的疗程没有统一方案，主要取决于疾病活动情况：检索的多数病例仅给予短程治疗后即获得持续缓解，此后并没有给予利妥昔单抗维持治疗，但其中一部分患者随诊时间尚短，年仅6个月，因此还需要更长时间的观察；少数患者缓解后复发，再次给予利妥昔单抗仍有效，如此反复2~4次后获得长期缓解；1例成人紫癜性肾炎在利妥昔单抗后虽尿蛋白持续阴性，但因反复严重的皮疹给予了小剂量利妥昔单抗（500 mg/6个月）维持。文献中利妥昔单抗治疗IgAV的剂量主要采用以下几种：① 375 mg/m²，每周1次，共4次；② 1 g，共2次，间隔2周；③750 mg/m²（单次最大1 g），共2次，间隔2周^[1,4,12,14]，仅1篇文献为低剂量（100~300 mg）单次给药^[3]。有研究证实低剂量利妥昔单抗（15~300 mg/m²）足以达到清除外周血和脾脏中B细胞的效果^[23]。本文例1采用了小剂量多频次的给药方式，例2按照375 mg/m²的标准剂量，也只给予了2次，2例的利妥昔单抗剂量都低于大部分文献报道，也都达到了治疗效果，随访1年半尚未出现病情活动，这为难治性IgAV的治疗提供了更多的选择和有益的参考。但本研究只有2例患者，如何选择适合的IgAV患者给予利妥昔单抗治疗，利妥昔单抗的使用时机、恰当的剂量和疗程以及利妥昔单抗对远期预后的影响还需要更多临床试验来进一步研究。