近年来，随着诊疗技术的不断发展与进步，对呼吸系统疾病的认识不断加深，尤其在下呼吸道感染细菌耐药问题、大环内酯类抗生素的应用、重症及难治性肺炎支原体肺炎、难治性支气管哮喘、间质性肺疾病、儿童介入肺脏病学、干细胞技术方面取得了巨大进步，现针对这些热点、难点问题及研究进展作一阐述。
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呼吸系统疾病是儿童最常见的疾病，也是危害儿童生命健康的主要疾病。儿童呼吸系统疾病的防治是每个儿科工作者的重要工作和责任，为此我国几代儿科呼吸工作者始终进行着不懈地努力。随着科学发展及新技术的开展应用，儿科呼吸事业有了令人瞩目的发展。儿童呼吸系统疾病不再被认为仅仅是"普病"、"常见病"，随着越来越多的儿童呼吸系统疑难疾病的发现、新技术的不断开展，其专科化、专业化发展步伐越来越快，越来越成为儿科学中极具专业特色的亚专业之一。现就近年来儿童呼吸系统疾病的热点和难点问题进行总结。
据世界卫生组织(WHO)统计，儿童最常见的感染性疾病是下呼吸道感染，其中又以肺炎为主，全球每年约1.56亿5岁以下儿童发生肺炎，其中约95%(1.51亿)来自发展中国家，中国每年约有0.21亿。肺炎是5岁以下儿童死亡的第1位原因，全球每年约200万儿童死于肺炎[1]。
随着时间变迁，儿童感染性疾病病原谱构成及致病菌耐药性不断变化。了解儿童下呼吸道感染细菌病原分布及致病菌耐药性的动态变化，对临床合理选用抗生素、降低耐药菌的发生率具有指导作用。
导致儿童社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)最常见的细菌病原仍为SP，全世界每年由SP感染所致5岁以下的儿童死亡有70万～100万。虽然SP具有高发病率和高病死率的特点，但随着SP疫苗的应用，SP肺炎发病率明显降低，因此，有学者认为SP是"疫苗可预防疾病"[2]。
由于我国抗生素的广泛使用，SP耐药率不断增高，儿科SP耐药形势已成为严峻的事实。据统计，从2000年至2006年，SP抗生素耐药检出率呈上升趋势，如青霉素不敏感SP(PNSSP)由41.37%升至77.23%，红霉素耐药SP由76.64%升至96.03%，对克林霉素、复方磺胺甲
唑的总耐药率分别高达81.44%、81.30%[2]。
各个国家产ESBLs大肠埃希菌血行感染率不同，英国为8.0%[3]，日本为12.3%[4]，中国为54.0%[5]。大肠埃希菌在儿童存在较严重的耐药情况，2005年至2014年，中国细菌耐药性监测(CHINET)19所医院大肠埃希菌数据显示，10年间，细菌总体耐药率呈稳定上升趋势，对第二、三代头孢菌素耐药率增高，对酶抑制剂复方制剂总体<20%，但对氨苄西林－舒巴坦的耐药率已超过50%，对氨基糖甙类呈缓慢下降趋势，对碳青霉烯类耐药率稳定在0.2%～2.2%，呼吸道标本耐药检出率高，对抗生素的耐药率存在老年人>成人>儿童>新生儿的特点，重症监护室(ICU)的耐药检出率高于其他科室[6]。
近年来，由MRSA尤其是社区获得性MRSA(community acquired MRSA，CA－MRSA)引起的肺炎、重症肺炎及脓胸呈逐年上升趋势，其中以年幼儿感染为主。CA－MRSA感染可引起细菌性扁桃体炎、肺炎、脓毒症、皮肤软组织感染等，相比CA－MRSA，院内获得性MRSA(hospital acquired MRSA，HA－MRSA)感染更具侵袭性，其多引起肺炎、脓毒症，亦可引起脑膜炎。临床研究发现MRSA感染所致发热患儿中，HA－MRSA感染者较CA－MRSA感染者热程更长，C反应蛋白(CRP)水平更高[7]。
近年来，随着碳青酶烯类抗生素的广泛使用，CRKP开始出现并呈逐年增多趋势。同2011年CHINET克雷伯菌属细菌耐药性监测网数据相比，2012年儿童肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae，KP)对美罗培南、亚胺培南耐药率分别上升至7.7%、6.7%[8]。药敏试验研究显示，CRKP仅对多黏菌素、庆夫霉素、替加环素敏感，治疗措施非常有限。虽有新的酶抑制剂发现，如阿维巴坦，但目前仅限于成人疗效及安全性方面的研究，对于儿童尚无相关应用。目前关于CRKP感染控制的研究普遍认为联合治疗优于单药治疗[9]。
CRAB是导致儿童院内获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)和开放性创口感染的主要病原，也是多重耐药菌。其独立的危险因素包括接受外科手术、气管插管机械通气>10 d、检出CRAB 2周内使用碳青霉烯类抗生素[10]。目前CRAB的治疗多主张联合应用抗生素，如舒巴坦复合制剂联合碳青霉烯类抗生素、多黏菌素联合舒巴坦复合制剂和利福平等。
免疫缺陷者、长期住院及广谱抗生素的应用是导致医院内多重耐药或泛耐药菌感染或定植的危险因素。WHO认为目前控制细菌耐药最有效的措施如下：合理使用现有的抗生素、严格把握适应证、选用窄谱抗生素、剂量恰当、尽可能缩短疗程。
研究发现，大环内酯类抗生素具有抗炎及免疫调节作用，如14元环大环内酯类存在与糖皮质激素较为相同的非特异性抗炎及免疫调节作用[11]。临床研究发现，对于慢性呼吸道炎症性疾病，如弥散性泛细支气管炎(DBP)、囊性肺纤维化(CF)、非囊性纤维化支气管扩张、支气管哮喘(哮喘)、慢性阻塞性肺疾病等，使用大环内酯类抗生素有一定疗效[11]。具体机制尚不清楚，研究认为，大环内酯类抗生素的免疫调节及抗炎作用主要见于14元环和15元环，16元环不具备此作用。14元环的红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素和15元环的阿奇霉素均能直接在低浓度水平使中性粒细胞产生活性氧而发挥抑制作用。16元环如交沙霉素、吉他霉素、螺旋霉素、罗沙霉素等则无此功能[11]。
近来研究热门的新型大环内酯类抗生素不具备抗菌活性，因此不会产生耐药，但保留其抗感染及免疫调节作用，如EM703、CYS0073等[12]。
临床使用大环内酯类抗生素的抗炎治疗尚无统一规范，Weinberger等[13]报道阿奇霉素治疗1例10岁DPB患儿，起始剂量500 mg，每天1次，后续250 mg，每天1次，治疗2周，最后以500 mg，每周1、3、5，共3次，连续治疗3年，患儿临床症状、呼吸道分泌物、肺功能等逐渐改善达到正常。因此，对于DBP，推荐长期甚至终身服用阿奇霉素进行治疗。
肺炎支原体属于非典型微生物(atypical microorga－nism)，长期以来认为其致病性不强，病程有自限性。然而，近年临床不断有SMPP、RMPP和大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎(macrolide resistant Mycoplasma pneumo－niae pneumonia，MRMPP )的报道，并呈上升趋势，给临床带来了新的问题和难点，得到儿科呼吸界的广泛关注。《中华儿科杂志》于2016年分别发表述评和专论，讨论儿童呼吸道肺炎支原体感染的若干问题[14,15,16]。
RMPP是肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)的一种严重状态。发生率逐年增高。由于抗生素疗效欠佳常导致病情加重、病程延长，引起肺内外并发症甚至死亡。目前国内外对于RMPP尚未有统一的定义，引用最多的是日本学者Tamura等[17]2008年报道的病例研究入选标准：即合理抗生素治疗7 d或以上，仍持续发热并伴随影像学征象继续进展。《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)》[18]指出，经大环内酯类抗生素正规治疗7 d及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学所见加重者，可考虑为RMPP。临床上RMPP的概念经常与SMPP混淆或通用。RMPP的定义强调在合理使用抗生素后患儿仍然持续发热；SMPP更侧重疾病本身的严重程度，如需要机械通气、合并多种并发症等特点。
RMPP的发生机制包括肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药、混合感染、免疫功能紊乱等[11]。其临床特征如下：在合理使用抗生素后仍高热，肺部病变重(如坏死性肺炎、肺脓肿、大片肺实变等)，甚至全身多脏器损害，如心脏、血液、胃肠道、肾脏、骨关节肌肉、神经等。临床医师要密切关注并早期发现有特征的临床表现，以便进行早期干预，如持续发热>10 d、CRP>40 mg/L、胸部CT提示肺部高密度、均匀一致实变阴影(超过单侧肺叶2/3，伴或不伴胸腔积液，计算机断层扫描值>40 HU)[19]。
阿奇霉素仍然作为临床治疗MPP的首选。四环素类抗生素仅用于8岁以上患儿疗效欠佳时选择。对于耐药MPP，氟喹诺酮类不作为儿科常规推荐，仅用于个别病情危重、疗效不佳者，且需进行医患沟通及签署知情同意书[20]。
对于存在外周血白细胞、降钙素原(PCT)急剧升高，甚至是坏死性肺炎、肺脓肿的患儿需警惕存在混合感染的可能，应尽早予经验性抗菌治疗[20]。同时可借助支气管镜对儿童呼吸系统重症和疑难杂症进行病因诊断与治疗[20]。
哮喘是儿童时期最常见的慢性呼吸道疾病之一，也是一个重要的医疗和社会问题。根据我国第3次儿童哮喘流行病学调查数据显示，其患病率呈明显上升趋势，2010年我国城市14岁以下儿童哮喘的累积患病率达3.02%[21]，但我国儿童哮喘的总体控制水平仍不理想[22]。
自从2008年修订了"儿童支气管哮喘诊断与防治指南"[23]后，我国哮喘得到了一定程度的规范化治疗。2016年发布的新指南提出，哮喘是一种异质性疾病，以慢性气道炎症、气道高反应、反复发作性为特征，并常伴可变的呼气气流受限[24]。新指南增加了难治性哮喘的章节，虽然难治性哮喘发病率低，占哮喘患者的5%左右，但其急诊就医率和住院率分别为轻、中度哮喘患者的15倍和20倍[25]。因此提高难治性哮喘的诊治对于改善哮喘的预后及降低医疗成本均有重要作用。
目前国内外对于难治性哮喘尚无统一的定义。欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科协会(ATS)分别在1999年和2000年发表了专家共识，将难治性哮喘定义为：大剂量吸入糖皮质激素(ICS)甚至口服激素仍不能得到较好控制的哮喘[25]。我国2016年的儿童哮喘指南中将难治性哮喘定义为：包括ICS和长效β2受体激动剂(LABA)2种或更多种的控制药物规范治疗至少3～6个月仍不能达到良好控制的哮喘。发病机制与炎症、气道重塑、遗传、激素反应性有关[24]。
ILD是一组在临床、影像和病理上具有一定共同特征，但病因不同的异质性疾病[26]。目前已知ILD的病因多达200余种，由于病因谱广泛而复杂，诊断难度大，一直被视为呼吸专业的疑难病症。近年来得到儿科呼吸专业的高度关注。
儿童的弥散性肺疾病(DPLD)和ILD属少见病，我国目前尚无准确的发病率。据英国和爱尔兰新近的统计数字，DPLD和ILD发病率约为0.36/10万儿童[27]；英国儿科罕见肺疾病登记制度资料显示，儿童ILD发病率为14/10万儿童，其中约50%的ILD儿童病例是特发的，病死率为15%[28]。儿童ILD的高诊治难度和高病死率给儿科呼吸专业提出了巨大挑战。
既往对儿童ILD的病因诊断策略主要参照成人研究，但儿童并非成人的缩影，ILD的病因、表现和预后有其自身特点。分类包括暴露因素相关ILD、系统疾病相关ILD、肺泡结构疾病关ILD、婴儿特有ILD 4大类[28]。临床表现为呼吸增快或呼吸困难，胸部影像学表现为弥散性肺病变，肺功能表现为限制性通气功能障碍和/或气体交换异常，病理表现为肺泡壁炎症。
临床上其诊断可参照ATS/ERS 2002年达成的共识意见即"间质性肺疾病的诊断要由临床医师、影像学医师和病理科医师多科综合判定"[29]。研究表明大环内酯类抗生素对于这类疾病有一定程度治疗效果，可以降低病死率[30]。
2002年，ERS和ATS起草的介入肺脏病学方面的文件，其将呼吸系统介入诊断及治疗命名为"介入性肺脏病学"，并定义为一门关于呼吸系统疾病的侵入性诊疗的医学科学及技术[31]。1991年刘玺诚教授建立了国内首家儿童支气管内镜中心。近年来，儿科支气管镜的介入治疗技术已在各地广泛开展，据不完全统计，全国已建立儿童支气管镜中心近100家，极大地提高了儿童呼吸系统疾病的临床诊治水平[32]。
随着新技术的不断涌现，介入肺脏病学已成为儿科呼吸领域发展最快、最活跃的分支之一。虽然整体落后于成人，但发展势头迅猛。儿童介入肺脏病学的同仁们本着向成人学习的精神，兼顾儿科特点(如儿童疾病谱与成人不尽相同，以先天性呼吸道发育异常、感染为主；儿童呼吸道处于不断发育的特点，成人的设备不一定在儿童适用)。近年来，设备和器材不断更新，如纤维镜、电子镜、硬质镜、胸腔镜、氩气刀、激光、冷冻、球囊、支架(金属、覆膜、硅酮等)在儿科应用不断增多，技术创新也不断涌现，除支气管镜下肺泡灌洗、球囊扩张、冷冻、电凝、激光、支架置入等技术外，经支气管肺活检、经支气管淋巴结活检、导航技术(虚拟、实时)、快速诊断等也得到不断应用。
介入肺脏病学技术的应用领域不断延伸，诊断和治疗技术作用肯定，但同时也存在费用高、因操作技术要求高仅部分医院能够开展、相关技术培训不规范等问题。在关注技术更新的同时，学者们也开始思考如何更经济有效地进行技术应用，寻找更为客观统一的评价指标，评估不同技术的医疗经济学和对患者生活质量的改善情况。
