张桂芝; 谢枝隽; 何石萍; 白炜; 杨云娇; 李菁; 田新平

doi:10.3760/cma.j.cn141217-20220113-00024

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利妥昔单抗在抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎维持治疗中的疗效研究

中华风湿病学杂志, 2022,26(7) : 439-444,C7-2. DOI: 10.3760/cma.j.cn141217-20220113-00024

摘要

目的

分析利妥昔单抗（RTX）在难治性或复发性ANCA相关血管炎（AAV）患者维持治疗中的疗效和安全性。

方法

纳入北京协和医院2005年9月至2021年6月间难治或复发性肉芽肿性多血管炎（GPA）或显微镜下多血管炎（MPA）接受RTX诱导序贯维持治疗的患者。收集患者基线和随访临床资料，对疾病复发率、复发时间和安全性数据进行分析。采用Kaplan-Meier曲线计算累积复发率、比较组间无复发生存率，t检验、Man-Whithey U检验、Fisher精确检验用于组间差异性比较。

结果

①研究纳入39例难治或复发性AAV患者，其中GPA 36例，MPA 3例，中位随访时间20（3，104）个月，59.0%（23/39）患者病情复发，复发中位时间11（3，42）个月。②标准剂量和减量诱导治疗两组复发率[60.0%（18/30）和55.6%（5/9），χ²=0.06，P=1.000]、首次复发时间[15（3，42）个月和10（9，30）个月，Z=0.45，P=0.678]、CD19⁺ B细胞[23.5（5，148）个/μl和3（2，15）个/μl，Z=0.57，P=0.605]、血清免疫球蛋白（Ig）G水平[7.09（5.13，13.90） g/L和9.72（5.32，12.0） g/L，Z=0.36，P=0.770]差异均无统计学意义；标准剂量诱导治疗组无重症复发生存率显著高于减量诱导治疗组｛87.1%[95%CI（73.4%，100.8%）和64.3%[95%CI（23.1%，105.4%）]，χ²=7.59，P=0.006｝。③固定间隔给药组与按需给药组疾病复发率[50.0%（3/6）和60.6%（20/33），χ²=0.24，P=0.674]、首次复发时间[23（6，25）个月和11（3，42）个月，Z=0.05，P=0.982]、CD19⁺ B细胞[35（15，50）个/μl和10（0，148）个/μl，Z=0.95，P=0.382]、血清IgG水平[6.70（5.91，7.49） g/L和7.69（3.78，13.90） g/L，Z=0.48，P=0.700]差异均无统计学意义；2组无重症复发生存率差异无统计学意义（100%和77.8%，χ²=1.79，P=0.181）。④随访期间输液反应发生率为5.1%（2/39），感染率20.5%（8/39），感染时中位IgG 4.37（3.78，13.4） g/L；标准剂量和减量诱导治疗组、固定间隔给药和按需给药组感染率、感染时血清IgG水平差异均无统计学意义（P>0.05）。

结论

RTX标准剂量诱导治疗与减量诱导治疗的复发率无显著差异，但可显著减少重症复发率；固定间隔与按需给药的复发率相似。标准剂量和减量诱导治疗、固定间隔和按需给药维持治疗的安全性相似。

引用本文: 张桂芝, 谢枝隽, 何石萍, 等. 利妥昔单抗在抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎维持治疗中的疗效研究 [J] . 中华风湿病学杂志, 2022, 26(7) : 439-444,C7-2. DOI: 10.3760/cma.j.cn141217-20220113-00024.

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ANCA相关血管炎（antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）是一组以累及小血管为主的系统性血管炎，包括肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）^[1]，主要累及血供丰富的脏器如肾脏、肺、神经系统、皮肤和胃肠道^[2]，以受累脏器病理检查可见小血管炎（如小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉）或纤维素样坏死性血管炎为特点，部分患者也出现中等动脉受累^[3]。AAV以复发率高为其突出临床特点，因此减少复发是AAV的治疗目标之一。目前AAV的诱导治疗包括大剂量糖皮质激素（glucocorticoid，GC）联合环磷酰胺或利妥昔单抗（rituximab，RTX），可使AAV患者5年生存期提高至80%以上^[4,5]。对于难治性或复发性AAV，目前推荐使用RTX进行诱导与维持治疗^[6,7]。但我国关于RTX在难治性或复发性AAV中维持治疗的疗效尚无相关研究。由于RTX可以清除B细胞，感染为其最主要不良反应，因此在临床上有尝试使用减少剂量或延长二次药物的使用间隔来减少RTX暴露量以减少重症感染发生率，但是，标准治疗与减少剂量进行诱导缓解、固定每6个月使用1次维持剂量与延长使用间隔按需给药的方式，对患者复发率和重症感染发生率的影响尚未见相关研究。本研究旨在评估RTX标准剂量与低剂量、固定间隔与延长间隔按需用药在难治或复发性GPA/MPA维持治疗中的疗效和安全性。

贡献者信息

张桂芝

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院风湿免疫科，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（NCRC-DID），疑难重症及罕见病国家重点实验室，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京　100730

谢枝隽

何石萍

白炜

杨云娇

李菁

田新平

通信作者

田新平

Email：tianxp6@126.com

关键词

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎; 显微镜下多血管炎; 变应性肉芽肿性血管炎; 复发; 利妥昔单抗;

基金项目

中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-1-005）

作者声明

作者贡献声明

张桂芝：数据收集整理、统计分析、论文撰写；谢枝隽：数据收集整理；何石萍：统计分析；白炜、杨云娇、李菁：患者随访管理，数据录入；田新平：研究指导，论文修改

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

历史

出版日期：2022-07-15

收稿日期：2022-01-13

本文编辑

王炳彦

Original Article

Efficacy of rituximab in maintenance therapy for antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vas-culitis

Zhang Guizhi, Xie Zhijuan, He Shiping, Bai Wei, Yang Yunjiao, Li Jing, Tian Xinping

Published 2022-07-15

Cite as Chin J Rheumatol, 2022, 26(7): 439-444,C7-2. DOI: 10.3760/cma.j.cn141217-20220113-00024

Abstract

Objective

To evaluate the efficacy and safety of rituximab(RTX) as remission-mainten-ance therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody(ANCA) associated vasculitis(AAV).

Methods

Patients with AAV, including granulomatosis with polyangiitis (GPA) and microscopic polyangiitis (MPA), treated with rituximab (RTX) in Peking Union Medical College Hospital during September 2005 to June 2021 were included into this study. Clinical data, relapse rate, time of first relapse and adverse events were collected and analyzed. The cumulative relapse rate was calculated by Kaplan-Meier, t test, and Man-Whithey U test and chi-square were used to compare differences between two groups.

Results

① Thirty-nine AAV patients were enrolled, including 36 GPA and 3 MPA. During the 20(3, 104) months follow-up, 59.0%(23/39) patients had suffered relapses. The time for first relapse was 11(3, 42) months after remission. ② There were no difference in the relapse rate [60.0%(18/30) vs 55.6%(5/9), χ²=0.06, P=1.000), the time of first relapse [15(3, 42) vs 10(9, 30), Z=0.45, P=0.678], CD19⁺ B [23.5 (5, 148) cell/μl vs 3(2, 15) cell/μl, Z=0.57, P=0.605] and serum IgG [7.09(5.13, 13.90) g/L vs 9.72(5.32, 12.0) g/L, Z=0.36, P=0.770] between standard dose and low-dose groups. The rate of major relapse-free was significantly less in patients treated with standard dose than patients with reduced dose of RTX {87.1%[95%CI(73.4%, 100.8R%)] vs 64.3%[95%CI(23.1%, 105.4%)], χ²=7.59, P=0.006}. ③ There were no difference in relapse rate [50.0%(3/6) vs 60.6%(20/33), χ²=0.24, P=0.674], time of first relapse [23(6, 25) vs 11(3, 42), Z=0.05, P=0.982], CD19⁺ B[35(15, 50) cell/μl vs 10(0, 148) cell/μl, Z=0.95, P=0.382] and serum IgG[6.70(5.91, 7.49) g/L vs 7.69(3.78, 13.90) g/L, Z=0.48, P=0.700] between the fixed interval dosage and the on-demand dosage groups. There was no difference in the rate of major relapse-free between the two groups (100% vs 77.8%, χ²=1.79, P=0.181). ④ The incidence of infusion reaction was 5.1%(2/39) and infection was 20.5%(8/39). Serum IgG level was 4.37(3.78, 13.4) g/L at infection. There was no difference in safety between the standard and low-dose groups or between fixed interval and on-demand dosage groups (P>0.05).

Conclusion

There is no significant difference in relapse rate bet-ween the standard RTX dose and low-dose RTX induction therapy group, but the major relapse rate is sign-ificantly reduced in the standard dose RTX therapy. The relapse rate of fixed intervals dosage group is similar to that of on-demand dosage group. The safety profile of the standard dose and low-dose induction therapy groups or fixed intervals and on-demand dosage groups is similiar.

Key words:

Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis; Microscopic polyangiitis; Churg-Strauss syndrome; Recurrence; Rituximab

Contributor Information

Zhang Guizhi

Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Chinese Academy of Medical Sciences &