专家论坛
母乳喂养与新生儿早期免疫的启动与建立
中华新生儿科杂志, 2017,32(5) : 321-324. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2017.05.001
引用本文: 荫士安. 母乳喂养与新生儿早期免疫的启动与建立 [J] . 中华新生儿科杂志, 2017, 32(5) : 321-324. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2017.05.001.
参考文献导出:   Endnote    NoteExpress    RefWorks    NoteFirst    医学文献王
扫  描  看  全  文

正文
作者信息
基金 0  关键词  0
English Abstract
评论
阅读 0  评论  0
相关资源
引用 | 论文 | 视频

版权归中华医学会所有。

未经授权,不得转载、摘编本刊文章,不得使用本刊的版式设计。

除非特别声明,本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。

母乳是新生儿和婴儿的最好食物,尽早给予新生儿初乳和持续纯母乳喂养婴儿到6个月,不仅可以满足喂养儿的全部营养需求,更重要的是有助于启动新生儿肠道免疫系统,促进婴儿免疫系统发育与成熟,识别有益微生物和有害病原体[1,2,3]。母乳中富含抵抗感染性疾病的微量活性成分,如抗体、免疫球蛋白、多种细胞因子等,母乳也是喂养儿肠道获得细菌的持续来源,可促进益生菌肠道定植、抑制致病微生物肠道生长定植,保护婴儿抗感染,促进其免疫系统成熟。这些成分对于早产儿和极低体重儿也是非常重要的[4,5]。因此母乳喂养是保护儿童生命的最经济有效的方法,并会对乳母和婴儿健康状况产生诸多短期和长期的有益影响[6]

一、初乳中富含多种天然抗感染成分

人乳尤其是初乳对新生儿肠道免疫系统启动和功能的影响不仅仅是由其含有的抗菌剂和抗炎因子直接作用引起,还包括许多具有免疫调节作用的生物活性成分,此被认为是母乳喂养儿最强的潜在天然免疫增强剂。

(一)细胞成分

母乳喂养预防新生儿和婴儿感染性疾病的作用与母乳中存在丰富的免疫活性细胞密切相关。如母乳中含有的自然杀伤(natural killer, NK)细胞能溶解病毒感染的细胞和细菌,对新生儿的保护作用尤为重要。细胞免疫系统在新生儿生后顺利适应外界环境,尤其是抵抗细菌和病毒等病原体侵袭方面发挥决定性作用。人初乳中含有许多天然抗微生物成分,如细胞成分,按总细胞数表示主要为巨噬细胞(49%),其次是多形核白细胞(37%)和淋巴细胞(12%),巨噬细胞能产生溶菌酶、补体成分C3和C4及活性细胞成分。

虽然足月新生儿脐带血的B细胞比例与成人相同,但是新生儿淋巴细胞尤其是T淋巴细胞的功能尚处于不断完善阶段,产生免疫球蛋白的能力低于成人,单核细胞和T、B淋巴细胞不成熟,T抑制细胞活性增强,辅助性T细胞功能缺乏。因此新生儿更易患扩散性和严重的细胞内病原菌感染。新鲜人乳中含有丰富的抵抗疾病的免疫活性细胞,可为母乳喂养婴儿提供针对感染性病原体和环境抗原的特异性和非特异性防御性保护。乳汁中免疫活性细胞的种类和含量受诸多因素影响,包括遗传、环境、哺乳阶段及乳母健康状况等。

(二)生物活性成分

目前已确定人乳中含有很多抗微生物的生物活性成分,在母乳喂养儿的宿主防御中发挥重要作用。

1.人乳中的生物活性成分种类:

(1)抗菌剂:包括乳铁蛋白、溶菌酶、纤连蛋白、黏蛋白、分泌型IgA、补体C3等;(2)抗炎因子:包括α-生育酚、β-胡萝卜素、抗坏血酸、前列腺素E2等;(3)免疫调节成分:包括白细胞介素(interleukin, IL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、干扰素(interferon, IFN)、生长因子等;(4)生长发育相关激素及其他成分。经母乳转运给新生儿和婴儿的许多细胞因子和生长因子均可增进宿主防御,预防自身免疫性疾病,促进肠道系统发育成熟[1,2,6,7]。这些成分是母体通过乳汁为新生儿和婴儿提供特异性和非特异性被动免疫所需要的保护因子。

2.初乳中的生物活性成分:

有些细胞因子/趋化因子仅存在于分娩后2 d内的初乳中,而且含量极高,具有调节新生儿免疫系统和造血的功能[8,9],而分娩4~5 d之后的乳汁中则不存在或含量甚微。初乳中IL-1、IL-2受体、IL-3、IL-12 p40亚单位、IL-16、IL-18、皮肤T细胞吸引趋化因子、人生长因子、单核细胞趋化蛋白3、IFN诱导的单核因子、干细胞因子生长因子β等均显著高于分娩4~5 d之后的乳汁[10]。初乳中表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)浓度高于成熟乳,其可增加DNA合成和有丝分裂,提高刷状缘膜酶的活性。

3.免疫球蛋白:

人初乳中含有较高浓度的分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A, sIgA),是免疫成分的主要代表。sIgA作为防止致病菌穿透黏膜的第一道防线,在产后最初3 d,母体通过初乳将IgA优先转移到新生儿[11],第1天喂奶就可使新生儿摄入约4 g IgA,相当于成人一天黏膜产生IgA的总量[12]。根据Xanthou等[11]的研究,婴儿摄入的500 mg多聚IgA中有150 mg在小肠中以完整形式存在。母乳喂养婴儿血sIgA水平显著高于人工喂养婴儿。Jatsyk等[13]测定开始哺乳时母乳和婴儿粪便中IgA、IgM和IgG含量,哺乳第1周母乳中IgA的水平非常高,且较稳定,可抵抗胃肠液和酶的作用。人乳中sIgA与难辨梭菌毒素A结合,以受体类似物形式发挥功能,可防止婴儿感染梭状菌相关性疾病。

4.乳铁蛋白:

人初乳中富含的乳铁蛋白具有抗菌和抗病毒特性。人乳中的乳铁蛋白和转铁蛋白均是有效的铁结合剂,使铁不能用于细菌繁殖而达到抑菌效果。乳铁蛋白这种独特能力可避免新生儿和婴儿受到各种有害微生物感染。已有研究证明,乳铁蛋白与sIgA和溶菌酶联合发挥抗菌和抗病毒作用,初乳中含有的高浓度乳铁蛋白(6~8 g/L)在婴儿免疫防御系统中发挥重要作用。

母乳中的抗微生物成分可增强宿主防御,预防自身免疫性疾病和促进肠道系统发育成熟[14]。生后最初6个月内纯母乳喂养可为抗炎因子提供发挥作用的环境并维持整个婴儿期,有助于降低过度反应和提高耐受性,降低新生儿肠道、呼吸道感染性疾病的患病率,预防婴儿泌尿道感染,降低患过敏性疾病的风险[15,16]

二、人乳中富含的微生物启动新生儿肠道免疫功能

人初乳中除含有多种天然抗感染成分,人乳还是母乳喂养儿胃肠道细菌的来源。初乳中含有丰富的微生物,母乳喂养可使新生儿和婴儿暴露于母乳中含有的微生物,刺激新生儿和婴儿肠道免疫功能启动,在肠道免疫系统发育和功能成熟、降低疾病易感性方面发挥重要作用[17],因为消化道不仅是营养素消化器官,还是主要的内分泌、神经和免疫器官[18]

(一)人乳中含有丰富的微生物

人初乳中含有的微生物种类可高达数百种,对母乳喂养的新生儿和婴儿具有许多益处[19]。按照婴儿每天摄入约800 ml母乳,吸吮乳汁的同时可摄入1×105~1×107共生菌,因此母乳是婴儿肠道中潜在共生菌的持续来源[20]。通过培养基培养无菌采集的人乳样品,可检出葡萄球菌、链球菌、乳球菌属、明串珠菌属、魏斯氏菌、肠球菌、丙酸菌属、双歧杆菌和乳酸杆菌等[20,21,22,23,24,25,26,27,28],人乳中分离出来的最常见细菌菌属包括表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、轻型链球菌、唾液链球菌、唾液乳酸杆菌、发酵乳酸杆菌、加氏乳酸杆菌、鼠李糖乳酸杆菌、短双歧杆菌和双歧杆菌等。近年DNA二代测序技术研究结果显示,母乳中微生物菌落存在多样性和随时间变化的相对稳定特征[25]。Martin等[29]还从健康人乳中分离出一种新的细菌,即乳链球菌。短双歧杆菌也被证明是人乳中最常见的一种益生菌[28,30]。短双歧杆菌菌株UCC2003可产生一种胞外多糖(exopoly saccharides, EPS),其阳性菌株可减少肠道病原体定植。

(二)母乳喂养有助于婴儿肠道益生菌群生长与定植

母乳中存在的一些成分影响婴儿肠道内细菌菌群的定植与生长,人初乳中含有的丰富低聚糖有利于益生菌(如双歧杆菌、乳酸杆菌)生长。对不同喂养方式的健康婴儿肠道菌群定植过程及其与食物过敏的关系进行研究,通过分析婴儿粪便显示,母乳喂养及持续时间在肠道益生菌群形成和降低食物过敏易感性方面发挥重要作用。母乳喂养儿的肠道中双歧杆菌增长迅速,生后第6天即成为优势菌,大肠埃希菌数量较低;而人工喂养儿生后第6天双歧杆菌仍不是优势菌;生后6个月母乳喂养儿的肠道益生菌(如乳酸杆菌、双歧杆菌)数量显著高于人工喂养儿,而大肠埃希菌数量则显著低于人工喂养儿;食物过敏婴幼儿肠道乳酸杆菌、双歧杆菌的数量显著低于健康婴幼儿,而大肠埃希菌数量则显著高于健康婴幼儿,提示益生菌群对过敏性疾病有预防作用[31]

(三)初乳中微生物启动新生儿肠道免疫系统

现代观点认为,人体免疫系统的启动和发育与肠道微生物密切相关。新鲜人乳中含有的多种活菌、游离细菌DNA印迹与低聚糖类协同作用可能在参与刺激和启动新生儿肠道免疫系统、编程新生儿免疫系统、新生儿自身内源性免疫系统激活的过程中发挥关键作用,具有广谱抗菌、抗病毒和抗炎作用,可增强新生儿抗感染能力,抑制肠道内致病菌定植与生长。

1.广谱抗菌和抗病毒作用:

初乳含有的免疫刺激成分具有广谱抗菌和抗病毒作用,母乳喂养可增强婴儿对感染的抵抗力,减少肠道功能紊乱[1,2]。有研究观察到来自母体的双歧杆菌和乳酸杆菌在婴儿肠道内定植,其可抑制病原微生物在婴儿肠道内定植生长,减少婴儿感染,促进婴儿免疫系统成熟[32,33]

母体通过乳汁,特别是初乳,为其喂养儿提供特异性和非特异性被动免疫所必需的保护成分。初乳中含有的多种天然抗微生物成分可为新生儿消化道提供被动免疫保护,降低新生儿发生腹泻的风险,减少新生儿发生致命性坏死性小肠结肠炎。

2.抗炎作用:

早期母乳喂养,特别是哺喂初乳的重要功能是为不成熟的、过度炎症反应的新生儿提供抗炎作用。新生儿的肠道免疫功能尚未发育成熟,易患肠道及全身性感染。母乳尤其是初乳中含有丰富的微生物和生物活性成分,可刺激新生儿胃肠道启动免疫反应,促进免疫系统发育,降低炎症反应。母乳中这些成分可以单独或联合发挥抗炎作用[34]。初乳和母乳中还含有可溶性受体和细胞因子拮抗剂,有助于其发挥抗炎特性[35]。体外试验结果显示,初乳抑制金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌的活性相当于庆大霉素活性的二分之一[36]

三、人乳在新生儿和婴儿免疫系统发育中的作用

人乳中含有多种具有免疫活性的细胞和可溶性免疫活性成分,可预防新生儿和婴儿发生感染;母乳中不同的蛋白质和活性细胞成分在新生儿和婴儿的肠道发育、免疫功能启动与成熟,以及抗致病微生物中发挥各自作用[1,2]

1.启动新生儿肠道免疫和促进免疫系统发育:

新生儿免疫系统发育成熟程度受胎盘和母乳转运免疫活性成分的影响。母乳喂养是婴儿接受的"第一次免疫",有助于免疫器官的早期发育[37]。新生儿的免疫系统还未发育成熟,胃缺少清除病原体的能力,肠道也缺乏微生物菌落,尤其是益生菌的定植。人乳不仅含有新生儿生长发育所需要的营养成分,还含有诸多有益于免疫系统发育成熟的益生菌、免疫活性成分及多种调节因子[2,15]。母乳喂养婴儿发生活动性感染期间,母乳中白细胞总数,特别是巨噬细胞数量和TNF-α含量均显著增加。这些结果支持母乳喂养可持续为患病婴儿提供免疫防御因子,促进疾病痊愈。

2.参与机体主动免疫及调节被动免疫:

最近的临床调查和实验观察结果表明,人乳不仅为新生儿和婴儿提供被动免疫保护作用,还可以直接调节婴儿免疫系统的发育与成熟。人乳为婴儿提供被动保护、主动调节婴儿黏膜发育及系统免疫应答还与其含有的抗菌、抗炎和免疫调节活性物质的复杂混合物相互协同作用有关[1,2,6]。母乳喂养提供的免疫活性成分可以保护新生儿和婴儿不成熟的免疫系统,例如妊娠期间通过胎盘转运的IgG和通过母乳摄入的乳铁蛋白、细胞成分、溶菌酶、细胞因子等免疫活性成分,为其提供防御感染的保护作用;母乳中含有的转化生长因子β对启动新生儿IgA的产生发挥重要作用[38]。母乳喂养可以使母体对胎儿的保护作用得以延续,使调节免疫系统的母体因子持续不断地输送给新生儿,对这个时期儿童自身免疫能力的发育完善非常重要。

综上所述,母乳的优点已得到公认,早开奶并纯母乳喂养婴儿到6个月,有助于启动新生儿的肠道免疫功能,促进免疫器官发育,降低腹泻及肺炎等感染性疾病的发病率和病死率,尤其是在卫生条件较差的农村地区,母乳喂养对保护婴儿的健康尤为重要。因此每个母亲均应该用自己最珍贵的乳汁喂哺婴儿。

参考文献
[1]
GoenkaA, KollmannTR. Development of immunity in early life[J]. J Infect, 201571Suppl 1S112-120.
[2]
TurfkruyerM, VerhasseltV. Breast milk and its impact on maturation of the neonatal immune system[J]. Curr Opin Infect Dis, 2015, 28(3): 199-206.
[3]
Gomez-GallegoC, Garcia-MantranaI, SalminenS, et al. The human milk microbiome and factors influencing its composition and activity[J]. Semin Fetal Neonatal Med, 2016, 21(6): 400-405.
[4]
钟迪叶秀桢王艳丽. 母乳喂养对极低出生体重儿常见合并疾病的影响[J]. 中华新生儿科杂志(中英文), 2017, 32(3): 185-188.
[5]
韩树萍. 母乳喂养对新生儿重症监护病房早产儿的益处[J]. 中国新生儿科杂志2015, 30(3): 161-163.
[6]
VictoraCG, RollinsNC, MurchS, et al. Breastfeeding in the 21st century-authors′ reply[J]. Lancet, 2016, 387(10033): 2089-2090.
[7]
LawrenceRM, PaneCA. Human breast milk: current concepts of immunology and infectious diseases[J]. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, 2007, 37(1): 7-36.
[8]
DavanzoR, ZauliG, MonastaL, et al. Human colostrum and breast milk contain high levels of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)[J]. J Hum Lact, 2013, 29(1): 23-25.
[9]
MelendiGA, CovielloS, BhatN, et al. Breastfeeding is associated with the production of type I interferon in infants infected with influenza virus[J]. Acta Paediatr, 2010, 99(10): 1517-1521.
[10]
RadilloO, NorcioA, AddobbatiR, et al. Presence of CTAK/CCL27, MCP-3/CCL7 and LIF in human colostrum and breast milk[J]. Cytokine, 2013, 61(1): 26-28.
[11]
XanthouM, BinesJ, WalkerWA. Human milk and intestinal host defense in newborns: an update[J]. Adv Pediatr, 1995, 42: 171-208.
[12]
MesteckyJ, McGheeJR. Immunoglobulin A (IgA): molecular and cellular interactions involved in IgA biosynthesis and immune response[J]. Adv Immunol, 1987, 40: 153-245.
[13]
JatsykGV, KuvaevaIB, GribakinSG. Immunological protection of the neonatal gastrointestinal tract: the importance of breast feeding[J]. Acta Paediatr Scand, 1985, 74(2): 246-249.
[14]
VerhasseltV. Is infant immunization by breastfeeding possible?[J]. Philos Trans R Soc Lond, 2015, 370(1671).
[15]
KainonenE, RautavaS, IsolauriE. Immunological programming by breast milk creates an anti-inflammatory cytokine milieu in breast-fed infants compared to formula-fed infants[J]. Br J Nutr, 2013109(11): 1962-1970.
[16]
RautavaS. Early microbial contact, the breast milk microbiome and child health[J]. J Dev Orig Health Dis, 2016, 7(1): 5-14.
[17]
GollwitzerES, MarslandBJ. Impact of early-life exposures on immune maturation and susceptibility to disease[J]. Trends Immunol, 2015, 36(11): 684-696.
[18]
NeuJ. Gastrointestinal maturation and implications for infant feeding[J]. Early Hum Dev, 2007, 83(12): 767-775.
[19]
LemasDJ, YeeS, CachoN, et al. Exploring the contribution of maternal antibiotics and breastfeeding to development of the infant microbiome and pediatric obesity[J]. Semin Fetal Neonatal Med, 2016, 21(6): 406-409.
[20]
HeikkiläMP, SarisPE. Inhibition of Staphylococcus aureus by the commensal bacteria of human milk[J]. J Appl Microbiol, 2003, 95(3): 471-478.
[21]
MartínV, Maldonado-BarragánA, MolesL, et al. Sharing of bacterial strains between breast milk and infant feces[J]. J Hum Lact, 2012, 28(1): 36-44.
[22]
MartínR, JiménezE, HeiligH, et al. Isolation of bifidobacteria from breast milk and assessment of the bifidobacterial population by PCR-denaturing gradient gel electrophoresis and quantitative real-time PCR[J]. Appl Environ Microbiol, 2009, 75(4): 965-969.
[23]
BeasleySS, SarisPE. Nisin-producing Lactococcus lactis strains isolated from human milk[J]. Appl Environ Microbiol, 2004, 70(8): 5051-5053.
[24]
ColladoMC, DelgadoS, MaldonadoA, et al. Assessment of the bacterial diversity of breast milk of healthy women by quantitative real-time PCR[J]. Lett Appl Microbiol, 2009, 48(5): 523-528.
[25]
HuntKM, FosterJA, ForneyLJ, et al. Characterization of the diversity and temporal stability of bacterial communities in human milk[J]. PLoS One, 2011, 6(6): e21313.
[26]
PerezPF, DoréJ, LeclercM, et al. Bacterial imprinting of the neonatal immune system: lessons from maternal cells?[J]. Pediatrics, 2007, 119(3): e724-732.
[27]
GueimondeM, LaitinenK, SalminenS, et al. Breast milk: a source of bifidobacteria for infant gut development and maturation?[J]. Neonatology, 2007, 92(1): 64-66.
[28]
SolísG, de Los Reyes-GavilanCG, FernándezN, et al. Establishment and development of lactic acid bacteria and bifidobacteria microbiota in breast-milk and the infant gut[J]. Anaerobe, 2010, 16(3): 307-310.
[29]
MartínV, Mañes-LázaroR, RodríguezJM, et al. Streptococcus lactarius sp. nov., isolated from breast milk of healthy women[J]. Int J Sys Evol Microbiol, 2011, 61(Pt 5): 1048-1052.
[30]
MartínR, OlivaresM, MarínML, et al. Probiotic potential of 3 Lactobacilli strains isolated from breast milk[J]. J Hum Lact, 2005, 21(1): 8-17; quiz 18-21, 41.
[31]
王小卉杨毅王莹. 婴儿肠道菌群的形成及其食物过敏的关系[J]. 实用儿科临床杂志2004, 19(9): 756-758.
[32]
MakinoH, KushiroA, IshikawaE, et al. Transmission of intestinal Bifidobacterium longum subsp. longum strains from mother to infant, determined by multilocus sequencing typing and amplified fragment length polymorphism[J]. Appl Environ Microbiol, 2011, 77(19): 6788-6793.
[33]
OlivaresM, Díaz-RoperoMP, MartínR, et al. Antimicrobial potential of four Lactobacillus strains isolated from breast milk[J]. J Appl Microbiol, 2006, 101(1): 72-79.
[34]
WalkerA. Breast milk as the gold standard for protective nutrients[J]. J Pediatr, 2010, 156(2Suppl): S3-7.
[35]
BuescherES, MalinowskaI. Soluble receptors and cytokine antagonists in human milk[J]. Pediatr Res, 1996, 40(6): 839-844.
[36]
IbhanesebhorSE, OtoboES. In vitro activity of human milk against the causative organisms of ophthalmia neonatorum in Benin City, Nigeria[J]. J Trop Pediatr, 1996, 42(6): 327-329.
[37]
白霞李晓君史淼. 母乳喂养与人工喂养对婴儿早期胸腺发育的影响[J]. 中国妇幼保健2010, 25(26): 3703-3704.
[38]
OgawaJ, SasaharaA, YoshidaT, et al. Role of transforming growth factor-beta in breast milk for initiation of IgA production in newborn infants[J]. Early Hum Dev, 2004, 77(1-2): 67-75.
 
 
展开/关闭提纲
查看图表详情
回到顶部
放大字体
缩小字体
标签
关键词