探讨青少年促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性库欣综合征患者的临床特点和定位诊断。
回顾性分析北京协和医院1990年1月至2012年3月35例青少年ACTH依赖性库欣综合征患者的临床表现、实验室检查和定位诊断方法。
35例患者中，29例为库欣病，6例为异位ACTH综合征(EAS)。和EAS患者相比，青少年库欣病患者就诊年龄更大[(15.2±2.7)岁比(12.8±4.4)岁]，病程更长[(1.9±1.5)年比(0.7±0.3)年]，血钾更高[(3.8±0.6)mmol/L比(2.5±0.7)mmol/L]，血浆ACTH水平更低[(15.4±14.9)pmol/L比(42.5±22.7)pmol/L](均P<0.05)。采用地塞米松抑制试验(DST)服药后24 h尿游离皮质醇(UFC)和服药前的比值作为诊断指标，小剂量DST的临界值定为<0.65时，诊断库欣病的敏感度为70.8%，特异度为100%。大剂量DST的临界值定为<0.54时，诊断库欣病的敏感度为91.7%，特异度为100%。若以双侧岩下窦静脉取血(BIPSS)时岩下静脉和外周静脉血浆ACTH比值>2为诊断标准，则8例行BIPSS的库欣病患者中仅有6例符合该诊断标准。
大剂量地塞米松抑制试验对青少年ACTH依赖性库欣综合征患者定位诊断意义较大。
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库欣综合征(Cushing′s syndrome)又称皮质醇增多症，是一组由多种病因引起的以高皮质醇血症为特点的临床综合征[1]。库欣综合征患者就诊年龄多在25～45岁，青少年起病者罕见，仅占北京协和医院同期来诊库欣综合征的3.4%[2]。库欣综合征的病因复杂，其中内源性库欣综合征分为促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)依赖性和ACTH非依赖性库欣综合征两类。ACTH依赖性库欣综合征主要有垂体ACTH分泌瘤，即库欣病，和异位ACTH综合征(ectopic ACTH syndrome, EAS)等。本研究回顾性分析北京协和医院多年来青少年ACTH依赖性库欣综合征的诊断经验，从临床表现、血钾水平、地塞米松抑制试验(dexamethasone suppression test, DST)、岩下窦静脉取血等方面进行分析，评估其对区分青少年ACTH依赖性库欣综合征的敏感度和特异度，希望为青少年ACTH依赖性库欣综合征患者的定位诊断提供帮助。
纳入标准：就诊年龄≤18岁，经病理证实的ACTH依赖性库欣综合征，有完整的小剂量和大剂量DST结果。排除标准：未经专科医师讨论和综合判断，未找到明确病灶。共收集1990年1月至2012年3月北京协和医院35例青少年库欣综合征患者资料，库欣综合征的诊断需综合典型库欣综合征的临床表现和实验室检查，并经专科医师讨论和综合判断方能诊断[11]。其中库欣病患者29例，EAS患者6例，其中库欣病患者均经手术病理诊断证实；EAS患者也经手术或穿刺病理证实。
总结本组患者的定位诊断疾病临床特点和实验室检查。患者的体重、身高根据2005年九省/市儿童青少年体格发育调查数据进行评定。血电解质用全自动生化分析仪测量。血ACTH、皮质醇、24 h尿游离皮质醇(urine free cortisol, UFC)采用化学发光法测定。检测仪器为德国拜耳公司ADVIA Centaur全自动化学发光免疫分析系统，批内和批间CV均<10%。
大、小剂量DST：首日测定对照日24 h UFC，此后服用地塞米松2 d，服药第2天再测24 h UFC；小剂量DST的地塞米松服用剂量为每6小时服用0.5 mg，总计2 mg/d；大剂量DST的地塞米松服用剂量为每6小时服用2 mg，总计8 mg/d。其中2例EAS患者大剂量DST服药前后未留取24 h UFC，比较的是血皮质醇的变化。双侧岩下窦静脉取血(bilateral inferior petrosal sinussampling, BIPSS)方法：经股静脉插管至双侧岩下窦后，在双侧岩下静脉和外周静脉同时取血以测定血浆ACTH水平。之后，部分患者静脉注射去氨加压素(DDAVP)后，在双侧岩下静脉和外周静脉同时取血测定血浆ACTH。
采用SPSS 23.0统计软件分析数据。计量资料符合正态分布的用
±s表示，两组间比较采用t检验，偏态分布用中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]表示，两组间比较采用Mann－Whitney U检验；计数资料采用例数表示，两组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
29例青少年库欣病患者，均为垂体微腺瘤，就诊年龄(15.2±2.7)岁，病程(1.9±1.5)年，男10例，女19例。另6例EAS患者，就诊年龄为(12.8±4.4)岁，病程(0.7±0.3)年，男5例，女1例。两组的病程长短和性别构成比差异有统计学意义(均P<0.05，表1)。原发疾病分别为胸腺低分化神经内分泌癌，胰腺恶性肿瘤，会阴部原始神经外胚层肿瘤和异位肺部原始神经外胚层瘤各1例，肺类癌2例。
青少年库欣病和异位ACTH综合征患者的临床表现和实验室检查结果
青少年库欣病和异位ACTH综合征患者的临床表现和实验室检查结果
| 项目 | 青少年库欣病(n＝29) | 青少年异位ACTH综合征(n＝6) | 统计量 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别(男/女，例) | 10/19 | 5/1 | 4.844 | 0.028 | |
就诊年龄(岁， ±s) | 15.2±2.7 | 12.8±4.4 | 1.762 | 0.087 | |
病程(年， ±s) | 1.9±1.5 | 0.7±0.3 | 4.130 | <0.001 | |
身高(cm， ±s) | 153.0±12.3 | 148.4±23.4 | 0.467 | 0.658 | |
身高百分位(%， ±s) | 10(3，50) | 50(8，56) | －0.839 | 0.401 | |
体重(kg， ±s) | 67.6±19.3 | 53.3±22.8 | 1.597 | 0.120 | |
体重百分位(%， ±s) | 82.2±21.8 | 66.2±19.4 | 1.592 | 0.121 | |
血钾(mmol/L， ±s) | 3.8±0.6 | 2.5±0.7 | 4.821 | <0.001 | |
血ACTH(pmol/L， ±s) | 15.4±14.9 | 42.5±22.7 | －3.598 | 0.001 | |
| 小剂量DST | |||||
| 服药前24 h UFC[μg，M(Q1，Q3)] | 508(209，734) | 1 587(363，2 574) | －1.708 | 0.088 | |
| 服药后24 h UFC[μg，M(Q1，Q3)] | 208(40，410) | 1 888(506，2 687) | －2.340 | 0.019 | |
| 服药后/服药前[M(Q1，Q3)] | 0.42(0.26，0.81) | 1.14(0.76，2.05) | －1.012 | 0.037 | |
| 大剂量DST | |||||
| 服药前24 h UFC[μg，M(Q1，Q3)] | 388(149，663) | 166(66，1 677) | －0.078 | 0.608 | |
| 服药后24 h UFC[μg，M(Q1，Q3)] | 30(14，119) | 72(48，2 462) | －1.998 | 0.040 | |
| 服药后/服药前[M(Q1，Q3)] | 0.11(0.03，0.45) | 0.77(0.48，1.60) | －2.180 | 0.004 | |
注：ACTH：促肾上腺皮质激素；DST：地塞米松抑制试验；UFC：尿游离皮质醇；－：无数据
29例青少年库欣病患者中，28例患者有满月脸、脂肪垫和水牛背表现，且呈矮胖身材，12例患者有骨质疏松，18例有高血压。而6例EAS患者均有满月脸、脂肪垫和水牛背表现，但身材接近正常，4例有骨质疏松，4例有高血压。库欣病患者中23例患者空腹血钾正常，而EAS中有5例空腹血钾低于正常。两组的身高、身高百分位(指在同龄同性别儿童中身高所处百分位)、体重、体重百分位(指在同龄同性别儿童中体重所处百分位)差异均无统计学意义(表1)。两组血钾[(3.8±0.6) mmol/L比(2.5±0.7)mmol/L，P<0.001]和ACTH[(15.4±14.9) pmol/L比(42.5±22.7)pmol/L，P＝0.001]水平差异均有统计学意义(表1)。
青少年库欣病患者中，小剂量和大剂量DST服药前24 h UFC分别为508(209，734) μg和388(149，663)μg，服药后与服药前24 h UFC的比值分别为0.42(0.26，0.81)和0.11(0.03，0.45)。而EAS患者中，大、小剂量DST服药前24 h UFC水平较高，且无论大、小剂量DST服药后均不能抑制，甚至有升高(表1)。
采用受试者工作特征(ROC)曲线评价大、小剂量DST对诊断库欣病和EAS的敏感度和特异度，以大、小剂量DST服药后/服药前的24 h UFC比值为诊断指标，以是否库欣病为状态变量，建立ROC曲线(图1)。结果显示，小剂量DST的曲线下面积(AUC)为0.833，取曲线最左上方的点即敏感度和特异度之和最大为临界点，小剂量DST的服药后/服药前24 h UFC比值的临界值为0.65，诊断库欣病的敏感度为70.8%，特异度为100%。大剂量DST的AUC为0.948，服药后/服药前的24 h UFC比值的临界值为0.54，诊断库欣病的敏感度为91.7%，特异度为100%。
注：蓝线：小剂量DST服药后/服药前的24 h UFC比值；绿线：大剂量DST服药后/服药前的24 h UFC比值
EAS患者血浆ACTH水平高于库欣病患者。8例患者行BIPSS，最终均诊断库欣病，岩下静脉和外周静脉血浆ACTH比值为11.4±7.5，其中2例患者岩下静脉和外周静脉比值<2，另外6例患者岩下静脉和外周静脉比值均>2。其中3例行DDAVP兴奋，剂量均为10 μg，兴奋后，血ACTH岩下静脉和外周静脉比值为12.3±4.5。
29例青少年库欣病患者中，鞍区磁共振成像(MRI)均可见微腺瘤。6例EAS患者中，CT均可发现相应病灶，其中4例患者行生长抑素受体显像，3例阳性。
库欣综合征是一种以高皮质醇血症为主要特点的疾病，其年发病率为2～3/100万[3]，根据世界卫生组织对罕见病的定义——"患病人口占总人口0.65‰～1‰的疾病"，库欣综合征为罕见疾病。其中，青少年库欣综合征仅占库欣综合征的3.4%，故青少年库欣综合征为极罕见疾病。而库欣综合征的分类中，库欣病最多见，EAS十分罕见，占青少年库欣综合征的比例<1%[4]。文献中对于青少年EAS的报道不足20例，且均为个例报道[5,6,7]，故本组6例EAS为较大宗报道。
文献报道，青少年EAS患者起病年龄平均为10.1岁，青少年库欣病患者起病年龄平均14.1岁，本研究也观察到，青少年库欣病起病年龄大于EAS患者，与文献报道结果一致[4]。青春发育期间，垂体可增生，发生肿瘤的机会也可能增多，故青少年库欣病患者多发于青春期，年龄大于EAS患者。青少年库欣病患者中女性多见，这与成年库欣病患者女性多见的特点也较一致[3]。本研究还发现，青少年EAS患者病因均为恶性程度较高的恶性或原始神经内分泌肿瘤，这与成年EAS患者多见于恶性程度较低的类癌不同，提示我们需要更注意青少年EAS患者的病情[3]。本研究中，青少年EAS患者血钾更低，应与EAS患者UFC水平较高有关。而EAS患者身高百分位数高于青少年库欣病，则可能与其病程较短有关。
与库欣病患者相比，EAS患者ACTH分泌自主性更强，故其血浆ACTH水平和24 h UFC水平均更高。行小剂量和大剂量DST时，可观察到EAS患者24 h UFC不被抑制，反而升高，而库欣病患者24 h UFC被抑制，均说明EAS患者皮质醇分泌自主性更强的特点。Chan等[8]提出，小剂量DST可以作为库欣病的定位诊断试验，并指出约2/3的库欣病患者血皮质醇抑制>30%。本研究也观察到，小剂量DST可以区分库欣病和EAS，若以<0.65作为小剂量DST的服药后/服药前的24 h UFC比值的临界值，其诊断库欣病的敏感度为70.8%，特异度为100%。但与小剂量DST相比，大剂量DST服药后/服药前的24 h UFC比值的区分度更好，其临界值定为0.54时，诊断库欣病的敏感度可达91.7%，特异度为100%，提示大剂量DST对青少年ACTH依赖性库欣综合征的病因诊断的敏感度和特异度均更理想，这和Stratakis[4]研究的结论类似。且在卢琳等[9]的研究中，将大剂量DST中24 h UFC抑制率>0.5作为切点时，诊断库欣病的灵敏度和特异度分别为90.6%和96.0%。文献中建议，对于体重<40 kg的青少年，大剂量DST中地塞米松的剂量应该调整为120 μg·kg－1·d－1，但本组患者未根据体重调整剂量，可能与此前对青少年库欣综合征诊断试验的特殊性认识不足有关[10]。成年库欣病中，若以岩下静脉和外周静脉血ACTH比值2为切点，BIPSS的诊断特异度接近100%[3,11]。但在本组青少年库欣病患者中，若以BIPSS时岩下静脉和外周静脉血ACTH比值2为切点，8例中仅6例患者符合，这可能和青少年岩下静脉较细小，插管较困难有关。
总之，在对青少年ACTH依赖性库欣综合征进行定位诊断时，可结合就诊年龄、病程、血浆ACTH水平和24 h UFC水平考虑，并可采用0.54为大剂量DST的服药后/服药前24 h UFC比值的临界值。在定位诊断青少年库欣病时，未行DDAVP兴奋试验的BIPSS的诊断意义低于成年人。
