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目前，儿童与成人急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的诊断标准已经得到了广泛的认可，但是针对新生儿ARDS的诊断依然没有形成广泛共识。在欧洲儿童与新生儿重症监护协会(ESPNIC)和欧洲儿童研究协会(ESPR)的支持下，2017年国际性多中心多学科协助组在回顾儿童与成人ARDS诊断标准的基础上，比较了新生儿与其他年龄段ARDS在生物学、病理生理学及组织学上的特征，制定了相应的新生儿ARDS诊断标准(蒙特勒标准)。这是国际上首次有针对性地制定新生儿ARDS标准，是儿童ARDS共识指南(PALICC标准)的进一步发展，对于危重新生儿的诊断、治疗与研究协作将产生积极的影响。
ARDS的概念由Ashbaugh等[1]首先在1967年报道。当时对于ARDS的描述为"对氧疗不敏感的持续性呼吸困难、气促和发绀，肺顺应性降低及弥散性肺泡渗出。尸检表现为肺不张、肺水肿和肺出血"。其临床表现和组织学特征在早期被认为类似于肺泡表面活性物质缺乏引起的新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)[2,3]。事实上，在最初的ARDS概念中的字母"A"具有代表"adult"和"acute"的双重含义，从而限制了其在儿童的应用；此外，尽管NRDS和ARDS有相似的临床特征，但由于在病理生理学和病因学上具有显著差异，导致在新生儿医学上很长一段时间难以建立ARDS的概念。随着对表面活性物质的生物学和ARDS病理生理学的理解加深，ARDS的定义也相应演变。如今ARDS特指"急性呼吸窘迫综合征"，而且没有年龄的限制。ARDS被认为是一个弥散性肺损伤过程。这种病理性改变在影像学上表现为双侧肺组织多个肺野的肺泡不规则渗出(典型特征为"白肺")[4]。
迄今为止，ARDS的临床和病理标准演变超过20年。自从1994年美国欧洲共识会议(AECC)制定ARDS标准以来，ARDS在儿童临床和基础研究中得到广泛应用[5]。尽管如此，其依然存在明显的不足之处，如缺乏起病时间特点，不精确的氧合损伤评估，缺少明确的相关危险因素及需要有创的肺毛细血管压力测定。针对这些存在的问题，2002年柏林标准对这些不足之处进行了修订[6,7]。通过大量的临床研究对比分析，柏林标准较1994年ARDS定义更加实用有效，在预测病死率和脱离呼吸机方面具有更加明显的优势[6,7]。此后，欧洲儿童与新生儿监护协会(ESPNIC)进行了第1次国际多中心临床研究来验证柏林定义在儿童(1个月以上)中应用的有效性[8]。随后小儿急性肺损伤的共识会议(PALICC)发布了第1个儿童ARDS定义(PALICC标准)[9]。PALICC标准是ARDS标准在年龄上的一个重大进步，降低了儿童总体病死率。不足之处是未具体阐述新生儿的年龄特点，也没有包括围生期ARDS的表现。
出生第1个月(新生儿期)是一个独特的阶段，病死率高[10]。美国儿科学会推荐在出生第1个月尽可能明确死亡原因，包括围生期因素和胎儿成熟度[11]。目前PALICC标准特别排除了新生儿急性缺氧的特殊原因，如早产后由于表面活性剂分泌不足/缺乏引起的NRDS。但是，没有生物学和临床证据表明围生期继发性严重肺损伤与儿童ARDS存在差异性，如胎粪吸入综合征或先天性弥散性肺炎。同时，有证据也表明引起ARDS的机制也存在于其他严重的新生儿呼吸系统疾病中。与之相反，引起新生儿发生ARDS的11个围生期因素均不能满足PALICC标准[9]。其次，将新生儿呼吸系统疾病排除在ARDS标准以外不利于跨学科和多中心交流，不利于最优化的治疗选择。一个显著的例子是新生儿科医师常常不熟悉儿童和成人ARDS。而儿童监护室医师则常常注意发生在新生儿期的ARDS。再次，尽管PALICC标准不依赖于年龄，但依然存在标准的部分内容不适用于新生儿。如针对不同体质量的新生儿有不同的治疗方案；一些在PALICC标准中使用的临床工具和监护技术并不常用于新生儿，如呼吸死腔和静态肺顺应性测定等；胎儿娩出后的血流动力学转变相关的生理效应，如可变的胎儿血红蛋白浓度，也可能影响脉搏血氧饱和度(SpO2)，SpO2/吸入氧体积分数(FiO2)比和肺分流[12,13]；新生儿呼吸支持方式具有特殊性[14]，高频振荡通气在新生儿监护室的使用相对普遍，而且有大量的循证医学证据支持[15,16]。而且，新生儿严重呼吸衰竭的性质和后果常伴随着影响新生儿预后与流行病学的发展因素。新生儿呼吸衰竭可以有不同于儿童和成人ARDS的独特触发因素(如胎粪吸入综合征、新生儿窒息、坏死性小肠结肠炎)。新生儿在肺生物学和成熟度(囊状或早期肺泡期)及支气管肺发育不良的易感性差异方面，可在新生儿中产生不同的长期后果。此外，新生儿免疫功能低下能够产生较儿童和成人更加严重的临床后果。
考虑到上述差异性，有必要制定出生1月内新生儿ARDS标准。建立新生儿ARDS标准有助于开展基础和临床研究，进一步提高对新生儿ARDS流行病学的认识。
1989年，Faix等[17]首先用新生儿ARDS描述11例足月窒息和胎粪吸入的新生儿，并认为"新生儿ARDS是可以发生的，而且能够叠加在一些较经典的新生儿呼吸道疾病上，从而导致更严重的临床病症"。新生儿在肺发育、免疫等方面的特殊性可能影响新生儿ARDS的流行病学、临床病程和预后。新生儿ARDS的触发因素和临床特征也可能不同于其他年龄段。这种情况类似于儿童和成人ARDS在感染因素、发病率和病死率上的差异。这些差异提示新生儿ARDS在治疗方面可能面临不同的选择。因此，制定新生儿ARDS定义有必要性。
本次制定的新生儿ARDS定义尽可能地保持了与儿童和成人ARDS的一致性。新生儿ARDS蒙特勒标准(2017年版)见表1。
新生儿ARDS蒙特勒标准(2017年版)
The Montreux definition of neonatal ARDS(2017)
新生儿ARDS蒙特勒标准(2017年版)
The Montreux definition of neonatal ARDS(2017)
| 项目 | 标准 |
|---|---|
| 起病情况 | 明确或可疑临床损伤后出现的急性发作(1周内) |
| 排除标准 | NRDS、TTN或先天性畸形引起的呼吸困难 |
| 肺部影像学 | 双侧弥散性不规则的透光度下降，渗出或白肺。这些改变不能为其他原因解释，如局部积液、肺不张、RDS、TTN或先天性畸形 |
| 肺水肿原因 | 先天性心脏病无法解释的肺水肿(在无急性肺出血的情况下，则包括动脉导管未闭伴高肺血流)。心脏超声可用于证实肺水肿原因 |
| 氧合障碍 | 轻度ARDS：4≤OI<8 |
| 中度ARDS：8≤OI<16 | |
| 重度ARDS：OI≥16 |
注：ARDS：急性呼吸窘迫综合征；NRDS：新生儿呼吸窘迫综合征；TTN：新生儿暂时性呼吸增快；RDS：呼吸窘迫综合征；OI：氧合指数 ARDS：acute respiratory distress syndrome；NRDS：neonatal respiratory distress syndrome；TTN：transient tachypnoea of the neonate；RDS：respiratory distress syndrome；OI：oxygeneration index
在理解和应用新生儿ARDS定义的过程中，需要重点强调以下10点：
(1)新生儿ARDS适用年龄：对于妊娠40周以内(包括早产儿)出生的新生儿，其计算时间为从出生到胎龄44周；对于妊娠40周以后出生的新生儿则是从出生到出生后4周。
(2)诊断新生儿ARDS需要同时满足表1中的5条标准。
(3)新生儿ARDS在诊断上没有胎龄和体质量限制。
(4)新生儿ARDS可以但不局限于由围生期因素引起，其他情况也可能引起ARDS，这些因素可能在新生儿ARDS研究的第2阶段予以确认。
(5)新生儿ARDS标准支持各种形式的呼吸支持模式，如各种有创和无创呼吸支持。
(6)排除标准包括以下3点：①各种先天性畸形(如肺腺瘤样畸形或膈疝)；②表面活性物质相关的遗传性缺陷引起类似于ARDS的临床表现[18](需要行相关遗传检查排除)；③NRDS和新生儿暂时性呼吸增快(TTN)。
诊断NRDS必须满足：出生24 h内出现的呼吸窘迫，对表面活性物质和肺复张治疗反应良好；其他非必需标准包括肺部影像学证据和/或板层小体计数≤30×109/L。
诊断TTN必须满足：出生24 h内出现的轻度呼吸窘迫(Silverman评分≤3)能够在72 h内完全恢复。整个病程中仅需要吸氧或经鼻持续正压通气。其他非必需标准包括肺部影像学证据和/或板层小体计数≥30×109/L。
(7)影像学表现为双侧弥散性不规则的透光度下降，渗出或白肺。这些改变不能被其他排除诊断解释。与儿童和成人ARDS类似，透光度下降或渗出不必涉及所有肺野，但局部改变引起的急性低氧性呼吸衰竭，如局灶性肺炎或支气管炎，不符合ARDS诊断标准。此外，新生儿ARDS的蒙特勒标准的胸部X线片改变与柏林标准相似。
(8)为了方便在不同儿童年龄段进行比较和诊断ARDS，蒙特勒标准的氧合障碍标准与PALICC标准一致。其氧合指数(OI)阈值：轻度ARDS：OI为4.0～7.9；中度ARDS：OI为8.0～15.9；重度ARDS：OI为16.0以上；对于无创呼吸支持治疗的新生儿，精确的平均呼吸道压力计算比较困难。此种情况下，平均呼吸道压力的估计只能在呼吸道泄漏最小化时进行，这可以通过在颌部施加压力，并使用适当大小的鼻塞来实现。动脉血气分析可应用于计算OI。然而，在临床中，部分新生儿获得动脉样本比较困难；经皮氧分压的应用可作为一种替代的测量方法。因此，经皮氧分压可以在缺少动脉血的情况下替代用于计算OI。
(9)在新生儿ARDS定义中，SpO2不作为常规推荐用于评价新生儿的氧合情况。其原因在于胎儿血红蛋白浓度变化大以及新生儿监护室可能存在的频繁输血治疗。这些因素能够影响氧解离曲线和临床评估。因此，SpO2指数或SpO2/FiO2不作为常规推荐新生儿应用。
(10)新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)是许多新生儿疾病引起的ARDS中的常见并发症(如胎粪吸入性肺炎、围生期窒息、脓毒症或先天性肺炎)。与儿童和成人ARDS和肺动脉高压类似，PPHN可以通过肺内外分流进一步恶化新生儿ARDS引起的低氧血症。在PPHN和动脉导管未闭的新生儿，可以用导管前pa(O2)计算OI。PPHN并不影响新生儿ARDS的诊断。
新生儿ARDS蒙特勒标准建立在目前既有的有关ARDS研究的研究基础上，是一种对现有文献的综合理解基础上的专家共识。与既往的儿童和成人ARDS定义一样，新建立的新生儿ARDS定义也需要在临床实践中丰富和完善。因此，下一步的工作是开展前瞻性的多中心临床研究，以期进一步明确新生儿ARDS的相关危险因素、临床流行病学，临床发病过程特点，治疗和预后等。完成这项工作，将会让新生儿科医师加深对新生儿ARDS的认识，进一步促进新生儿ARDS的研究，从而有利于制定更加有效的治疗方案，如大剂量或重复剂量的外源性肺表面活性物质替代性治疗及抗炎和肺表面活性物质药物保护剂的开发。对新生儿ARDS的深入研究和了解也可能对儿童或成人ARDS产生积极的作用。对新生儿ARDS的发病率和流行病学的研究将有利于制定更加切实有效的公共卫生政策[19]。
(史源 陈龙 封志纯执笔)
编写小组(中国医师协会新生儿科医师分会常务委员会全体委员和单位，排名不分先后)：陆军总医院附属八一儿童医院(封志纯、刘敬、黄柳明、李秋平)；复旦大学附属儿科医院(陈超、周文浩)；四川大学华西第二医院(母得志)；浙江大学医学院附属儿童医院(俞惠民)；广东省人民医院(何少茹)；中国医科大学附属盛京医院(毛健)；北京大学第三医院(童笑梅)；西安交通大学医学院第一附属医院(刘俐)；首都儿科研究所附属儿童医院(李莉)；解放军第302医院(张雪峰)；天津市中心妇产科医院(郑军)；第三军医大学附属大坪医院(史源、陈龙)；重庆医科大学附属儿童医院(史源)；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(孙建华)；吉林大学白求恩第一医院(严超英)；南京医科大学附属南京儿童医院(周晓玉)；南方医科大学珠江医院(王斌)；湖南省儿童医院(高喜容)；深圳市儿童医院(付雪梅)；华中科技大学同济医学院附属同济医院(常立文)；西北妇女儿童医院(李占魁)；香港中文大学医学院威尔斯亲王医院(伍百祥)；北京协和医院(丁国芳)；上海交通大学医学院附属新华医院(何振娟)；河北省儿童医院(刘翠青)；山西省儿童医院(姚建宏)；郑州大学第一附属医院(程秀永)；温州医科大学附属第二医院/育英儿童医院(林振浪)；厦门市妇幼保健院(林新祝)；山东大学齐鲁医院(卢宪梅)；湖北省妇幼保健院(夏世文)；中南大学湘雅医院(岳少杰)；广州市妇女儿童医疗中心(周伟)；广东省妇幼保健院(杨杰)；深圳市妇幼保健院(杨传忠)；贵州省妇幼保健院(刘玲)；云南省昆明儿童医院(李杨方)；甘肃省妇幼保健院(易彬)
