版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是在经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)基础上发展起来的一项非侵入性神经电生理技术，因其具有无创、安全性好及操作简单等特点而广泛应用于抑郁症、精神分裂症、帕金森病、癫痫等精神神经疾病的研究和治疗。现就近年来rTMS治疗抑郁症的研究现状作一综述。
TMS主要原理基于法拉第电磁感应理论：将刺激线圈置于头皮表面，脉冲电流通过线圈时会产生随时间变化的磁场，磁场无明显衰减地穿过头皮、颅骨并在大脑皮质神经组织中产生感应电流，使大脑皮质神经细胞产生去极化或超极化，从而改变神经细胞的兴奋性[1]。高频rTMS(10～20 Hz)有易化局部神经元活动的作用，使皮质兴奋性增加[2]，低频rTMS(1～5 Hz)有抑制局部神经元活动的作用，使皮质兴奋性下降[3]，但是磁场作用会随距离的增加而明显衰减。以前的研究认为，TMS只能刺激浅层大脑皮质，刺激范围2 cm2，深度只有1.5～3 cm。近年来通过与PET、MRI等的联合使用，发现TMS通过神经网络连接有远程作用，大脑皮质与深部核团有广泛双向联系，刺激不同的皮质区域可以兴奋大脑深部的神经核团，引起神经递质、激素、脑源性神经营养因子、血流量及代谢的变化，通过多种机制调节大脑功能。
但rTMS治疗抑郁症确切的作用机制尚不明确，有研究认为，rTMS对突触可塑性的调节可能是其最重要的作用机制，调节方式类似于长时程抑制(long term depression，LTD)或长时程易化(long term potentiation，LTP)。此外，rTMS对生物体神经生化递质、内分泌、脑源性神经营养因子及遗传等方面的影响也进一步拓宽了其潜在的应用范围[4]。
抑郁症患者中，最常见的功能异常区是前额皮质区(PFC)、膝下扣带回(subgenual cingulated cortex，Cg25)、皮质下海马区和杏仁核[5]。背外侧前额叶皮质区(DLPFC)与边缘结构脑区高度相关，对抑郁症和情绪调节发挥着重要作用，是目前最常用的刺激靶点。近年来，形态学研究[6]、神经病理损害研究[7]及功能影像学研究[8]等也都表明DLPFC在抑郁情绪和认知缺陷中有着重要的病理生理作用。
有学者提出不同的刺激靶点。Van等[9]发现，刺激健康志愿者的顶部会对情绪产生影响，不过这一部位的选择并未在抑郁症患者中得到进一步验证。Salvadore等[6]将MRI成像运用基于像素形态测定法(voxel based-morphometry，VBM)对灰质进行分析，发现未治疗的抑郁症抑郁发作期的患者与健康受试相比，其背外侧前额叶皮质区、背内侧前额叶皮质区(DMPFC)和腹外侧前额叶皮质(VLPFC)区域灰质明显减少；与抑郁症缓解期患者相比，其背外侧前额叶皮质区、腹外侧前额叶皮质、前扣带皮质(anterior cingulate cortex，ACC)、楔前叶、顶下小叶的灰质也是减少的；而缓解期患者与健康受试者相比，没有明显灰质减少的区域。Downar等[10]研究提出：DLPFC与其他前额叶皮质相比可能只起到相对次要的作用，而背内侧前额叶皮质、腹内侧前额叶皮质(VMPFC)、腹外侧前额叶皮质，以及前额极皮质(FPC)可能是rTMS治疗抑郁症更好的靶点。但是这些脑异常区是否是更为精准、有效的刺激靶点，仍需实验进一步验证。
此外，如何在体表精确定位上述皮质区域也是需要思考的问题。临床上最常用"5 cm法" 。Johnson等[11]则认为"5＋1 cm法"可以减少运动前区的偏移量。但是，这两种方法都忽略了颅脑解剖的个体差异。Fox等[12]认为，刺激靶点间细微的差异，会使刺激部位与前扣带回功能连接发生明显改变，可能影响疗效。近年来影像技术不断进步，为优化刺激靶点的研究及个体精准定位提供了新的方法。未来经导航引导下的精准定位治疗可能会使疗效有更大的提高。
高频rTMS治疗抑郁症在临床已有广泛应用。美国食品药品监督管理局(FDA)于2008年10月正式批准用10 Hz高频rTMS刺激左侧DLPFC治疗难治性抑郁症。Lam等[13]对24个rTMS的随机对照研究进行荟萃分析，显示rTMS治疗难治性抑郁症的有效率及治愈率分别是25%和17%，而假刺激组有效率和治愈率分别是9%和6%，结论认为rTMS对难治性抑郁症有一定的疗效。Schutter[14]纳入了30篇双盲随机对照文献进行荟萃分析，结果提示高频rTMS刺激左侧前额叶治疗抑郁症效果优于假刺激。
Su等[15]研究比较了5 Hz与20 Hz rTMS治疗抑郁症的效果，结果发现两种刺激频率治疗抑郁症的疗效没有显著性差异。目前还无法明确哪种高频频率治疗抑郁症最为合适。
Dell′Osso等[16]对33例耐药性抑郁症患者分别使用高频或低频rTMS治疗，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、蒙哥马利抑郁量表(MADRS)分值均显著降低，但两组间评分差异不显著。鲁亚杰等[17]检索PubMed等数据库中发表于1995至2015年2月间的有关低频rTMS刺激右侧DLPFC治疗抑郁症的随机对照研究并进行荟萃分析，结果显示低频rTMS治疗抑郁症有效，但相比高频rTMS刺激左侧DLPFC而言，不具有疗效优势。
虽然采用低频rTMS治疗的研究相对较少，但其具备更高的安全性，尤其适用于有癫痫高危因素的患者，这使得低频rTMS刺激治疗可能拥有更广阔的治疗前景。
刺激强度是根据运动阈值(motor threshold，MT)的百分比来确定的。MT值的大小与皮质兴奋性有关。目前研究多以80%～110%运动阈值作为刺激强度。有研究认为rTMS的刺激强度与抑郁症的疗效呈正相关。Rossini等[18]将54例药物治疗无效的抑郁症患者分别给予80%MT和100%MT的强度刺激，结果高刺激强度(100%MT)的疗效优于低刺激强度(80%MT)治疗。但是，阈上强度刺激可能诱发癫痫，引起局部头皮的疼痛及手部肌肉的收缩。同时具有高强度和高频率两个特征的刺激诱发癫痫的危险性会增加。临床应用时也应考虑到磁刺激设备散热性能等因素的影响。
另外，针对老年抑郁症患者治疗的研究指出，由于老年人前额叶皮质萎缩明显，颅骨与前额叶皮质距离增大，故应提高刺激强度，以达到治疗作用[19]。
目前临床研究设计的治疗时间普遍为1～8周，多数为2周，尚缺乏单独就时间进行比较的数据。一项由美国国立精神卫生研究所资助的研究表明，大多数rTMS刺激治疗有效的抑郁症患者是在治疗的第4周或第5周症状才得到缓解的，所以3周或短于3周的rTMS治疗是不够的。根据这些资料，FDA推荐rTMS最少治疗时间为4周，治疗有效的患者大多数在4～6周内起效。
总体上，rTMS治疗抑郁症的研究很多，但就单独某一刺激参数的研究目前还较少，有限的数据还不能把某一个参数单独分离出来，目前尚无rTMS治疗抑郁症的最佳参数。在安全范围内提高刺激强度、增加刺激脉冲的数量、延长治疗的时间均可能有助于治疗获得成功[20]。
如上所述，rTMS治疗抑郁症的相关研究主要采用两种治疗方式：一是高频(≥5 Hz)刺激左侧DLPFC，二是低频(≤1 Hz)刺激右侧DLPFC。除此以外，也有学者采用其他治疗方式。
有研究探索rTMS联合抗抑郁药物治疗的效果，但是结果却不尽相同。Herwig等[21]对127例中重度抑郁患者分别给予高频(10 Hz)左前额叶治疗和假刺激，同时服用米氮平或文拉法辛，治疗结束后两组有效率均为31%,研究认为合并rTMS治疗并未增加药物疗效。而国内一些学者的实验结果却截然相反。王卓等[22]对40例抑郁症患者随机给予高频(20 Hz)rTMS联合文拉法辛治疗或文拉法辛联合假刺激治疗，观察6周。张岩滨[23]将43例抑郁症患者随机分为研究组予低频(≤1 Hz)rTMS联合度洛西汀治疗，和对照组单用度洛西汀治疗，同样观察6周。两组研究结果均显示高频/低频重复经颅磁刺激联合药物治疗抑郁症显效快，早期能显著改善患者重度抑郁情绪，疗效优于单一用药，且不良反应发生率低，安全性高。
Fitzgerald等[24]尝试以高频左侧rTMS和低频右侧rTMS联合应用治疗难治性抑郁症。将50例患者随机分为两组，一组患者先用低频右前额叶rTMS治疗(1 Hz、110% MT、刺激总量420/次)，刺激后立即改用高频左前额叶rTMS治疗(10 Hz、100% MT、刺激总量750/次)；另一组接受假刺激治疗。结果发现，联合应用组与假刺激组有效率分别为44%和8%，治愈率分别为36%和0，提示联合应用对治疗抑郁症有作用。Fitzgerald等[25]还研究了高频(6 Hz)阈下刺激启动后施以低频(1 Hz)右前额叶rTMS刺激这一方式对难治性抑郁症患者的疗效，结果显示高频启动刺激能增强低频右侧前额叶rTMS的治疗效果。Bakker等[26]对98例重性抑郁症患者采用10 Hz频率刺激双侧DLPFC，有效率和临床痊愈率分别是50.6%和38.5%。目前这类高低频率联合治疗或高频启动后低频治疗等的方式的研究尚处于探索阶段，尚需完善的实验设计及大量临床数据加以证明其有效。
2014循证医学指南对于TMS在抑郁症的应用给予A级推荐[27]。国际经颅磁刺激协会1998年公布了rTMS刺激参数安全范围设置指南(Wassermann，1998)，rTMS使用范围及其安全性和耐受性被广泛接受和认可。在rTMS不良反应观察中，头痛和局部不适感是最常见的，多数研究者认为头痛与头皮及头部肌肉紧张性收缩有关，通常程度轻微，可以自然缓解。rTMS引起的听力损害也是短暂的，相对轻微的，可通过佩戴耳塞预防。高频rTMS可能会引起癫痫发作[28]或可导致转躁和妄想的发生[29]。Rossi等[30]总结了1998年后近10年的文献，只有1例报道接受高频rTMS治疗抑郁症时出现癫痫发作。Muller等[28]检索PubMed数据库中发表于1985年4月至2011年间的关于rTMS治疗疾病的相关英文文献，其间报道癫痫发作有3例，发生率为0.16%。由rTMS诱发的轻躁狂/躁狂在健康受试者和心境障碍患者中皆有报道，Xia等[31]汇总分析了有关rTMS治疗过程中出现躁狂的文献，结果发现在rTMS治疗组躁狂发生率为0.84%，伪刺激组为0.73%，两组无显著差异。
总体而言，既往的研究提供了一些rTMS治疗有效的证据，但仍存在许多问题：如何优化最佳治疗参数、通过个体精准定位获得更好的治疗效果，对rTMS长期疗效和维持治疗的效果观察，不同抑郁类型对rTMS的疗效是否相同等。今后仍需规范化进行大样本多中心对照研究，同时实现与功能影像技术结合，更科学合理的制定刺激方案，优化rTMS的治疗。
