癫痫是神经系统常见的慢性疾病之一，严重影响患者的生活质量。癫痫从病因学可分为遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性及原因不明。有研究表明，超过50%的癫痫存在遗传基础^[1]，其中多数为复杂遗传致病，少部分为单基因遗传致病。以往关于癫痫致病基因的研究多数以基因谱系疾病及癫痫综合征致病基因分析为主。本研究采用高通量二代测序新技术，对有癫痫家族史和散发特发性癫痫患者，进行基因突变筛查，为今后癫痫病因学研究和个体化治疗提供帮助。

本组病例均符合特发性癫痫特征，发病年龄以儿童及青少年为主，发作形式以强直－阵挛为主，发作多伴有意识不清，多数有家族史，多数病例不伴有智力障碍，病程均呈良性进展。共检测出突变基因38个，突变主要分布在离子通道相关基因和特殊蛋白类基因。本组资料6例散发病例均检出突变基因，提示不伴有家族史的病人仍然有筛查基因突变的必要。收集病例过程中有1例以意识不清、四肢抽搐就诊患者，初诊癫痫，随访过程中再次发作抽搐并猝死，基因检测结果为SCN5A，结合突变基因型及基因功能分析，最后诊断为长Q－T间期综合征，考虑为死亡原因；可见基因检测对修正临床诊断有重要作用。本组病例还发现同一基因突变患者临床表型可能完全不同，且同一患者可能存在多个致病基因，提示环境、成长经历等因素可能和基因突变共同影响临床表型，或者部分特发性癫痫为多基因病，其临床表型受多基因共同作用。

本组病例重复率最高的突变基因为钠离子通道相关基因，共7个；其次是钾离子通道相关基因4个，谷氨酸受体相关基因4个。既往文献显示，目前发现的癫痫相关易感基因有70多种，其中大部分表达的是离子通道或离子通道调节因子^[2]，本次基因检测结果与国内外报道相符。本组病例中重复率最高的是钠离子通道相关基因：SCN9A、SCN2A、SCN3A、SCN4A、SCN8A。电压依赖型钠离子通道是一类跨膜蛋白，由一个构成中央孔区的α亚基和一个或多个辅助β亚基组成。钠通道α亚单位有不同亚型，包括Nav1.1～Nav1.9，分别由SCN1A, SCN2A, SCN3A, SCN4A, SCN5A，SCN8A, SCN9A, SCN10A, SCN11A基因编码。SCN4A主要在骨骼肌上表达，SCN5A主要在心肌或者神经组织内表达，SCN1A，SCN2A，SCN3A ，SCN8A四个基因主要在脑内表达^[3,4,5]。钠通道主导着动作电位的产生和传播，并且影响突触整合和阈下电活动^[6]，任何微小的钠电流变化都可能对神经元的兴奋性产生重大影响，导致癫痫发作。目前国内外报道与钠离子通道相关的疾病有GEFS＋、FS、PEFS＋、 SMEI、Lennox－Gastaut综合征等^[7,8]。本组病例发现谷氨酸受体相关基因4个，为配体依赖型离子通道基因。本组检测到的GRIN3A、GRIN3B、GRIK3、GRIN2C基因均表达谷氨酸受体蛋白不同的亚基，未见相关的癫痫综合征报道^[9,10]。本次研究发现编码酶类及特殊功能蛋白的基因突变20个，证明功能蛋白相关的基因突变在癫痫发生中亦占有重要位置。本研究发现2个PRRT2基因突变，该基因编码富含富脯氨酸的跨膜蛋白，既往报道与PKD、BFIS、ICCA、PNKD、PED、EA相关^[11]。

本次研究临床表型与基因型相关性分析中均P>0.05，其中强直－阵挛发作与基因突变关联性分析P值为0.06，显示基因突变与强直－阵挛发作形式存在相关趋势。所以，不同临床表型的癫痫在基因突变筛查中应有所侧重，以强直阵挛为主要发作形式的癫痫应积极筛查致病基因，筛查范围重点为离子通道及特殊蛋白类基因。本次分析显示，任何年龄及性别的癫痫患者均有可能存在基因突变，没有家族史的患者也应该做基因筛查。

总之，本研究表明特发性癫痫有高度遗传异质性，致病基因可能主要改变离子通道和特殊蛋白功能，基因检测在临床诊断中有一定价值。目前的二代测序方法检测到的结果在癫痫病因学的意义，需要更多的样本和更深入的基因功能学研究来证实。随着基因测序成本的下降和平台的成熟，未来癫痫的单基因检测会被更准确、全面的全基因组或全外显子检测替代，也可能研发出新型靶向抗癫痫药物或实现基因编辑等新的癫痫治疗方法。本组资料是我们在近2年临床诊疗过程中随机送检的病例，提供了初步的二代测序技术所能检测到的可能致病基因，但是本组病例数量过小，今后研究应进一步扩大随机样本量。